PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA

Transcription

1 Uni ver zi tet u No vom Sa du Medicinski fakultet Urednica Aleksandra Kapamadžija PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA No vi Sad, 2015.

2 Recenzenti Prof. dr Branko Stanimirović Prof. dr Marica Miladinov Mikov Prof. dr Vesna Milošević Iz da vač Me di cin ski fa kul tet No vi Sad Copyright Me di cin ski fa kul tet No vi Sad, Prof. dr Ni ko la Gru jić, de kan Prof. dr Bi lja na Dra ško vić, pro de kan Prof. dr Sne ža na Br kić, pro de kan Prof. dr Mar ko Erak, pro de kan Prof. dr Go ran Ma ru šić, pro de kan Prof. dr Jo van Po po vić, pro de kan Glav na i od go vor na ured ni ca Prof. dr Aleksandra Kapamadžija Uređivački odbor Lektura Marina Šaponjski Korektura Lektorsko-korektorsko odeljenje Službenog glasnika Dizajn korica Štamparija FUTURA, Petrovaradin Štam pa JP Službeni glasnik Ti raž Prof. dr La ri sa Bla žić Doc. dr Bi lja na Bo žin Asist. dr sc. Bra ni sla va Bre sto vač ki Doc. dr Ve sna Mi ja to vić Jo va no vić Dr sc. med. Sil vi ja Br kić Go ran Ja njić, stu dent-pro de kan CIP Каталогизација у публикацији Библиотека Матице српске, Нови Сад :578 PREVENCIJA infekcija izazvanih humanim papiloma virusima / urednica Aleksandra Kapamadžija. Novi Sad : Medicinski fakultet, 2015 (Beograd : Službeni glasnik). 100 str. : ilustr. ; 24 cm. (Monografije ; 110) Tiraž Bibliografija uz svako poglavlje. ISBN a) Инфекције Папилома вирус Превенција COBISS.SR-ID

3 Autori Doc. dr Aljoša Mandić Prof. dr Aleksandra Stojadinović Doc. dr Olja Nićiforović Šurković Doc. dr Tihomir Dugandžija Prof. dr Aleksandra Kapamadžija Prof. dr Georgios Konstantinidis

4

5 SADRŽAJ Tihomir Dugandžija, Olja Nićiforović Šurković 1. EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA I MALIGNIH TUMORA ETIOPATOGENETSKI POVEZANIH SA HPV... 7 Epidemiologija HPV infekcija... 7 Epidemiologija malignih tumora svet... 8 Epidemiologija malignih tumora grlića materice svet Epidemiologija preinvazivnih malignih promena grlića materice Epidemiologija malignih tumora grlića materice Vojvodina i centralna Srbija Epidemiologija ostalih malignih tumora čija se etiopatogeneza povezuje sa HPV Tihomir Dugandžija, Olja Nićiforović Šurković 2. FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK KARCINOMA GRLIĆA MATERICE Aljoša Mandić, Aleksandra Kapamadžija 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJE Humani papiloma virusi HPV Infekcija humanim papiloma virusom HPV infekcija i onkogeneza Onkogeneza Imunološki odgovor Kliničke manifestacije Genitalne bradavice kondilomi Vulvarna intraepitelijalna neoplazija i karcinom VIN Vaginalna intraepitelijalna neoplazija VAIN Prekancerozne lezije grlića materice Karcinom grlića materice Aljoša Mandić, Aleksandra Kapamadžija 4. SEKUNDARNA PREVENCIJA KARCINOMA GRLIĆA MATERICE Nacionalni program organizovanog skrininga za karcinom grlića materice... 49

6 Testovi za skrining karcinoma grlića materice Osnovne smernice izvedene iz preporuka Nacionalnog vodiča dobre kliničke prakse za dijagnostikovanje i lečenje karcinoma grlića materice Aleksandra Stojadinović, Georgios Konstantinidis 5. PRIMARNA PREVENCIJA INFEKCIJA HPV VAKCINE Tipovi HPV vakcine Mehanizam delovanja HPV vakcina Klinička efikasnost HPV vakcina Indikacije za primenu HPV vakcine Ograničenja u upotrebi i efikasnosti HPV vakcine Doziranje i način primene Kontraindikacije za primenu HPV vakcine Posebne mere opreza Bezbednost HPV vakcina Ispitivanja i praćenje bezbednosti HPV vakcina Praćenje bezbednosti HPV vakcina nakon dobijanja licence i započinjanja primene Efekti primene HPV vakcinacije u svetu Sažeto obrazloženje preporuka za vakcinaciju protiv HPV Aktuelne preporuke za primenu HPV vakcina Istraživanja koja su u toku i prioritetne aktivnosti u budućnosti... 92

7 1. EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA I MALIGNIH TUMORA ETIOPATOGENETSKI POVEZANIH SA HPV EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA Infekcija HPV virusom u današnje vreme je najčešće dijagnostikovana polno preno si va bo lest. Pro ce nju je se da je me đu že na ma sa ured nim ci to lo škim na la zom ši rom sve ta pre va len ci ja HPV in fek ci je 11,7%. Naj vi ša pre va len ci ja je uoče na u regionu podsaharske Afrike 24,0%, Latinske Amerike i Kariba 16,1%, istočne Evrope 14,2%, i ju go i stoč ne Azi je 14,0% (1). U Sje di nje nim Ame rič kim Dr ža va ma se pro ce nju je da se sva ke go di na ja vlja 6,2 mi li o na no vih in fek ci ja HPV vi ru som u uz ra stu go di ne, a čak 74% no voinficiranih je uzrasta godine. Prevalencija HPV virusa među američkim žena ma u do bi od 14 do 59 go di na iz no si 26,8%. U od no su na uz rast, HPV pre va lenci ja je 24,5% me đu že na ma u do bi od 14 do 19 go di na, čak 44,8% me đu že na ma sta ro sti od 20 do 24 go di na, 27,4% me đu že na ma u do bi od 25 do 29 go di na, 27,5% me đu že na ma sta ro sti od 30 do 39 go di na, 25,2% me đu že na ma u do bi od 40 do 49 go di na, a 19,6% me đu že na ma u do bi od 50 do 59 go di na. Trend po većavanja HPV prevalencije statistički je značajan za svaku godinu starosti od 14. do 24. go di ne (2). U Evropi prevalencija infekcije HPV virusom među ženama iznosi 8,1%, i kreće se od 2% u Špa ni ji do 12% u Bel gi ji i Fran cu skoj (3). Naj ra spro stra nje ni ji tip HPV vi ru sa u sve tu je tip 16. Ovaj tip se dva pu ta češć e javljao od bi lo kog dru gog ti pa HPV vi ru sa vi so kog ri zi ka u svim svet skim re gi o nima, osim u regionu podsaharske Afrike, gde je tip 35 HPV virusa jednako uobičajen. HPV in fek ci je či ji je uzroč nik tip 16 HPV vi ru sa či ne 26% u Evro pi, 21% u Ju žnoj Ame ri ci, 18% u Azi ji i 12% u Afri ci svih in fek ci ja HPV vi ru som. Na kon nje ga, najčešći tipovi HPV virusa (širom sveta) identifikovani u populaciji žena s urednim ci to lo škim na la zom je su 42, 58, 31 i 18, sa zna čaj nim raz li ka ma u za stu plje no sti u za vi sno sti od re gi o na. U Azi ji dru gi naj češć i tip HPV vi ru sa je tip 33, Ju žnoj Ameri ci tip 58, dok je tip 31 naj za stu plje ni ji u Evro pi. Iako je pre va len ci ja in fek ci je HPV vi ru som ti pa 16 bi la već a u pod sa har skoj Afri ci (3%) ne go u Evro pi (1,5%), veća je verovatnoća da se među HPV inficiranim ženama u Evropi izoluje HPV tip 16 ne go u re gi o nu pod sa har ske Afri ke (4).

8 8 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Istraživanja sprovedena u našoj državi, na teritoriji Vojvodine, pokazuju visok stepen HPV in fek ci je me đu žen skom po pu la ci jom. De se to go di šnja stu di ja ( ) izvedena u Institutu za javno zdravlje Vojvodine obuhvatila je 842 žene starosti od 19 do 50 godina i pokazala da je stepen zaraženosti u Južnobačkom okrugu čak 59,8%, od no sno 32,7% že na s ured nim ci to lo škim na la zom i 61% že na s ab normalnim citološkim nalazom. Najviše inficiranih HPV virusom pripada grupi mlađih od 30 go di na. Naj če šći de tek to van tip HPV vi ru sa bio je HPV tip 16 u oko 27% sluča je va, za tim HPV tip 31 u 23,7% slu ča je va, HPV tip 18 u 11,3% slu ča je va, HPV tip 51 u 10,6% slu ča je va, HPV 58 u 7,9% slu ča je va i HPV tip 52 u 7,2% slu ča je va (5). Slič ni re zul ta ti su ilu stro va ni u is tra ži va nju spro ve de nom u pe ri o du go di ne, ko je je ob u hva ti lo že na sta ro sti od 18 do 65 go di na na re dov nim ginekološkim kontrolama na Klinici za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Vojvodine. Utvrđeno je da je infekcija HPV virusom prisutna u 50,5% ispitanica, od no sno u 36,4% že na s ured nim ci to lo škim na la zom i 66,7% že na s ab nor malnim citološkim nalazom. Najviše inficiranih HPV virusom pripada grupi mlađih od 30 godina gde je čak 75,8% ispitanica inficirano HPV virusom. Najčešće detekto va ni ti po vi HPV vi ru sa bi li su HPV tip 16 u 37,3% slu ča je va, HPV tip 31 u 31,7% slu ča je va, HPV tip 51 u 15,5% slu ča je va, HPV tip 52 u 12,6% slu ča je va, HPV tip 18 u 10,7% slu ča je va, HPV tip 56 u 9,8% slu ča je va, HPV tip 45 u 9,3% slu ča je va, HPV tip 33 u 8,4% slu ča je va i HPV tip 58 u 8% slučajeva. Kod čak 36,2% ispitanica ot krive na je in fek ci ja sa vi še ti po va HPV vi ru sa isto vre me no (6). EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA SVET Epidemiološki podaci o incidenciji malignih tumora u svetu nisu uvek najtačniji. Ipak, postoje prilično relevantne procene, a najznačajnije se objavljuju pod nazivom GLO BO CAN, ko ji za jed nič ki pri pre ma ju Svet ska zdrav stve na or ga ni za ci ja i Me đu na rod na agen ci ja za is tra ži va nje ra ka. GLO BO CAN pro je kat da je pro ce ne incidencije, mortaliteta i prevalencije za najčešće tipove raka za 184 zemlje sveta. Aktuelna verzija GLOBOCAN je verzija Tako dostupne procene onkoepidemiologa govore da se svake godine od malignih bolesti u svetu razboli oko 14 mili o na lju di. Od ukup nog bro ja no vo o bo le lih u sve tu, že ne či ne oko 48%, tj. oko 6,7 miliona. U odnosu na prethodnu procenu GLOBOCAN 2008, došlo je do procen tu al nog po ra sta uče šća že na za 2% (7, 8). Pro seč na sto pa in ci den ci je za že ne iz no si 190/ , pri če mu je iz ra že na razlika između razvijenih (442/ ) i nerazvijenih država (134/ ). Uzrasno stan dar di zo va na sto pa za že ne na svet skom ni vou je ma nja i iz no si 165/ Raz li ka iz me đu raz vi je nih i ne raz vi je nih de lo va sve ta sma nju je se standardizacijom (razvijeni delovi 240/ i nerazvijeni delovi 136/ ). Ku mu la tiv ni ri zik obo le va nja za že ne 0 74 go di ne iz no sio je 16,4%. To zna či da će pri sadašnjoj starosnoj strukturi svetskog stanovništva svaka šesta žena u svetu do svoje 74. godine života oboleti od malignog tumora, naravno, pod uslovom da ne umre od ne ke dru ge bo le sti.

9 1. EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA I MALIGNIH TUMORA... 9 Oko 7,9% od svih no vo re gi stro va nih ma lig nih tu mo ra u sve tu ot pa da na lo ka lizaciju grlića materice. Tabela 1. Broj novoobolelih od pet vodećih lokalizacija malignih tumora kod žena, 2012, svet LOKALIZACIJA BROJ NOVOOBOLELIH Dojka Debelo crevo SVET Pluća Grlić materice Telo materice Dojka Debelo crevo RAZVIJENI DEO Pluća Telo materice Jajnici Dojka Grlić materice NERAZVIJENI DEO Pluća Debelo crevo Želudac Prema procenama, godišnje od malignih bolesti u svetu umire preko osam miliona lju di (tač ni je oko 8,2 mi li o na). Od ukup nog bro ja umr lih u sve tu, že ne či ne 43%, tj. oko 3,5 mi li o na. Uoč lji vo je da je kod že na uče šće u mor ta li te tu zna čaj no manje u odnosu na incidenciju. To govori u prilog boljoj prognozi malignih bole sti kod že na u od no su na mu škar ce (7, 8). Prosečna stopa mortaliteta za žene iznosi 102/ , pri čemu je takođe izražena raz li ka iz me đu raz vi je nih (201/ ) i ne raz vi je nih dr ža va (79/ ). Uz ra sno stan dar di zo va na sto pa na svet skom ni vou ma nja je i iz no si la je 88/ Razlika između razvijenih i nerazvijenih delova sveta gotovo se izjedna ča va stan dar di za ci jom (raz vi je ni de lo vi 86/ i ne raz vi je ni de lo vi 80/ ). Kumulativni rizik umiranja za žene 0 74 god. iznosio je 8,4%. To znači da će pri sadašnjoj starosnoj strukturi svetskog stanovništva svaka dvanaesta žena u svetu do svoje 74. godine života umreti od malignog tumora, naravno, pod uslovom da ne umre od ne ke dru ge bo le sti.

10 10 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Tabela 2. Broj umrlih od pet vodećih lokalizacija malignih tumora kod žena, 2012, svet LOKALIZACIJA BROJ UMRLIH Dojka Pluća SVET Debelo crevo Grlić materice Želudac Pluća Dojka RAZVIJENI DEO Debelo crevo Pankreas Želudac Dojka Pluća NERAZVIJENI DEO Grlić materice Želudac Jetra EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA GRLIĆA MATERICE SVET Godišnje se u svetu registruje preko oko novih slučajeva malignih tumora gr li ća ma te ri ce, što ovu bo lest svr sta va na če tvr to me sto u žen skoj po pu la ci ji, od no sno na sed mo me sto po sma tra ju ći ukup nu po pu la ci ju (ta be la br. 1). Od tog broja, oko 85% se javlja u nerazvijenim državama. Posmatrano po kontinentima, više od polovine svih novoobolelih od malignih tumora grlića materice ima u Aziji (ta be la broj 3). Tabela 3. Procenjen godišnji broj novoobolelih žena od karcinoma grlića materice po kontinentima u godini i procentualni udeo BROJ NOVOOBOLELIH % AFRIKA ,8 JUŽNA AMERIKA ,1 SEVERNA AMERIKA ,7 AZIJA ,1

11 1. EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA I MALIGNIH TUMORA EVROPA ,0 AUSTRALIJA 200 0,4 Prosečna stopa incidencije za maligni tumor grlića materice iznosi 15,1/ , pri čemu se uočava razlika između razvijenih (13/ ) i nerazvijenih država (15,6/ ). Uzrasno standardizovana stopa za žene na svetskom nivou manja je i iz no si 14/ Raz li ka iz me đu raz vi je nih i ne raz vi je nih de lo va sve ta pove ća va se stan dar di za ci jom (raz vi je ni de lo vi 9,9/ i ne raz vi je ni de lo vi 15,7/ ). Ku mu la tiv ni ri zik obo le va nja za že ne 0 74 go di ne iz no sio je 1,42%. To zna či da će pri sa da šnjoj sta ro snoj struk tu ri svet skog sta nov ni štva jed na od 70 že na u svetu do svoje 74. godine oboleti od ovog malignog tumora, naravno, pod uslovom da ne umre od ne ke dru ge bo le sti. Po sma tra no po dr ža va ma, po sto ji iz ra zi ta ne sra zme ra u sto pi in ci den ci je od karci no ma gr li ća ma te ri ce. Raz li ka u sto pi iz no si i do de se tak pu ta iz me đu ne kih evrop skih i ne kih afrič kih dr ža va (gra fi kon br. 1) Grafikon 1. Stopa incidencije raka grlića materice u svetu (preuzeto iz GLOBOCAN 2012) Godišnje u svetu kao posledica maligne bolesti grlića materice umire oko žena (ta be la br. 2). Od tog bro ja, oko 87% se ja vlja u ne raz vi je nim dr ža va ma. Po smatra no po kon ti nen ti ma, vi še od po lo vi ne svih umr lih od ma lig nih tu mo ra gr li ća ma te ri ce sta nov ni ci su Azi je (ta be la br. 4).

12 12 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Tabela 4. Procenjen godišnji broj žena umrlih od karcinoma grlića materice po kontinentima u godini i procentualni udeo BROJ UMRLIH % AFRIKA ,6 JUŽNA AMERIKA ,9 SEVERNA AMERIKA ,6 AZIJA ,3 EUROPA ,1 AUSTRALIJA ,4 Pro seč na sto pa mor ta li te ta za ma lig ni tu mor gr li ća ma te ri ce iz no si 7,6/ , pri čemu se uočava značajna razlika između razvijenih (5,6/ ) i nerazvijenih dr ža va (8,1/ ). Uz ra sno stan dar di zo va na sto pa za že ne na svet skom nivou manja je i iznosi 6,8/ Razlika između razvijenih i nerazvijenih delo va sve ta po ve ća va se stan dar di za ci jom (raz vi je ni de lo vi 3,3/ i ne raz vije ni de lo vi 8,3/ ). Kumulativni rizik umiranja za žene 0 74 godine iznosi 0,75%. To znači da će pri sadašnjoj starosnoj strukturi svetskog stanovništva jedna od 133 žene u svetu do svo je 74. go di ne umre ti od ovog ma lig nog tu mo ra, na rav no, pod uslo vom da ne umre od ne ke dru ge bo le sti. Posmatrano po državama, postoji izrazita nesrazmera u stopi mortaliteta od karci no ma gr li ća ma te ri ce. Iz me đu od re đe nih evrop skih i afrič kih dr ža va raz li ka u sto pi iz no si i do de se tak pu ta (gra fi kon broj 2). Grafikon 2. Stopa mortaliteta od raka grlića materice u svetu (preuzeto iz GLOBOCAN 2012)

13 1. EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA I MALIGNIH TUMORA Trend stopa incidencije od karcinoma grlića materice u mnogim državama sveta pokazuje tendenciju opadanja. Taj trend u zapadnoevropskim državama prisutan je de ce ni ja ma una zad i sa da se uglav nom sta bi li zo vao na ni skim vred no sti ma (gra fi kon br. 3). Grafikon 3. Trend stope incidencije od karcinoma grlića materice u odabranim državama, uzrasno standardizovana stopa (preuzeto iz GLOBOCAN 2012) In te re sant na je či nje ni ca da i mno ge azij ske dr ža ve ima ju zna čaj ne re zul ta te u bor bi pro tiv ove bo le sti (gra fi kon br. 4). Ob ja šnje nje sva ka ko tre ba tra ži ti u uvođe nju skri ning pro gra ma. Grafikon 4. Trend stope incidencije od karcinoma grlića materice u odabranim državama, uzrasno standardizovana stopa (preuzeto iz GLOBOCAN 2012)

14 14 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA EPIDEMIOLOGIJA PREINVAZIVNIH MALIGNIH PROMENA GRLIĆA MATERICE Pre in va ziv ne pro me ne na gr li ću ma te ri ce pred sta vlja ju pro me ne ko je pret hode in va ziv nim ob li ci ma tu mo ra. Pre la zak u in va ziv ni ob lik de ša va se re la tiv no ret ko i u za vi sno sti od sta di ju ma ne in va ziv ne bo le sti. Po u zda ne po dat ke o in ciden ci ji i pre va len ci ji pre in va ziv nih pro me na te ško na la zi mo i u raz vi je nim drža va ma. Po je di ni re gi stri ili ne vo de evi den ci ju o ovim pro me na ma ili je ta kva evi den ci ja ne pot pu na. Je dan od raz lo ga mo gu bi ti i broj ne iz me ne no men klatu re ovih pro me na. Američko društvo za rak (American Cancer Society) procenilo je da je poslednjih godina prošlog veka u SAD dijagnostikovano godišnje oko novih slučajeva CIS (carcinoma in situ), tj. pet puta više u odnosu na invazivne oblike karcinoma (9). Američki Koledž za akušerstvo i ginekologiju (American College of Obstetricians and Gyne co lo gists) pro ce nju je da se go di šnje u SAD di jag no sti ku je iz me đu i novih slučajeva CIN promena (cervikalna intraepitelna neopla zi ja), tj. 25 do 100 pu ta vi še u od no su na in va ziv ne pro me ne (10). Na ci o nal ni pro gram za ra no ot kri va nje ra ka doj ke i gr li ća ma te ri ce (Na ti o nal Bre ast and Cer vi cal Can cer Early De tec tion Pro gram) u pe ri o du evi den ti rao je oko 3% pre kan cer skih sta nja kod oko že na pod vrg nu tih pre gle du (11). Istraživač Loson (H. W. Lawson) utvrdio je učešće patoloških citoloških nalaza na 3,8%. Pri to me je utvr dio i da je od nos CIN III + CIS pro me na na spram in va ziv nih oblika bolesti 9 : 1, a dodavanjem i CIN II promena neinvazivnim oblicima, odnos pre ma in va ziv noj bo le sti ra ste na 18,5 : 1 (12). U Ve li koj Bri ta ni ji je na ba zi ob je di nje nih po da ta ka re gi sta ra En gle ske, Škot ske, Velsa i Severne Irske, u evidentirano novih slučajeva CIS grlića materice, što je oko deset puta više u odnosu na invazivne oblike bolesti u toj državi. De ve de set pet po sto že na bi le su mla đe od 45 go di na, a pik in ci den ci je je u uz ra snoj gru pi go di na (13, 14, 15, 16). EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH TUMORA GRLIĆA MATERICE VOJVODINA I CENTRALNA SRBIJA Incidencija U Voj vo di ni, u go di ni, kar ci nom gr li ća ma te ri ce se po bro ju no vo re gi strovanih malignih bolesti kod žena nalazio na četvrtom mestu, posle tumora dojke, pluća i debelog creva, sa procentualnim učešćem od 6,66% ili u apsolutnim brojevima 333 nova slučaja. Iako se po redosledu karcinom grlića materice pomerio na ni že u od no su na pret hod ne go di ne, ove pro me ne su, na ža lost, po sle di ca porasta broja karcinoma pluća kod žena, a ne smanjenja broja novoobolelih od raka gr li ća ma te ri ce (gra fi kon br. 5) (17, 18).

15 1. EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA I MALIGNIH TUMORA Grafikon 5. Procentualno učešće vodećih lokalizacija malignih bolesti u Vojvodini prema broju novoobolelih, godina (podaci preuzeti iz Registra za maligne neoplazme Vojvodine, IOV) Sirova stopa incidencije u godini u Vojvodini iznosila je 33,5/ dok je vred nost stan dar di zo va ne sto pe in ci den ci je bi la 22,99/ U centralnoj Srbiji, u godini, karcinom grlića materice se po broju novoregi stro va nih ma lig nih bo le sti kod že na na la zio na če tvr tom me stu, po sle tu mo ra dojke, debelog creva i pluća, sa procentualnim učešćem od 6,9% ili u apsolutnim bro je vi ma 882 no va slu ča ja. Sirova stopa incidencije u godini u centralnoj Srbiji iznosila je 32,3/ , dok je vred nost stan dar di zo va ne sto pe in ci den ci je bi la 22,1/ Da kle, u go di ni stan dar di zo va ne sto pe in ci den ci je su bi le ma lo vi še u Vojvo di ni u od no su na cen tral nu Sr bi ju. Za desetogodišnji posmatrani period ( ) u Vojvodini, gledano po apsolut nim bro je vi ma, naj ve ći broj slu ča je va je re gi stro van u sta ro snoj gru pi go di ne. Uz ra sno spe ci fič ne sto pe po ka zu ju naj ve će vred no sti u sta ro snoj gru pi go di na, od 66,3/ , i u sta ro snoj gru pi 50 54, i to od 66,4/ Do 40. godine života registruje se oko 17% svih novoobolelih ili svaka šesta pacijent ki nja. Naj če šći hi sto lo ški tip ma lig nih tu mo ra gr li ća ma te ri ce je ste pla no celu lar ni kar ci nom, ko ji či ni vi še od 70% svih slu ča je va, bi lo kao osnov ni tip bi lo kao oblik osnovne varijante karcinoma. Ukoliko se izuzmu histološki nedefinisani slučajevi, procenat epidermoidnih karcinoma prelazi 80%. Ukupno učešće adenokarcinoma je oko 8%. Trend stopa incidencije u Vojvodini u dužem periodu pokazuje tendenciju porasta. Pre ma od re đe nim is tra ži va nji ma, uče šće po je di nih sta di ju ma bo le sti to kom vre me na uglav nom je kon stant no. Na ve de ne dve či nje ni ce uka zu ju na to da napori u cilju ranijeg otkrivanja bolesti ne daju zadovoljavajuće rezultate (grafikon br. 6) (19).

16 16 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Grafikon 6. Trend stope incidencije karcinoma grlića materice u Vojvodini, (podaci preuzeti iz Registra za maligne neoplazme Vojvodine, IOV) Analiza vrednosti kumulativnog rizika incidencije pokazuje da će, ukoliko godišnje u Vojvodini oboli oko 330 žena, pri sadašnjoj strukturi stanovništva svaka pedeseta žena do napunjene 74. godine imati dijagnozu karcinoma grlića materice. U desetogodišnjem periodu ( ) u Vojvodini je evidentirano znatno manje že na sa di jag no zom carcinoma in situ grlića materice nego invazivnih oblika, odnosno manje od očekivanog broja. To ukazuje da postoji izrazita subregistracija pre in va ziv nih pro me na na gr li ću ma te ri ce. Uče šće no vo re gi stro va nih do 40. godi ne ži vo ta iz no si oko 50%. Mortalitet U Vojvodini, u godini, karcinom grlića materice se po broju umrlih od malig nih bo le sti kod že na na la zio na če tvr tom me stu, po sle tu mo ra doj ke, plu ća i de be log cre va, sa pro cen tu al nim uče šćem od 5,4% ili u ap so lut nim bro je vi ma 147 smrt na slu ča ja (gra fi kon br. 7). Sirova stopa mortaliteta u u Vojvodini je iznosila 14,8/ , dok je vrednost stan dar di zo va ne sto pe mor ta li te ta bi la 8,95/ U centralnoj Srbiji u 2011, karcinom grlića materice se po broju umrlih od malignih bolesti kod žena nalazio na petom mestu, posle tumora dojke, pluća, debelog creva i pankreasa, sa procentualnim učešćem od 5,5% ili u apsolutnim brojevima 347 smrt nih slu ča je va. Si ro va sto pa mor ta li te ta u u cen tral noj Sr bi ji je iz no si la 12,7/ , dok je vred nost stan dar di zo va ne sto pe in ci den ci je bi la 6,8/

17 1. EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA I MALIGNIH TUMORA Grafikon 7. Procentualno učešće vodećih malignih bolesti u Vojvodini prema broju umrlih, godina (podaci preuzeti iz Registra za maligne neoplazme Vojvodine, IOV) I za standardizovane stope mortaliteta važi da su vrednosti više u Vojvodini u odno su na cen tral nu Sr bi ju, pri če mu je ta raz li ka čak iz ra že ni ja kod mor ta li te ta u od no su na in ci den ci ju. Trend stopa mortaliteta u Vojvodini u posmatranom dvadesetogodišnjem periodu po ka zu je ten den ci ju po ra sta (gra fi kon br. 8). Grafikon 8. Trend stope mortaliteta karcinoma grlića materice u Vojvodini, u periodu (podaci preuzeti iz Registra za maligne neoplazme Voj vodine, IOV)

18 18 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Ana li za vred no sti ku mu la tiv nog ri zi ka mor ta li te ta po ka zu je da će, uko li ko go dišnje u Voj vo di ni umi re oko 150 že na, pri sa da šnjoj struk tu ri sta nov ni štva sva ka sto ta že na do 74. go di ne umre ti od ma lig nog tu mo ra gr li ća ma te ri ce (20). EPIDEMIOLOGIJA OSTALIH MALIGNIH TUMORA ČIJA SE ETIOPATOGENEZA POVEZUJE SA HPV Karcinom anusa U periodu godišnje se u Vojvodini prosečno evidentira 19 novoobolelih. Odnos obolelih muškaraca prema obolelim ženama iznosio je 1,22 : 1,00. Standardizovana stopa incidencije u iznosila je 0,6/ za muškarce, odnosno 0,3/ za žene. Prosečno godišnje od navedene bolesti umre 14 osoba. Karcinom vulve U pe ri o du u Voj vo di ni se go di šnje pro seč no evi den ti ra 35 no voobole lih pa ci jent ki nja. Stan dar di zo va na sto pa in ci den ci je u iz no si la je 2,1/ , odnosno standardizovana stopa mortaliteta 0,77/ Prosečno go di šnje od ove bo le sti umi re 21 že na. Karcinom vagine To kom po sma tra nog de se to go di šnjeg pe ri o da u Voj vo di ni se go di šnje pro seč no evi den ti ra 11 no vo o bo le lih pa ci jent ki nja. Stan dar di zo va na sto pa in ci den ci je u iz no si la je 0,49/ , od no sno stan dar di zo va na sto pa mor ta li te ta 0,37/ Go di šnje pro seč no od na ve de ne bo le sti umre šest pa ci jent ki nja. Ostale lokalizacije Od osta lih lo ka li za ci ja na vo di mo kar ci nom pe ni sa (go di šnje 11 no vo o bo le lih i se dam umr lih), kar ci nom ko re na je zi ka (go di šnje 17 no vo o bo le lih i 13 umr lih), karcinom krajnika (godišnje 15 novoobolelih i 11 umrlih) i karcinomi usno-ždrelnog de la usta (go di šnje 37 no vo o bo le lih i 26 umr lih). Literatura 1. Bru ni L, Di az M, Ca stel lsa gué X, Fer rer E, Bosch FX, de Sa njosé S. Cer vi cal Hu man Papillomavirus Prevalence in 5 Continents: Meta Analysis of 1 Million Women with Normal Cyto lo gi cal Fin dings. J In fect Dis Dec 15; 202(12): Dun ne EF, Un ger ER, Ster nberg M, McQu il lan G, Swan DC, Pa tel SS, et al. Pre va len ce of HPV in fec tion among fe ma les in the Uni ted Sta tes. JA MA. Ame ri can Me di cal As soci a tion; 2007 Mar 28; 297(8):

19 1. EPIDEMIOLOGIJA HPV INFEKCIJA I MALIGNIH TUMORA De Vuyst H, Clif ford G, Li N, Fran ceschi S. HPV in fec tion in Euro pe. Eur J Can cer Oct; 45(15): Ihek we a zu C. Wor ldwi de di stri bu tion of HPV types in wo men with nor mal cer vi cal cyto logy and in wo men with cer vi cal ade no car ci no ma. Euro Sur ve ill. 2006; 11(12): pii= Ko va če vić G, Mi lo še vić V, Hr nja ko vić-cvjet ko vić I, Pe tro vić V, Ste fan-mi kić S, Ra dova nov J, et al. Sig ni fi can ce of mo le cu lar di ag no stics in hu man pa pil lo ma vi rus (HPV) de ter mi na tion. Arch Biol Sci; 66(1): Kovačević G, Nikolić N, Jovanović-Galović A, Vuleta D, Patić A, Radovanov J, Hrnjaković-Cvjetković I, Milošević V. Frequency of twelve carcinogenic human papillomavirus types among wo men from So uth Bac ka re gion, Voj vo di na, Ser bia. Turk J Med Sci [in press] DOI: /sag Fer lay J, So er jo ma ta ram I, Er vik M, Diks hit R, Eser S, Mat hers C, Re be lo M, Par kin DM, For man D, Bray, F. GLO BO CAN 2012 v1.0, Can cer In ci den ce and Mor ta lity Wor ldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Can cer; Ava i la ble from: bo can.iarc.fr, ac ces sed For man D, Bray F, Brew ster DH, Gom be Mba la wa C, Ko hler B, Pi ñe ros M, Ste li a ro va- Fo uc her E, Swa mi nat han R and Fer lay J, edi tors (2014) Can cer In ci den ce in Fi ve Conti nents, Vol. X IARC Sci en ti fic Pu bli ca tion No Lyon: In ter na ti o nal Agency for Re se arch on Can cer. 9. Ame ri can Can cer So ci ety: Can cer Facts and Fi gu res Atlan ta: GA: Ame ri can Can cer Society; Ame rican College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG committee opinion: commit tee on gyne co lo gic prac ti ce. Was hing ton: DC: ACOG; Ko plan J P. The na ti o nal bre ast and cer vi cal can cer early de tec tion pro gram. At a glan ce Atlan ta: Cen ters for Di se a se Con trol and Pre ven tion; Law son H, Lee N, Tha mes S, et al. Cer vi cal can cer scre e ning among low-in co me wo men: re sults of a na ti o nal scre e ning pro gram, Ob stet Gyne col. 1998; 92: Office for National Sta ti stics. Cancer Stat istics registra t io ns: Registrations of cance r diagnosed in 2007, Engla nd. Se ri es MB1 No Scot tish He alth Sta ti stics: ISD Sco tland Ava i la ble from: http: tland. org/ 15. Welsh Cancer Intelligence and Surveillance Unit. Cancer registrations in Wales Ava i la ble from: http: su.wa les.nhs.uk/ho me 16. Nort hern Ire land Can cer Re gi stry. Can cer Re gi st ration s in North er n I re la nd, Ava i la ble from: http: Re gi star za ma lig ne neo pla zme Voj vo di ne. Srem ska Ka me ni ca: Za vod za epi de mi o- logiju. Institut za onkologiju Vojvodine (nepublikovani podaci); In ci den ci ja i mor ta li tet u cen tral noj Sr bi ji, Re gi star za rak Sr bi je, In sti tut za zaštitu zdravlja Srbije Dr Milan Jovanović Batut, Centar za kontrolu i prevenciju nezara znih obo lje nja, Be o grad, Nin cic D, Man dic A, Du gand zi ja T, Zi va lje vic M, Ra jo vic J, Voj no vic D. Li ne ar trend analysis of patients with cervical cancer treated at the Institute of Oncology Vojvodina in , Jo ur nal of BUON, 2009; 14(4): Dugandžija T. Epidemiologija malignih tumora grlića materice, u: Mandić A, urednik. Kar ci nom gr li ća ma te ri ce. No vi Sad: Me di cin ski fa kul tet; U štam pi.

20

21 2. FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK KARCINOMA GRLIĆA MATERICE Mno go broj ni fak to ri se do vo de u ve zu sa na stan kom kar ci no ma gr li ća ma te ri ce. Ipak, re vo lu ci o nar ni pre o kret se de sio ot kri va njem ulo ge HPV-a u na stan ku ove bolesti. Interesantno je bilo zapažanje uočeno još sredinom XIX veka da cervikalni karcinom ne nastaje kod kaluđerica i žena vir go in tac ta, pa se do šlo do zaključka da je ovo oboljenje povezano sa određenom seksualnom aktivnošću. Kasnije su broj ne stu di je uka zi va le na ovu po ve za nost. Vremenom je dokazano da je nužan faktor u procesu karcinogeneze cervikalnog epitela humani papiloma virus HPV koji se upravo i prenosi tokom seksualnog od no sa. Hi po te zu o po ve za no sti ovog vi ru sa i kar ci no ma gr li ća ma te ri ce po sta vio je Harald cur Ha u zen (H. zur Ha u sen), ne mač ki le kar i mi kro bi o log, go di ne. Osam godina kasnije dokazao je virus u izmenjenom epitelu grlića, a dobio je Nobelovu nagradu za svoje otkriće. Za ulogu HPV-a u onkogenezi znamo da je vi rus neo p ho dan, ali ne i do vo ljan eti o lo ški fak tor u pro ce su cer vi kal ne neo plazi je. Pri su stvo HPV-DNK za pa ža se u go to vo svim će li ja ma kar ci no ma. Re la ti van ri zik od na stan ka tu mo ra u od no su na pri su stvo vi ru sa kre će se u ra spo nu 2,5 3, u zavisnosti od podtipa virusa. Neki autori navode prisustvo HPV-DNK u izmenjenim ćelijama u oko 90% slučajeva, dok drugi nalaze virus u gotovo svim slučajevi ma ma lig no iz me nje ne će li je. Vrlo je značajno naglasiti da se većina infekcija (preko 90%) manifestuje kao prolazna infekcija relativno kratkog veka (HPV-DNK negativizacija se dešava u periodu od osam me se ci do 24 me se ca). To zna či da će ve ći na že na ste ći ovu in fek ci ju u jed nom pe ri o du svog ži vo ta, ali da će kod ve ći ne njih ta in fek ci ja pro ći bez ikakvih posledica. Za onkogenetski proces je od prvorazrednog značaja nastanak perzi stent ne in fek ci je. Istovremeno prisustvo glandularnih i skvamoznih patoloških promena u više od 60% analiziranih slučajeva upućuje na zajedničku etiologiju, prvenstveno imajući u vidu ulogu HPV-a. Kao dominantan tip virusa kod adenocelularnog karcinoma in si tu po ja vlju je se HPV 18, za raz li ku od skva mo znog ti pa tu mo ra in si tu gde je najčešći tip HPV 16. Prema Međunarodnoj agenciji za istraživanje raka, HPV je svrstan u prvu grupu karcinogena kod kojih postoji zadovoljavajući nivo dokaza o kan ce ro ge no sti kod lju di.

22 22 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Pored ovog karcinoma, HPV se povezuje i sa malignim oboljenjima vulve, vagine, penisa, anusa, orofarinksa i usne duplje (koren jezika, meko nepce, krajnici). Uloga za neke druge lokalizacija još je u fazi istraživanja i predmet intenzivnog izučavanja. Detaljna uloga HPV-a i onkogenetski mehanizam opisani su u posebnom pogla vlju ove mo no gra fi je. Kastelsage i Munjoz (Castellsaguè; Muñoz) predložili su klasifikaciju faktora rizika za nastanak grlića materice: spo lja šnji ili eg zo ge ni fak to ri pu še nje du va na, cer vi kal na tra u ma, ko in fek ci je (HIV hu ma ni imu no de fi ci jent ni vi rus i dru gi sek su al no pre no si vi in fek tiv ni agen si, oral ni kon tra cep ti vi), viralni kofaktori infekcija specifičnim tipovima, koinfekcija sa drugim tipovima HPV va ri jan ti i nji ho ve vi ral ne in te gra ci je, kofaktori kod samog domaćina, endogeni endogeni hormoni, genetski faktor kao humani leukocitni antigen i ostali domaći faktori povezani s imunološkim odgo vo rom do ma ći na. Iako se ter min preranog stupanja u seksualne odnose različito tumači, ipak se najčešće pod ovom činjenicom krije podatak o uzrastu stupanja u prvi seksualni odnos pre 16. go di ne ži vo ta. Ta ko že ne ko je su pr vi pol ni od nos ima le u do bi mla đoj od 20 godina imaju relativan rizik od nastanka CIS-a (carcinoma in situ) 2,5 pu ta ve ći od onih ko je su sa sek su al nim ži vo tom po če le na kon 20. go di ne. Pre ma dru gim autorima navodi se da je, ukoliko je prvi odnos pre 17. ili 18. godine, relativni rizik 2 3 puta veći u poređenju s onima koje započinju seksualnu aktivnost nakon na ve de nih go di na. Ko nač no, kod za po či nja nja sek su al nog ži vo ta pre 16. go di ne starosti relativni rizik iznosi čak 16. Dakle, ranim stupanjem u seksualne odnose žene se izlažu znatno većem riziku za nastanak malignih promena na grliću materice. Pretpostavka je da je cervikalna transformaciona zona izrazito osetljiva na infekciju između perioda menarhe i šesnaeste godine života. Svakako treba sugeri sa ti od la ga nje stu pa nja u pr vi sek su al ni od nos pre 16. go di ne ži vo ta. Povezanost između broja seksualnih partnera i cervikalne neoplazije konzistentno se po ja vlju je u ve ćem bro ju ra do va. Že ne ko je su ima le pol ni od nos sa tri do pet part ne ra ima ju osam pu ta ve ći ri zik da obo le, u po re đe nju s oni ma ko je su u monogamnim odnosima. To se dovodi u vezu sa činjenicom da sa većim brojem partnera raste mogućnost inficiranja HPV-om, posebno visokoonkogenim tipovima. U novije vreme prisutna je tendencija da se prosečan broj seksualnih partnera tokom ži vo ta po ve ća va. Že ne či ji su mu že vi ili part ne ri pro mi sku i tet ni ili su ima li pol ne od no se sa že na ma obo le lim od kar ci no ma gr li ća ma te ri ce, ta ko đe če šće obo le va ju. Stu di ja spro vedena u Indokini pokazuje povećan rizik obolevanja žena čiji su muževi imali nezaštićene polne odnose sa prostitutkama. Monogamne supruge muškaraca koji su pre i to kom bra ka ima li od no se sa vi še dru gih že na, ima ju re la ti van ri zik od 6,9. Seksualni odnos bez korišćenja zaštite od infekcije kondom takođe je faktor rizika za nastanak bolesti, iako treba istaći da se korišćenjem kondoma ne obezbeđuje potpu na za šti ta jer je pre nos vi ru sa mo guć i kon tak tom ano ge ni tal nih pod ruč ja, tj. područja izvan zaštićene površine. Uz korišćenje barijerne kontracepcije, relativan

23 2. FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK KARCINOMA GRLIĆA MATERICE 23 rizik iznosi 0,6. Upotrebu zaštite treba svakako propagirati zbog višestrukog protek tiv nog učin ka, uklju ču ju ći i efe kat za šti te od HPV in fek ci je. Uloga imunosupresije u procesu onkogeneze poticane HPV-om takođe je značajna. Ta ko je CIS 14 pu ta če šći kod že na sa tran splan ti ra nim bu bre gom. Ri zik od HPV pozitivnosti, kao i perzistentne infekcije, povećan je kod žena koje su HIV pozitivne. Ta ko je per zi sten ci ja 1,9 pu ta ve ća uko li ko obo le la oso ba ima ni vo CD4 + će lija ispod 200 ćelija/μl. Topografska distribucija HIV infekcije u svetu se, u velikoj meri, preklapa sa distribucijom karcinoma grlića materice, što može dodatno pogoršati ionako lošu onkoepidemiološku situaciju u navedenim delovima sveta. HIV pozitivne osobe imaju češće višestruke infekcije HPV-om. Neka imunološka oboljenja, kao što je sistemski eritematozni lupus, pokazuju pozitivnu povezanost sa nastankom cervikalnog karcinoma. Sve navedeno ukazuje na vrlo značajnu ulogu imunološkog aparata u određivanju sudbine susreta ljudskog organizma sa HPV. Uloga pušenja duvana u razvoju karcinoma grlića materice datira od kraja sedamdesetih godina prošlog veka, a dobila je na značaju u prvoj dekadi novog milenijuma. Dokazana je pozitivna korelacija između pušenja i nastanka karcinoma grli ća ma te ri ce, i ona je, kao i kod ve ći ne osta lih kar ci no ma ko ji se do vo de u ve zu sa pu še njem, za vi sna od do ze, kao i od du ži ne pu šač kog sta ža. Re gi stro va no je i pri su stvo N-ni tro za mi na u cer vi kal noj slu zni ci ak tiv nih i pa siv nih pu ša ča, a postoje izveštaji o smanjivanju cervikalnih lezija sa prestankom pušenja. Studije ukazuju na sinergistički efekat između pušenja i HPV 16 infekcije u nastajanju CIS-a, koji se odigrava deceniju pre detekcije CIS-a. Posmatrajući faktore rizika za nastanak kar ci no ma gr li ća ma te ri ce za skva mo ce lu lar ni kar ci nom i ade no kar ci nom, uočava se visok stepen saglasnosti izuzev za faktor rizika pušenja. Naime pušenje je ste fak tor ri zi ka za skva mo ce lu lar ni kar ci nom, ali ne po ve ća va ri zik za ade nokarcinom. Ovo je potvrđeno pregledom 23 epidemiološke studije kod kojih je zajed nič ki za klju čak ta ko đe iz o sta nak po ve za no sti pu še nja i ade no kar ci no ma. Pasiv no pu še nje ta ko đe pred sta vlja ri zik. Ko nač no, pu še nje se sma tra ne za vi snim fak to rom ri zi ka za na sta nak cer vi kal nog kar ci no ma, što sva ka ko ne tre ba me ša ti sa ter mi nom nu žni fak tor. Na i me nu žni fak tor je uvek ne za vi san, ali ne za vi san fak tor ne mo ra bi ti i nu žan. Iako su u pro šlo sti broj ni infektivni agensi bili dovođeni u vezu sa nastankom karcinoma grlića materice, njihova uloga u onkogenezi ovog malignog tumora nije dokazana. Danas se, izuzev HPV-a, kao mogući etiološki faktori navode još i Herpes simpleks vi rus tip 2 (HSV-2) i Chlamydia trachomatis. Uloga HSV-2, kao nezavisnog faktora karcinoge ne ze, za ovaj tip ma lig nog tu mo ra ni je uoče na, i to je pri ka za no u vi še stu di ja. Uloga Tric ho mo nas va gi na lis i Cyto me ga lo vi ru sa da nas se go to vo vi še i ne spo mi nje. Chlamydia trachomatis se obično povezuje sa skvamocelularnim karcinomom (uglavnom bez utvrđene serotipske specifikacije), a studije ukazuju da bi njena uloga mogla bi ti HPV ko fak tor. Za klju čak je da, osim HPV-a i even tu al no Chlamydie trachomatis, ostale infekcije polno prenosivim mikroorganizmima predstavljaju pre obeležje seksualnog ponašanja žene ili njenih partnera nego nezavisne faktore rizika. Prema nekim studijama, upotreba kombinovanih hormonskih kontraceptiva (KHK) u periodu dužem od pet godina povećava rizik dva do tri puta od nastanka karcinoma.

24 24 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Ri zik se če šće po ve zu je sa na stan kom glan du lar nih le zi ja. Tu ma če nje re zul ta ta ote ža va či nje ni ca da po sto ji iz ra zi ta he te ro ge nost iz me đu po sma tra nih stu di ja, od no sno pri su stvo fak to ra pri stra sno sti i pri dru že nog efek ta. Ovo se mo že ob jasniti i time što korisnice KHK ne upotrebljavaju kondom sa novim partnerima, te imaju veći broj partnera i veću mogućnost zaražavanja HPV infekcijom. Takođe, da na šnja KHK ima dru ga či ji sa stav, pa ovo zah te va oprez u tu ma če nju. Ge ne ralno, prema jednoj većoj studiji, korisnice KHK duže žive (manja incidencija karcinoma jajnika i endometrijuma za 50%, kolorektalnog karcinoma za 30%, horiokarcinoma za preko 90%, manje anemije i sledstvenih posledica, efikasna zaštita od ne že lje ne trud no će, abor tu sa i mo gu ćih kom pli ka ci ja itd.). Za hor mon sku sup sti tu ci o nu te ra pi ju ni je utvr đe na ko re la ci ja sa na stan kom cer vikalnog karcinoma. To potvrđuje većina studija, pa tako istraživači nalaze vezu sa meningeomom, rakom dojke, ali ne i karcinomom grlića materice. Ve li ki broj po ro đa ja ta ko đe se na vo di kao fak tor ri zi ka, pa ta ko pet po ro đa ja trostru ko po ve ća va ju ri zik spram nu li pa ra. U tu ma če nju ovog, ali i dru gih fak to ra ri zi ka, tre ba uze ti u ob zir po sto ja nje zbu nju ju ćeg (kon fa un ding) fak to ra. Po red broja trudnoća, rana prva trudnoća takođe povećava rizik od nastanka karcinoma gr li ća ma te ri ce. In te re sant no je da ni je usta no vlje na po ve za nost iz me đu bro ja trudnoća i rane prve trudnoće sa jedne strane, i HPV pozitivne infekcije sa druge strane. Uloga reproduktivnih faktora, kao i uzimanje oralnih kontraceptivnih sredstava u dužem periodu povezuju se sa tranzicijom od HPV infekcije ka neoplastičnoj cer vi kal noj le zi ji, od no sno od per zi stent ne in fek ci je ka kar ci no mu. Oslabljeni domaćinski imunološki odgovor i nastanak perzistentne HPV infekcije utvr đen je kod že na pre ko 45 go di na ži vo ta. U periodu menopauze i izvesno vreme posle nje zabeležen je porast prevalencije HPV infekcije kod žena, što se pokušava ob ja sni ti pro me na ma u hor mon skom i imu no lo škom si ste mu or ga ni zma. Da nas se sma tra da je ulo ga fak to ra ishrane minimalna. Ipak, prema nekim metaanalizama, unos vitamina A i nivo ovog vitamina u krvi inverzno korelira sa rizikom za nastanak cervikalnog karcinoma. Gojaznost potencijalno povećava inciden ci ju cer vi kal nog kar ci no ma, pre vas hod no na glan du lar ne for me bo le sti, a možda utiče i na smanjenje komplijanse skrining programa. Prema vodećoj svetskoj instituciji koja se bavi uticajem ishrane na nastanak karcinoma, postoji limitiran nivo dokaza da bi šargarepa mogla imati antikancerogenu ulogu za ovu vrstu tu mo ra. Ulo ga vi ta mi na B12 i fol ne ki se li ne, od no sno po li mor fi zam ge na me tilen-tetrahidrofolat reduktaze (MTHFR) nije u potpunosti razjašnjena. Može se zaključiti da ishrana kao i fizička aktivnost imaju izrazito ograničeni uticaj kao faktori ri zi ka na cer vi kal ni kar ci nom. Za osta le fak to re ri zi ka tre ba na ve sti sle de će: Eliminacijom iz upotrebe dietilstilbestrola (DES) tokom trudnoće gubi na značaju i nje gov do pri nos, od no sno na vo di se kao fak tor ri zi ka sa mo kao spo men na pro šla vre me na ka da je i ko ri šćen. Ulo ga so ci o e ko nom skog po lo ža ja je pod ja kim uti ca jem kon fa un ding fak to ra i ta ko je tre ba i tu ma či ti. To zna či da so ci o e ko nom ski po lo žaj pod ra zu me va či tav

25 2. FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK KARCINOMA GRLIĆA MATERICE 25 niz drugih faktora rizika sa kojima je na određen način povezan npr. lošiji socioe ko nom ski po lo žaj i ra ni ja dob stu pa nja u pr vi sek su al ni od nos su u pro por ci o- nal nom od no su. Cirkumcizija, iako jedno vreme zaboravljen faktor rizika, odskoro se ponovo navo di u li te ra tu ri. Da nas se sma tra da cir kum ci zi ja ima po zi tiv nu ulo gu u spre čavanju brojnih seksualno prenosivih infekcija uključujući hlamidiju i HPV. Takođe, pro tek tiv no de lu je na na sta nak ma lig nih tu mo ra pro sta te i cer vi kal nog kar ci no ma. Sto ga ne ki auto ri, na ba zi ube dlji vih epi de mi o lo ških i bi o lo ških potvr da, pre po ru ču ju cir kum ci zi ju kao ru tin sku pre ven tiv nu me ru ko ju bi tre ba lo da po dr že svi zdrav stve ni rad ni ci. Ve ro vat no ća na stan ka tu mo ra po ve ća va se s pri su stvom kar ci no ma gr li ća ma teri ce u fa mi li ji (oko 1,5 ve ći ri zik ako je pr vo ste pe na ro đa ka). Etničke razlike se po pravilu gube izmenom načina života (primer Jevrejki ili Amiša). Rasne razlike između bele i crne rase u incidenciji karcinoma grlića materice odraz su ve će pre va len ci je go to vo svih fak to ra ri zi ka u po pu la ci ji cr ne ra se. Broj ni ge ni i nji ho ve va ri ja ci je sma tra ju se zna čaj nim za cer vi kal ni kar ci nom: 1. Gen TSCOT, smešten u regionu 9q32, produkuje proteine uključene u procese virusne infekcije, imunološkog odgovora i tumorske supresije. Pretpostavlja se da polimorfizam ovog lokusa ima značaja za nastanak cervikalnog karcinoma. 2. HOX geni, koji su smešteni na četiri hromozoma, produkuju proteine koji imaju značajnu ulogu u regulaciji genske ekspresije. Aktivnost ovih gena uočena je u vi še tu mo ra, a za cer vi kal ni kar ci nom od po seb nog zna ča ja sma tra ju se HOXB4 gen i SIX1 gen. 3. Veza između polimorfizma TP53 kodona 72 (lokus 17p13) koji produkuje protein p53 i cervikalnog karcinoma, opovrgnuta je metaanalizom iz godine. 4. Glutation S-transferaza (GST) jeste enzim čija je uloga u nastanku cervikalnog karcinoma razmatrana u više studija i objedinjeno prikazana u metaanalizama. Ovaj en zim ima ulo gu u dru goj fa zi me ta bo li zma, pa mu se pri pi su je za štit na uloga od kancerogena katalitičkim procesom, a ima ulogu i u apoptozi. Tako je utvrđeno da je nulti genotip GSTM1 povezan sa nastankom cervikalnog karcino ma, tj. da pred sta vlja zna ča jan fak tor ri zi ka. 5. Ci to kin tu mor ne kro zi ra ju ći fak tor α (TNFα), kao što je po zna to, uklju čen je u zapaljenske, imunitetne i događaje u vezi sa ćelijskom organizacijom. Ispitivana je ulo ga po li mor fi zma ge na za TNFα. Pri su stvo nje go ve ho mo zi got ne va rijante -308AA značajno povećava rizik nastanka cervikalnog karcinoma. Druga naj po zna ti ja va ri jan ta -238GA/AA pak zna čaj no sma nju je ovaj ri zik. 6. Polimorfizam gena CYP1A1 mogao bi imati ulogu u nastanku karcinoma grlića materice. Produkt ovog gena, protein citohrom P4501A1 uključen je u metaboli zam pr ve fa ze. Ta ko se me ta bo li šu po li ci klič ni aro mat ski ugljo vo do ni ci kao što je benzopiren, pri čemu nastaju kancerogeni epoksidi. Dakle, povećana aktivnost daje i povišen rizik. Mspl polimorfizam i lle462val polimorfizam poveza ni su sa po ve ća nim cer vi kal nim kan cer ri zi kom, a po go to vo je in te re sant na ova in ter ak ci ja kod pu ša ča.

26 26 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Uloga mitohondrijalnih gena, potom gena za Toll li ke receptore, HLA lokusi, geni za fak to re ra sta i broj ni dru gi ge ni su pred met in te re so va nja is tra ži va ča i utvr đivanja njihove povezanosti sa nastankom malignih tumora grlića materice dokaza će se ili opo vrg nu ti u bu duć no sti. Izostanak redovnih citoloških kontrola (Papanikolau papa-test), logično, poveća va ri zik da se pro me ne na gr li ću ne ot kri ju na vre me, te da za to pre đu u fa zu ma lig ni te ta. O eventualnoj protektivnoj ulozi ciklooksigenaze 2 (COX-2) u nastanku karcinoma gr li ća ma te ri ce oče ku ju se pre ci zni ji od go vo ri u bu duć no sti. Treba ponoviti da iako istraživači navode ili su navodili veoma veliki broj faktora rizika, jedini nužan faktor za nastanak karcinoma grlića materice jeste virus HPV i većina drugih faktora na određen način može se svesti na akceleraciju uloge HPV-a, tač ni je re če no nje go vih on ko ge nih ti po va. Ta ko đe, uče sta lo pri su stvo vi ru sa u mlađoj životnoj dobi, koje se u najvećoj meri završava bez zdravstvenih posledica, sugeriše postojanje drugih neophodnih faktora za nastanak karcinoma, pri čemu je pogotovo zanimljiva uloga imunološkog sistema i genetskog sklopa jedinke. Za budućnost, dakle, preostaje precizna identifikacija imunoloških i genetskih mehanizama povezanih s ovim virusno neoplastičnim procesom, kao i intenzivni napori celokupnog društva u pravcu angažmana primarne i sekundarne prevencije. Literatura 1. Muňoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papilloma vi rus types as so ci a ted with cer vi cal can cer. New Engl J Med. 2003; 384: Bosch FX, Lo rincz A, Mu noz N, et al. The ca u sal re la tion bet we en hu man pa pil lo mavi rus and cer vi cal can cer. J Clin Pat hol. 2002; 55: Ferdous J, Islam S, Marzen T. Attitude and practice of cervical cancer screening among the wo men of Ban gla desh. Mymen singh Med J Oct; 23(4): D So u za G, Gross ND, Pai SI, Had dad R, An der son KS, Ra jan S, Ger ber J, Gil li son ML, Posner MR. Oral hu man pa pil lo ma vi rus (HPV) in fec tion in HPV-po si ti ve pa ti ents with orop haryngeal can cer and the ir part ners. J Clin On col Aug 10; 32(23): In sti tu te for Cli ni cal Systems Im pro ve ment (IC SI). Cer vi cal can cer scre e ning. Bloomington (MN): Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI); 2005, Ham zi Ab dul Ra ub S, Isa NM, Za i la ni HA, Omar B, Ab dul lah MF, Mohd Amin WA, No or RM, Ayub MC, Abi din Z, Kas sim F, Vic knesh V, Za ka ria Z, Ka ma lud din MA, Tan GC, Syed Hu sain SN. Di stri bu tion of HPV ge notypes in cer vi cal can cer in mul ti-et hnic Malaysia. Asian Pac J Can cer Prev. 2014; 15(2): Me lo VH, Gu i ma ra es MD, Roc ha GM, Ara u jo AC, Car mo RA, Grin sztejn B, Pi lot to JH, Palefsky JM. Prevalence and risk factors associated with anal intraepithelial neoplasia among HIV-po si ti ve men in Bra zil. J Low Ge nit Tract Dis Apr; 18(2): Tho mas DB, Ray RM, Kuypers J. Hu man pa pil lo ma vi ru ses and cer vi cal can cer in Bang kok. III. The ro le of hus bands and com mer cial sex wor kers. Am J Epi de miol. 2001; 153(8): Clifford GM, Goncalves MA, Franceschi S. Human papillomavirus types among women in fec ted with HIV: a me ta analysis. AIDS. 2006; 20(18):

27 2. FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK KARCINOMA GRLIĆA MATERICE Liu H, Ding Q, Yang K, Zhang T, Li T, Wu G. Me ta analysis of syste ma tic lu pu serythema to sus and the risk of cer vi cal neo pla sia. Rhe u ma to logy. 2011; 50(2): Ha ver kos HW, Soon G, Stec kley SL, Pic kworth W. Ci ga ret te smo king and cer vi cal can cer: a me ta-analysis. Bi o med Phar ma cot her. 2003; 57(2): Gad duc ci A, Bar sot ti C, Co sio S, Do me ni ci L, Ric car do Ge naz za ni A. Smo king ha bit, im mu ne sup pres sion, oral con tra cep ti ve use, and hor mo ne re plac ment the rapy use and cervical carcinogenesis: a review of the literature. Gynecol Endocrinol. 2011: 27(8): Don ders GG, De puydt CE, Bo gers JP, Ve re ec ken AJ. As so ci a tion of Tric ho mo nas va gina lis and cyto lo gi cal ab nor ma li ti es of the cer vix in low risk wo men. PLoS One Dec 30; 8(12). 14. Gun nell A S, Tran T N, Tor rang A, et al. Synergy bet we en Ci ga ret te Smo king and Human Pa pil lo ma vi rus Type 16 in Cer vi cal Can cer In Si tu De ve lop ment. 2006; Can cer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(11): Ber ring ton de Gon za lez A. Com pa ri son of risk fac tors for in va si ve squ a mo us cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix: collaborative reanalysis of individual data on women with squamous cell carcinoma and women with adenocarcinoma from 12 epi de mi o lo gi cal stu di es. Int J Can cer. 2007; 120 (4): Ber ring ton de Gon za lez A, Swe e tland S, Green J. Com pa ri son of risk fac tors for squ a- mo us cell and ade no car ci no mas of the cer vix: a me ta-analysis. Br J Can cer. 2004; 90 (9): Ap pleby P, Be ral V, Ber rin ton de Gon za les A, Co lin D, Fran ceschi S, Go o dill A et al. Carcinoma of the cervix and tobacco smoking: collaborative reanalysis of individual data on wo men with car ci no ma of the cer vix and wo men wit ho ut cer ci no ma of the cer vix from 23 epi de mi o lo gi cal stu di es. Int j Can cer. 2006; 118(6): Ma de le i ne MM, An til la T, Schwartz SM, et al. Risk of cer vi cal can cer as so ci a ted with Chlamydia trac ho ma tis an ti bo di es by hi sto logy, HPV type and HPV co fac tors. Int J Can cer. 2007; 120(3): Mo re no V, Bosch FX, Mu noz N. Ef fect of oral con tra cep ti ves on risk of cer vi cal can cer in wo men with hu man pa pil lo ma vi rus in fec tion: The IARC mul ti cen tric ca se-con trol study. Lan cet. 2002; 359: Schmeink CE, Lenselink CH, Bekkers RL. Use of oral contraceptives and increased risk of cer vi cal can cer. Ned Tijdschr Ge ne eskd. 2008; 152(31): In ter na ti o nal Col la bo ra tion of Epi de mi o lo gi cal Stu di es of Cer vi cal Can cer. Cer vi cal car ci no ma and re pro duc ti ve fac tors: col la bo ra ti ve re a nalysis of in di vi dual da ta on wo men with cer vi cal car ci no ma and wo men wit ho ut cer vi cal car ci noma from 25 epi de mi o lo gi cal stu di es. Int J Can cer. 2006; 119(5): Moodley J. Combined oral contraceptives and cervical cancer. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004; 16(1): Garcia-Pineres AJ, Hildesheim A, Herrero R, et al. Persistent human papillomavirus infec tion is as so ci a ted with a ge ne ra li zed dec re a se in im mu ne re spon si ve ness in ol der wo men. Can cer Res. 2006; 66(22): Zhang X, Dai B, Zhang B, Wang Z. Vi ta min A and risk of cer vi cal can cer: a me taanalysis. Gyne col On col. 2012; 124(2): WCRF) World Can cer Re se arch Fund, Ame ri can In sti tu te for Can cer Re se arch. Food, Nu tri tion and the Pre ven tion of Can cer: a glo bal Per spec ti ve. Was hing ton, DC: Ameri can In sti tu te for Can cer Re se arch, 2007.

28 28 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA 26. Mor ris BJ. Why circumcision is a biomedical imperative for the 21(st) century. Bioessays. 2007; 29(11): Bar ba de la Ro sa AP, Bri o nes Cer ce ro E, Lu go Mel chor O, De Leon Ro dri gu ez A, San tos L, Ca ste lo Ru e las C et al. Hox B4 as po ten cial mar ker of non dif fe ren ti a ted cells in hu man cer vi cal can cer cells. J Can cer Res Clin On col. 2012; 138(2): Zheng XH, Li ang PH, Guo JX, Zheng YR, Han J, Yu LL et al. Ex pres si on and cli ni cal impli ca ti ons of ho me box ge ne Six1 in cer vi cal can cer cell li nes and cer vi cal epit he lial tis su es. Int J Gyne col Can cer. 2010, 20(9): Lopez R, Garrido E, Pina P, et al. HOXB homeobox gene expression in cervical carcinoma. Int J Gyne col Can cer. 2006; 16: Klug SJ, Res sing M, Ko e nig J, Ab ba MC, Ago ra stos T, Bren na SM et al. TP53 co don 72 polymorp hism and cer vi cal can cer: A po o led analysis of in di vi dual da ta from 49 stu di es. Lan cet On col. 2009; 10(8): Liu Y, Xu LZ. Me ta analysis of as so ci a tion bet we en GSTM1 ge ne polymorp hism and cer vi cal can cer. Asian Pac j Trop Med. 2012; 5(6): Liu L, Yang X, Chen X, Kan T, Shen Y, Chen Z et al. As so ci a tion bet we en TNF-α polymorphisms and cervical can cer risk: a me ta anaysis. Mol Biol Rep. 2012; 39(3): Ser gen ta nis TN, Eco no mo po u los KP, Cho us sein S, Vla hos NF. Cytoc hro me P4501A1 (CYP1A1) ge ne polymorp hisms and cer vi cal can cer risk: a me ta analysis. Mol Biol Rep. 2012; 39 (6): Ca stellsague X, Diaz M, Vaccarella S, de Sanjose S, Munoz N, Herrero R et al. Intrauterine device use, cervical infection with human papillomavirus, and risk of cervical cancer: a pooled analysis of 26 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2011; 12(11): Du gandžija T. Stavovi žena o faktorima rizika odgovornim za nastanak karcinoma grlića ma te ri ce. (di ser ta ci ja). Me di cin ski fa kul tet: No vi Sad, Dugandžija T. Faktori rizika za nastanak karcinoma grlića materice, u: Mandić A, urednik. Kar ci nom gr li ća ma te ri ce. No vi Sad: Me di cin ski fa kul tet; U štam pi.

29 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA HUMANI PAPILOMA VIRUSI HPV Eti o lo gi ja kar ci no ma gr li ća ma te ri ce du go vre me na bi la je enig ma. Sre di nom še zde se tih go di na pro šlog ve ka po sum nja lo se da je na sta nak kar ci no ma gr li ća povezan sa virusnom infekcijom, jer su naučnici uočili prisustvo koilocita unutar epi te la tki va sa zna ci ma bla ge dis pla zi je gr li ća ma te ri ce kao i kod kon di lo matoznih lezija. Pro fe sor dr Ha rald cur Ha u zen, ne mač ki vi ru so log ko ji se ba vio pro u ča va njem onkovirusa, objavio je godine hipotezu da je HPV (humani papiloma virus) glav ni uzroč nik na stan ka kar ci no ma gr li ća ma te ri ce i do njeg ge ni tal nog trak ta. On je u će li ja ma ra ka gr li ća ma te ri ce i ot krio ge nom HPV 16 i HPV 18, a po tom je za jed no sa svo jim ti mom pr vi klo ni rao HPV 16. Do bio je No belo vu na gra du za ovo ot kri će. Na osno vu broj nih stu di ja ko je ne sum nji vo po ve zu ju kar ci nom gr li ća ma te ri ce ali i osta lih de lo va do njeg ge ni tal nog si ste ma sa HPV-om, In ter na ci o nal na agen ci ja za is tra ži va nje kar ci no ma (IARC) hu ma ni pa pi lo ma vi rus de fi ni sa la je kao kar ci no ge ni agens. Vi še od 99% kar ci no ma gr li ća ma te ri ce sa dr ži je dan ili vi še ge no ti po va HPV-a. U 50 60% slu ča je va ra ka gr li ća de tek to van je HPV tip 16, a u osta lih 10 20% HPV tip 18. Ne sme se zanemariti ni povezanost ovih tipova virusa sa drugim karcinomima, kao što su kar ci nom vul ve, va gi ne, anal ne re gi je, oro fa rink sa, pe ni sa. Humani papiloma virus predstavlja kružnu dvo lan ča nu DNA ko ja pri pa da po ro di ci Pa pil lo ma vi ri dae (lat. pa pil la bra da vi ca, oma tu mor) (sli ka 1). Ve li či na im je oko 55 mm. Vi ru si su iko za e dar ne si me tri je. Prote in ski omo tač ili kap sid sa sto ji se od 72 kap so me re. Unutar kapsida je genom virusa, koji čini je dan mo le kul cir ku lar ne dvo lan ča ne DNK sa oko ba znih pa ro va. Slika 1. Shematski prikaz HPV virusa

30 30 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Re la tiv na mo le kul ska ma sa ge no ma je od tri do pet mi li o na dal to na. Nemaju spoljašnji omotač i zbog toga su relativno otporni na toplotu, kiseline, etar, 70-pro cent ni eta nol i or gan ske ras tva ra če. Za različite tipove HPV-a organizacija genoma je ista. Genom je podeljen na rani region sa oko ba znih pa ro va, kasni sa ba znih pa ro va i regulatorni re gion sa oko ba znih pa ro va. Genom virusa: geni kontrolne regije, struk tu ral ni ge ni L (L1 i L2), ko ji kodi ra ju pro te in ski za štit ni omo tač oko DNA, ne struk tu ral ni, ra ni ge ni (engl. E-early ge nes, E1 E7) ko ji ko di ra ju pro te i ne uklju če ne u re gu la ci ju re pli ka ci je vi rusa, kon trol nu eks pre si ju ge na i in ter akcije sa staničnim proteinima domaćina (she ma 1). U ra noj fa zi ži vot nog ci klu sa vi ru sa postoji ekspresija proteina E1 E7 koji su odgo vor ni za vi ru snu pa to ge nost, dok su Shema 1. Genomska struktura HPV 16 pro te i ni či ja eks pre si ja po sto ji u ka snoj fa zi L1 i L2, struk tu ral ni pro te i ni ko ji obez be đu ju sa zre va nje vi ri o na. U ovoj gru pi naj va žni ju ulo gu ima ju pro te i ni E5, E6 i E7, ko ji su naj zna čaj ni ji za re plika ci ju i for mi ra nje zre lih vi ru sa. Vi ru sni pro te i ni: E1 protein neophodan za virusnu DNA replikaciju. E2 protein glavni regulator virusne genske transkripcije, uključen u virusnu DNA replikaciju. E4 pro tein uče stvu je u ka snoj fa zi vi ru snog ci klu sa, in du ku je stag ni ra nje u G2 fa zi; ve ru je se da uče stvu je u sa zre va nju vi ru sa i nje go vom oslo ba đa nju. E5 pro tein sti mu li še će lij sku pro li fe ra ci ju, ak ti vi ra re cep to re za fak to re ra sta i druge kinaze, inhibira apoptozu i ekspresiju MHC kl. I na površini ćelije. E5 protein igra va žnu ulo gu u ra noj fa zi sa zre va nja vi ru sa, dok se eks pre si ja u ma lig no izmenjenoj ćeliji gubi u poređenju s ekspresijom proteina E6 i E7, koja postoji tokom in fek ci je i ma lig ne pro gre si je. E6 protein indukuje DNA sintezu, inhibira ćelijsku proliferaciju, interaktivan je sa če ti ri kla se će lij skih pro te i na: tran skrip tiv nim ko ak ti va to ri ma, pro te i ni ma uklju če nim u mo ti li tet i po la ri tet, tu mor-su pre so ri ma i in duk to ri ma apop to ze (pr ven stve no p53 i DNA re pli kan ti i fak to ri ob na vlja nja ošte će ne DNA). E7 pro tein sti mu li še ne pla ni ra nu će lij sku pro li fe ra ci ju, ak ti vi ra po zi tiv ne i inhibira negativne regulatore ćelijskog ciklusa, kao i tumor-supresore (prvenstveno p105rb), destabilizuje centrozome i uzrokuje mitotske defekte.

31 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA 31 L1 pro tein glav ni (engl. ma jor) vi ru sni struk tu ral ni pro tein, sa dej stvu je sa L2 i će lij skim re cep to ri ma. L2 pro tein ma nji (engl. mi nor) virusni strukturalni protein, sadejstvuje sa DNA i će lij skim re cep to ri ma; ve ru je se da uče stvu je u sa zre va nju vi ri o na. Hu ma ni pa pi lo ma vi ru si su spe ci fič ni za vr stu i tki vo. Po sto ji vi še od 100 ge no tipova HPV-a, od kojih oko 40 inficira anogenitalnu regiju, a 16 je visokokanceroge no (she ma 2). Shema 2. Filogenetsko stablo sekvenci od 118 papiloma virus tipova (ref. 5; de Villiers EM, 2004) Taksonomija papiloma virusa: Genus. De fi ni san je iz grč kih slo va; pri mer Alpha-papiloma virus. Trenutno postoji 16 genusa. Za nas je najznačajniji Alpha-papiloma vi rus, ko ji sa dr ži sve HPV ti pove, po ve zan sa mu ko znim i ge ni tal nim le zi ja ma. Spe ci es. De fi ni san je bro je vi ma; pri mer: Hu ma ni pa pi lo ma vi rus 6. Tipovi. Definisani su alfanumeričkim karakterima; primer: Humani papiloma virus tip 16. Do sa da je de fi ni sa no vi še od 100 ti po va. Pr vi pa pi lo ma vi rus je izo lo van godine. Strukturni L1 je najkonzerviraniji gen papiloma virusa i zbog toga se on uzima kao definicija novih tipova u poslednjih nekoliko godina. Novi tip se definiše kad je L1 sekvenca različita u više od 10% od najbližeg poznatog tipa. Novi tip HPV-a se definiše nakon izolacije i karakterizacije kompletnog genoma. Pod ti po vi. De fi ni šu se ako po sto ji raz li ka iz me đu 2% i 10%. Va ri jan te. Raz li ka ma nja od 2% de fi ni še va ri jan te.

32 32 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Na osno vu ma lig nog po ten ci ja la, ge ni tal ni HPV ge no ti po vi mo gu se po de li ti na (ta be la 5): niskorizične i visokorizične. Tabela 5. Genitalni HPV genotipovi prema malignom potencijalu Maligni potencijal Niskorizični Visokorizični HPV genotipovi 6, 11, 34, 40, 42, 43, 44, 54, 55, 57, 61, 67, 70, 71, 72, 73, 81, 83, 84 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 U 90% ano ge ni tal nih bra da vi ca pro na đe ni su HPV 6 i 11, dok su u cer vi kal nom karcinomu najčešće zastupljeni HPV 16 i 18 oko 70%. U 18% cervikalnih karcinoma za stu plje ni su HPV ti po vi 31, 33, 35, 45, 52 i 58 (Ta be la 6). Tabela 6. Prevalencija HPV genotipova visokog rizika u karcinomu grlića materice u svetu Genotip Prevalencija (%) HPV HPV HPV 45 9 HPV 31 7 HPV 33 3 Ukupno ~ 99 INFEKCIJA HUMANIM PAPILOMA VIRUSOM In fek ci ja hu ma nim pa pi lo ma vi ru som da nas je naj če šći tip sek su al no pre no si ve bolesti. Infekcija predstavlja početak mogućeg razvoja promena na donjem genital nom si ste mu že na, ko ji mo že mo po de li ti u če ti ri fa ze: a) HPV tran smi si ja, b) Akut na HPV in fek ci ja (tran zi tor na), c) Per zi stent na in fek ci ja, d) Raz voj pre kan ce ro znih le zi ja i kar ci no ma. HPV virusi su toliko rasprostranjeni da većina seksualno aktivnih osoba (oko 80%) biva nekada u životu zaražena HPV infekcijom. Vrh infekcije je u starosnoj grupi od 20. do 25. godine i opada sa godinama. Prevalencija prekanceroznih lezija razvija

33 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA 33 se de se tak go di na ka sni je. Vrh pre va len ci je raz vo ja in va ziv nog kar ci no ma ja vlja se iz me đu 40. i 50. go di ne ži vo ta. Ka da do đe do in fek ci je on ko ge nim HPV-om, po sto ji či tav niz ce lu lar nih i mo lekularnih događaja koji prolaze kroz različite stepene displazije u dužem periodu. Infekcija se razvija vrlo brzo nakon seksualnog odnosa sa partnerom nosiocem HPV-a, ali se progresija infekcije do cervikalnog karcinoma meri godinama. U najve ćem bro ju slu ča je va, pre ko 80% pri mar nih tzv. in ci dent nih (tran zi tor nih) infekcija spontano se povlači unutar godinu dana bez tretmana. U četvorogodišnjoj pro spek tiv noj stu di ji ko ja je ob u hva ti la že ne iz me đu 16 i 23 go di na sta ro sti bez isto ri je su spekt nog ci to lo škog na la za oko 93% tran zi tor ne in fek ci je HPV-om 16 i 18 spon ta no se po vu klo unu tar 36 me se ci. Tzv. per zi stent ne in fek ci je HPV-om tra ju du že, te se HPV-DNA mo že de tek tovati i kasnije. Perzistentna HPV infekcija se pokazala učestalijom kod žena 50 godina starosti i starijih, koju su prikazali Plamer (M. Plummer) i saradnici u praćenju pa ci jent ki nja sa ASCUS-om i LSIL-om, u od no su na gru pu že na od 20 go di na i mla đe ko je su pra će ne to kom 24 me se ca, (odds. ra tio, 1.47 [CI, 1.11 to 1.94]) (17). Isti auto ri su za klju či li da će 2/3 in fek ci ja ko je tra ju du že od 18 me se ci i da lje perzi sti ra ti i HPV će se de tek to va ti za šest me se ci, tj. za 24 me se ca. U En gle skoj stu di ji ko ja je ob u hva ti la ko hor tu od že na iz me đu 15 i 19 godina s urednim citološkim brisom i negativnim HPV brisom na visokoonkogene viruse za vreme srednjeg vremena praćenja od 29 meseca, 26% žena je postalo pozi tiv no na šest ti po va vi so ko on ko ge nih. U da ljem pra će nju ove gru pe že na, kumu la tiv ni ri zik za ci to lo šku ab nor mal nost unu tar tri go di ne bio je 28% (95% CI, 25% to 32%). Sred nje vre me de tek ci je pr ve ci to lo ške ab nor mal no sti bi lo je 8,7 me se ci. U ovoj ko hor ti, 28 že na (2,6%) raz vi lo je CIN 2 (1,3%) ili CIN 3 (1,3%) u sred njem vre me nu pra će nja od 36 me se ci. Bit no je is ta ći mo guć nost re in fek ci je to kom ži vo ta ili in fek ci je no vim ti po vi ma virusa! Većina HPV infekcija je prolazna i nestaje spontano u roku od dve godine, a pe togo di šnja sto pa spon ta ne eli mi na ci je HPV-a je ste 92%. Ove perzistentne infekcije u korporaciji sa drugim faktorima rizika predstavljaju rizik za razvoj displastičnih promena na grliću materice. Jasno da će kod žena infi ci ra nih vi so ko ri zič nim ti pom vi ru sa po sto ja ti ve ći ri zik od raz vo ja te žih dis plastič nih pro me na, od no sno kar ci no ma. Boš (Bosch) i saradnici su u svojoj studiji prikazali da se blage abnormalnosti epitela cerviksa najčešće javljaju u dobnoj grupi između 20. i 30. godine. Između 30. i 40. godine razvijaju se srednje teške displazije i karcinom in si tu, dok je u dob noj gru pi od 40. do 60. go di ne če šće pri su tan in va ziv ni kar ci nom. Prekancerozne lezije grlića materice (engl. Cervical Intraepithelial Neoplasia CIN) hi sto lo ški su kla si fi ko va ne u: cervikalne intraepitelne neoplazije blagog stepena (CIN 1), cervikalne intraepitelne neoplazije srednjeg stepena (CIN 2), cervikalne intraepitelne neoplazije teškog stepena (CIN 3).

34 34 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Klasifikacija se zasniva na proširenosti ćelijske abnormalnosti unutar pločasto-sloje vi tog epi te la: Cervikalne intraepitelne neoplazije blagog stepena (CIN 1) (slika 2) Slika 2. Displastične promene u donjoj trećini epitela. Strelice ukazuju na koilocite u gornjim segmentima Cervikalne intraepitelne neoplazije srednjeg stepena (CIN 3) (sli ka 3) Slika 3. Displastične promene u čitavom epitelu CIN 1 promene se uglavnom dijagnostikuju kod mlađe ženske populacije, sa visokom incidencijom spontane kliničke regresije (60 70%), dok oko 10% može da progredira u CIN 2 ili 3. Ta ko đe CIN 2 mo že spon ta no da re gre di ra, ali po sto ji ri zik od pro gresi je u te žu dis pla zi ju ili kar ci nom (22% CIN 2 pro me na mo že da pre đe u CIN 3). CIN 3 u ve ćoj me ri mo že da per zi sti ra ili da pro gre di ra u kar ci nom 12% (she ma. 3). Shema 3. Prikaz razvoja prekanceroznih i kanceroznih lezija grlća materice nakon HPV infekcije (ref. 9, Mandic A; 2007)

35 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA 35 Sa gle da va njem to ka raz vo ja pre kan ce ro znih le zi ja i pri me nom no ve ci to lo ške Bet hes da klasifikacije revidirane 2001, intraepitelne lezije su devedesetih godina podeljene u dve grupe sa aspekta prognoze evolucije bolesti i zauzimanja stava o po tre bi i vr sti te ra pij skog po stup ka: L SIL, (engl. Low sqamous intraepithelial leasion) = CIN 1 H SIL, (engl. High sqamous intraepithelial leasions) = CIN 2 i CIN 3 Pre ma no voj kla si fi ka ci je Svet ske zdrav stve ne or ga ni za ci je, ter mi ni u pa to hi stološkoj klasifikaciji za prekancerozne lezije grlića materice su prihvaćene, L SIL i H SIL (ta be la 7). Tabela 7. Korelacija između displazija / carcinom in situ, cervikalne intraepitelijalne neoplazija (CIN) i Bethesda citološke terminologije Displazije CIN terminologija Normalna Normalna Modifikovana CIN terminologija Normalna Bethesda citološka terminologija Unutar normalnog nalaza Benigne celularne promene ASCUS/AGUS Atipija Blaga diskarioza ili displazija Srednje teška diskarioza ili displazija Teška diskarioza ili displazija Koilocitna atipija, ravni kondilomi, bez epitelnih promena Low grade CIN L - SIL CIN 1 Low grade CIN L- SIL CIN 2 High grade CIN H- SIL CIN 3 High grade CIN H-SIL Karcinom in situ CIN 3 High grade CIN H-SIL Invazivni karcinom Invazivni karcinom Invazivni karcinom Invazivni karcinom HPV INFEKCIJA I ONKOGENEZA Inkorporiranjem u epitelnu ćeliju domaćina HPV obezbeđuje mogućnost sopstvene replikacije, koristeći mehanizme replikacije epitelne ćelije. CIN u okviru HPV infekcije i patogeneze ne predstavlja jedan patološki proces, već se mo ra po sma tra ti kroz dva odvo je na en ti te ta:

36 36 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA 1) virusna faza produktivne infekcije (replikacijska) ko ja je naj če šće pro la zna i spon ta no re gre di ra, 2) neoplastična faza (transformacijska) i raz voj dis pla zi ja u ma njem bro ju sluča je va HPV in fek ci jom po ve za nih le zi ja. Prelaskom iz replikacijske faze u transformacijsku fazu započinje proces onkogene ze i na sta nak pre ma lig nih i ma lig nih pro me na. Tran sfor ma ci ja će li je na sta je ka da se vi ral na epi zo mal na DNK in kor po ri ra u DNK će li je do ma ći na. Virus inficira epitel preko mikroabrazija, inficirajući stem ćelije smeštene u bazalnom sloju epitela. Savremenim tehnološkim razvojem molekularne biologije danas je način vezivanja i ulaska HPV u ćeliju poznat. Bazalna membrana se delimično sastoji od kolagena koji ima trostruki heliks. Bazalna membrana i površina ćelije su povezane heparan sulfat proteoglikan (HSPG) molekulom, koja ima negativni naboj i od go vor na je za ela stič nost. Pro te a za, fu rin je va žan en zim ko ji se oslo ba đa tokom zanavljanja mikroabrazija, a koji oslobađaju ćelije koje se dele. Kad je stem ćelija uključena u reparaciju tkiva zatvaranjem prostora u sloju bazalnog epitela, oslobađa se furin. Furin potom obezbeđuje promene u konformaciji i omogućuje HPV L1 kapsidnom proteinu da se veže za celularni receptor tetraspanin i otvara se prostor za ulazak virusa u ćeliju. Za vreme procesa vezivanja, HPV L2 kapsidni protein postaje dostupan, što može biti drugi target protein u razvoju vakcine. Celokupni proces traje nekoliko dana, do ulaska virusa u ćeliju, što obezbeđuje dovoljno vremena za interakciju s antitelima indukovanim vakcinacijom (shema 4). Shema 4. Vezivanje HPV-a za bazalnu/stem ćeliju (adap. ref. 17; Horvath CA et al. Virol J, 2010) Upravo inficiranjem bazalnih ćelija virus obezbeđuje zaštitu od eliminacije putem deskvamacije budući da epitel karakterišu stalno obnavljanje, rast i sazrevanje ćelija. Viralna genetska ekspresija korelira sa stepenom diferencijacije inficirane epitelne ćelije. Nakon infekcije, HPV genom se, još nepoznatim mehanizmom, preno si u je dro će li je po sta vlja ju ći se u for mi epi zo ma. Tu se re pli ci ra ko ri ste ći dva

37 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA 37 virusna nestrukturalna proteina (E1, E2) i replikacijske mehanizme ćelije epitela. U bazalnom sloju ekspresija proteina je minimalna i uglavnom postoji ekspresija E6 i E7, nestrukturalnih proteina koji imaju značaja u odlaganju ćelijskog fiziološkog ciklusa i diferencijacije epitelne ćelije prema zrelom superficijalnom sloju. E5 rani protein povećava nivo mitogenih faktora koji stimulišu proliferaciju bazalnog sloja, čime se uvećava i broj inficiranih ćelija. Ovo odlaganje omogućava virusnu re pli ka ci ju u ba zal nom i su pra ba zal nom slo ju epi te la, što do vo di do za de blja nja kože i stvaranja bradavica koje su karakteristične za pojedine genotipove HPV-a. Nakon uspostavljanja infekcije, HPV počinje da se širi i na gornje slojeve epitela. E2 protein suprimira ekspresiju E6 i E7, što zaustavlja proliferaciju domaćinske ćelije, ali aktivira sazrevanje i premeštanje u više slojeve. E1 protein stimuliše DNA replikacijske mehanizme u epitelnoj ćeliji, koji repliciraju HPV genom. Kada inficirana epitelna ćelija dosegne superficijalni sloj, odnosno zrelost keratocita, javlja se ekspresija E4, L1 i L2 kasnih strukturalnih proteina potrebnih za stvaranje zrelog viriona. Virioni se oslobađaju u hiljadama kopija u superficijalnom sloju, odakle se šire direktnim kontaktom na epitel i sluznice novog domaćina (shema 5). Shema 5. HPV životni ciklus (ref. 18. Adapt. Frazer IH, Nature; 2004) Cervikalni kanal Zrela skvamozna granica Skvamozna granica HPV životni ciklus u ćeliji Virusne partikule se nakupljaju i virus se oslobadja Superficijalni sloj L1, L2, E4 Virus koristi ćeliju domaćina za replikaciju virusne DNA i ekspresiju ranih virusnih gena Suprabazalni intermedijerni sloj E6, E7, E1, E2, E5 Parabazalne ćelije Bazalne ćelije Bazalna membrana HPV inficira bazalne ćelije cervikalnog epitela Viralni genom epizomalno u jedru, uz blagu ekspresiju ranih gena E1, E2, E5, E6, E7 ONKOGENEZA Infekcija visokoonkogenim HPV genotipovima ponekad dovodi do integracije viralnog epizoma u DNA lanac domaćina. Kod HPV pozitivnih karcinoma, najčešća integracija viralne DNA je između E1 i E2, što dovodi do inhibicije ekspresije E2 gena. E6 i E7 ge ni su pod re gu la ci jom E2 gen skog pro duk ta. Eks pre si jom E2 ge na smanjena je ekspresija pomenuta dva gena, što zaustavlja proliferaciju ćelija domaćina i omo gu ća va di fe ren ci ja ci ju epi tel ne će li je u ke ra ti no ci te. Na kon in hi bi ci je ekspre si je E2 ge na do la zi do po ja ča ne pro duk ci je E6 i E7 pro te i na.

38 38 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA E6 protein stvara kompleks sa p53 proteinom dovodeći do njegove razgradnje, što će li ju či ni ma nje ose tlji vom na DNA ošte će nja i in hi bi ra pro ces apop to ze. Ovim pro ce som se sma nju je eks pre si ja p53 pro te i na, ko ja vo di u mo gu ću re pli ka ci ju ošte će ne DNA, gen sku ne sta bil nost i raz voj neo pla stič nog ti pa će li je. E7 protein se vezuje za retinoblastoma gen (prb), koji reguliše progresiju ćelijskog ci klu sa, će lij sku di fe ren ci ja ci ju i apop to zu. Pro te i ni ove prb po ro di ce su u in terak ci ji sa tran skrip ci o nim fak to rom E2F, ko ji se ve zu je za prb a ima ulo gu u će lijskoj pro li fe ra ci ji iz G1 u S fa zu. Aktivnost E2F regulisana je vezivanjem i otpuštanjem iz kompleksa E2F-pRb, fosfo ri la ci jom ovog kom plek sa pu tem ci klin/ci klin za vi sne ki na ze. Prisustvo E7 proteina stvara inaktivni kompleks E7-pRb, oslobađajući E2F koji se ve zu je za DNA, i sti mu li šu ći da lji će lij ski rast i pro li fe ra ci ju (she ma 6, 7). Shema 6. Prikaz integracije HPV genoma u ćelijsku DNA, uz inhibiciju E2 i ekspresiju E6 i E7 proteina (ref. 9, Mandic A; 2007) Shema 7. Prikaz onkogeneze (ref. 9, Mandic A; 2007)

39 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA 39 IMUNOLOŠKI ODGOVOR Od go vor imu no lo škog si ste ma na HPV in fek ci ju kom plek san je i još uvek ne potpuno objašnjen mehanizam. Neutrališuća antitela za HPV infekciju proizvedena su u animalnim modelima inficiranjem životinje virusnim partikulama (26, 27). Međutim, postavlja se pitanje kakav imunološki odgovor izaziva humani papiloma vi rus u hu ma noj po pu la ci ji. Infekcija humanim papiloma virusom dovodi do specifičnog imunološkog odgovora. Brojne studije su utvrdile da HPV, u poređenju sa drugim infektivnim agensima, ima slab prirodni imunološki odgovor nakon primarne infekcije, koji se kod ne kih že na i ne raz vi je. HPV je čist in tra e pi tel ni in fek tiv ni agens ko ji ne iza zi va vi re mi ju, ci to li zu i destrukciju tkiva. Ovakav vid hronične infekcije dovodi više do imunološke toleranci je ne go do ak ti va ci je imu no lo škog od go vo ra. U svo joj stu di ji, Foš (Fa usch) i sa rad ni ci su HPV pri ka za li kao vi rus ko ji je spo soban da izbegne pojačanu aktivaciju imunološkog sistema domaćina, izbegavajući glav ne po kre ta če imu no lo škog od go vo ra na vi ru snu in fek ci ju. Is tra ži va na je interakcija humanog papiloma virusa i Langerhansovih ćelija, koje predstavljaju prve antigen-prezentujuće ćelije (engl. Antigen-Presenting Cells APCs) sa ko ji ma vi rus do la zi u kon takt. Stu di jom je po tvr đe no da Lan ger han so ve će li je (LC) ni su aktivirane virusu sličnom partikulom (engl. Viruse Like Particule VLP), usled iz o- sta na ka ak ti va tor-mar ke ra imu no lo škog od go vo ra, bez po ra sta in ter le u ki na 12 (IL-12), sti mu la ci je T će li ja i ak ti vi ra nja spe ci fič nog imu no lo škog od go vo ra. Den dri tič ne će li je ak ti vi ra ne VLP-om sti mu li šu ak ti va ci ju T-lim fo ci ta, dok su T-limfociti kod LC-a ostali nezreli i neaktivni. Međutim, potvrđeno je da DC i LC, in ku bi ra ni sa HPV VLP-om, ne pro du ku ju imu no su pre si ve IL-10, što zna či da se imu ni si stem ne su pri mi ra ako do ak ti va ci je do đe. Humani papiloma virus, dakle, poseduje mehanizme kojima izbegava aktivaciju imunološkog sistema: DNA vi rus je bez RNK in ter me di ja to ra i ak ti va to ra imu nog od go vo ra; Ekspresija nestrukturalnih nukleoproteina koji se ne prezentuju na inficiranoj ćeliji; Ve ći na ne struk tu ral nih pro te i na ima vr lo ma li ni vo eks pre si je u po re đe nju sa dru gim, po tent ni jim vi ru si ma; Virus zahvata epitelne ćelije antiinflamatorna okolina (IL-10, TGF beta); Ak tiv nost vi ru sa je usme re na ka pro li fe ra ci ji će li je, a ne i ci to li zi. Virus takođe sadrži i vlastite mehanizme izbegavanja aktivacije imunološkog odgo vo ra: Pro tein E6 inak ti vi ra epi tel će li ja den drit će li ja in ter ak ci ju; E6 i E7 blokiraju produkciju interferona 1 (IF-1) i odgovor inficirane ćelije na IF-1; E5 inak ti vi ra ph za vi snu re ak ci ju an ti ge nih pep ti da. I pored toga što je HPV niski imunogeni agens, imunološki odgovor ima značajnu ulo gu u eli mi ni sa nju po sto je će HPV in fek ci je, što je upra vo bio osnov za broj na

40 40 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA istraživanja na polju vakcinacije. Dalja ispitivanja su potvrdila ulogu celularnog, od no sno hu mo ral nog imu no lo škog si ste ma u re gre si ji HPV in fek ci je. Hi sto lo ška is pi ti va nja ko žnih i ge ni tal nih bra da vi ca in fi ci ra nih HPV-om ni skog onkogenog potencijala pokazala su postojanje infiltracije CD4 + T-helper ćelijama i ma kro fa gi ma, u ti pič nom od lo že nom hi per sen zi tiv nom od go vo ru. U cervikalnom karcinomu prikazano je perzistiranje tumor infiltrišućih limfocita (TILs), sa predominacijom CD8 + T-ćelija. Upravo je regresija HPV lezija povezana sa ce lu lar nim imu ni te tom. Pro li fe ra tiv ni od go vor T-hel pe ra na HPV pro te i ne siguran je aktivator stvaranja citotoksičnih T-limfocita (CTLs), koji mogu da eliminišu HPV lezije. Postojanje CTLs protiv visokoonkogenih humanih papiloma viru sa iden ti fi ko va no je u pe ri fer noj kr vi pa ci je na ta sa cer vi kal nim kar ci no mom i dis pla stič nim le zi ja ma, kao i kod pa ci je na ta sa HPV in fek ci jom bez pro me na na grliću. Hepfl (Höpfl) u studiji ukazuje na odloženi tip hipersenzitivnosti na viralni E7 pro tein, ko ji je ko re li rao sa re gre si jom le zi je. Po red ce lu lar nog, hu mo ral ni imu ni tet igra ta ko đe va žnu ulo gu u ukla nja nju infi ci ra ne će li je. HPV an ti te la ima ju funk ci o nal ni zna čaj i mo gu da po slu že kao mar ke ri u pra će nju in fek tiv nog sta tu sa i pro gre si je bo le sti. Upra vo je pro duk ci ja spe ci fič nih an ti te la bi la oko sni ca raz vo ja pro fi lak tič ne vak ci ne i na la že nja adekvat nog an ti ge na ko ji mo že da ak ti vi ra imu no lo ški si stem u pro duk ci ji kri tič nog ni voa an ti te la, u ci lju inak ti va ci ja pa to ge na i za šti te od in fek ci je. An ti te la na E7 pro tein ja vlja ju se u in va ziv nom kar ci no mu iako po sto ji eks pre si ja pro te i na tokom akut ne in fek ci je i to kom go di na pro gre si je od hro nič ne in fek ci je do ra ka (ta be la 8). Tabela 8. Humani papiloma virus proteini i prirodni imunološki odgovor Proteini Grupa Prirodni imuni odgovor L1 Kasni Antitela u % inficirane populacije, koja se javljaju nekoliko nedelja do nekoliko godina od infekcije L2 Kasni Nema E1 Rani Nema E2 Rani Celularni odgovor povezan sa regresijom lezija u životinja E4 Kasni Nema E5 Rani Nema E6 Intermedijarni E7 Intermedijarni Odložena hipersenzitivna reakcija povezana sa regresijom CIN lezija u ljudi. Antitela povezana sa invazivnim cervikalnim karcinomom

41 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA 41 KLINIČKE MANIFESTACIJE Genitalne bradavice kondilomi Svake godine dijagnostikuje se oko milion novih slu ča je va kon di lo ma ge ni tal nih bra da vi ca u sve tu od če ga je 2/3 kod že na. Pro ma tra ju ći epide mi o lo ške stu di je ze ma lja ko je pra te in ci denciju kondiloma od ranih sedamdesetih prošloga ve ka, po sto ji zna ča jan po rast i kod že na i kod muškaraca. Kod 1% odrasle populacije dijagnostikuju se klinički potvrđene genitalne bradavice. Porast troškova lečenja US: $160 miliona godišnje adultna populacija. Infekcija HPV 6 i 11 odgovorna za >90% kondiloma. Životni rizik za razvoj kondiloma je ~10%. Kod >75% seksualnih part ne ra raz vi ju se kon di lo mi ako su in fi ci ra ni. Spon ta na re gre si ja po sto ji u pre ko 40%. Di jagnostika se postavlja pomoću: inspekcije, kolposkopije, biopsije. Postoje brojni lokalni terapijski modaliteti lečenja: krioterapija, elektrohirurgija, Slika 4. Genitalne bradavice ( hi rur ška ek ci zi ja, tri hlor sir ćet na ki se li na, Imi qu i mod, po do fi lo tok sin, la ser. Re cidi vi su uče sta li i za sa da ne po sto ji 100% us pe šan te ra pij ski mo da li tet. Vulvarna intraepitelijalna lezija i karcinom VIN Internacionalno udruženje za studije vulvarne bolesti (ISSVD) preporučilo je da se skvamozne intraepitelne lezije vulve definišu kao vulvarne interepitelne lezije (VIN) i da se gradiraju kao CIN lezije po dubini zahvatanja epitela. Lezije su gradirane kao VIN 1 3. Zbog ne spe ci fič nih di jag no za za VIN 1 ko je su če sto bi le uzrok in fek ci je, trauma bez prekancerogenog potencijala, ISSVD je odbacio termin VIN 1, te se že ne s ovom di jag no zom sa mo pra te, za raz li ku od pro me na VIN 2 i 3 ko je su indikacija za tretman. Kako je evaluacija VIN 2 promena u smislu prekancerogenog potencijala mala, danas je VIN 3 definisan kao prekancerozna vulvarna lezija. U praćenju pacijentkinja sa VIN-om 3, u 6,5% je dijagnostikovan invazivni kar ci nom vul ve, a kod 3,3% se u da ljem pra će nju VIN-a raz vio kar ci nom. Kombinovano VIN 3 i in si tu Ca. u po ra stu je za 2,4% go di šnje i vi še se ja vlja u mlađoj po pu la ci ji. Po sto je dva kli nič ko pa to lo ška pod ti pa VIN-a: obič ni VIN (mlađe žene godina, multifokalan, usko povezan sa cigaretama, povezan sa HPV infekcijom, bazaloidni i kondilomatozni oblik), diferentovani VIN (obično negativan na HPV, učestaliji kod starijih žena u kombinaciji sa lichen sclerosus ili lichen sclerosus chronicus, visokog rizika za progresiju u in va ziv ni kar ci nom vul ve.

42 42 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Kli nič ki se mo gu raz dvo ji ti dva pod ti pa kar ci no ma vul ve. Za raz li ku od ti pič nog keratinizirajućeg vulvarnog skvamoznog karcinoma ko ji se ja vlja kod sta ri jih že na, a ko ji je po ve zan sa HPV in fek ci jom u 2 23%, HPV po ve zan pod tip vul var nog kar cino ma je ba zo lo id ni i kon di lo ma to zni tip ko ji je po ve zan sa HPV in fek ci jom u % i češće se dijagnostikuje kod mlađih žena povezan sa istim faktorima rizika kao i za raz voj kar ci no ma gr li ća ma te ri ce. Vaginalna intrapitelna lezija VAIN Va gi nal nu in tra e pi tel nu neo pla zi ja (VaIN) pr vi put je opi sao Hju mer (Hum mer) godine. Veoma je retka i obuhvata 0,4 0,5% svih intraepitelijalnih neoplazija donjeg genitalnog sistema žene. Najčešće se može dijagnostikovati u životnoj do bi oko 53 go di ne ži vo ta VaIN 3. U od no su na CIN pro me ne Vain se ja vlja u odnosu VaIN : CIN = 1 : 23. VaIN pro me ne se mo gu če sto sin hro no di jag no sti kova ti sa CIN pro me na ma kod 10 20% pa ci jent ki nja, a u oko 5% mo že da pro gredi ra u kar ci nom va gi ne. U eti o lo gi ji VaIN-a po sto je isti fak to ri ri zi ka i eti o lo ški či ni o ci kao i kod CIN-a sa dominantnom ulogom infekcije humanim papiloma virusima, ali i postradiote ra pi jom. VaIN se naj če šće ot kri va kod pa ci jent ki nja le če nih od CIN-a ili kar ci no ma gr li ća materice, i to u gornjoj trećini vagine (multifokalno). VaIN je asimptomatska bolest i njegova dijagnostika sprovodi se citološkim pregledom, kolposkopijom (najče šće u vi du ati pič nih kol po skop skih sli ka AW, punk ta ci je i mo za ik) i pa to histo lo škom ana li zom uzo ra ka tki va do bi je nih bi op si jom (sli ka 5 i 6). Slika 5. Lugol negativno polje zadnjeg zida vagine prema forniksu, VaIN 3 (ref. 33, Hatch KD; 2006) Prekancerozne lezije grlića materice Jed na od naj če šćih kli nič kih pro me na iza zva na per zi stent nom in fek ci jom vi soko on ko ge nim ti po vi ma HPV vi ru sa udru že nim i sa dru gim fak to ri ma ri zi ka dovodi do razvoja prekanceroznih lezija grlića materice definisanih u prethodnom de lu tek sta (sli ka 6, 7, 8).

43 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA 43 Slika 6. CIN 1 promena grlića (kolposkopski pregled) (levo); Slika 7. CIN 2 promena grlića (kolposkopski pregled) (u sredini); Slika 8. CIN 3 promena grlića pod kolposkopom (desno) Karcinom grlića materice Naj če šće di jag no sti ko van hi sto lo ški tip kar ci no ma gr li ća ma te ri ce je su pla no celu lar ni (skva mo zni) kar ci no mi (80 90%). Ade no kar ci nom či ni 10 20% hi sto loških na la za, sa ten den ci jom po ra sta uče sta lo sti u od no su na pla no ce lu lar ni karci nom. Ka da se upo re di po sta di ju mi ma sa pla no ce lu lar nim kar ci no mom, adenokarcinom ima značajno niže stope preživljavanja, sa većom stopom udaljenih recidiva. Adenokarcinomi nastaju iz žlezdanog epitela endocerviksa, dok skvamocelularni karcinomi nastaju iz pločastog epitela ektocerviksa. Karakteristično je da se ade no kar ci no mi di jag no sti ku ju do 30% kod že na mla đih od 35 go di na,, a najčešće su udruženi sa HPV tipovima 16 i 18. Adenokarcinomu grlića materice pret ho de glan du lar ne in tra e pi te li jal ne neo pla zi je (GCIN), od ko jih se ade no karci nom in si tu (AIS) sma tra pre kur so rom in va ziv ne bo le sti. Tač na uče sta lost adeno kar ci no ma in si tu (AIS) ni je po zna ta, ali se zna da je zna čaj no ma nja ne go što Grafikon 9. Zastupljenost HPV tipova u različitim tipovima karcinoma grlića materice

44 44 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA je uče sta lost CIN-a. AIS se če sto na la zi udru že no sa CIN-om i pre ma raz li či tim poda ci ma taj pro ce nat se kre će od 24% do 75%. To uka zu je da ova dva ti pa le zi ja mogu imati sličnu ili istu etiologiju. Potvrda ove pretpostavke je nalaz HPV-DNA (posebno tipa 18) u 63 89% slučajeva AIS-a, kao i 80% slučajeva invazivnog adeno kar ci no ma (gra fi kon 9). Literatura 1. A. Mandić. Faktori rizika za nastanak premalignih i malignih bolesti cerviksa. Urednik B. Sta ni mi ro vić i sar. Ot kri va nje i le če nje bo le sti cer vik sa, va gi ne i vul ve Elit Me di ca Beograd; 2012; Castellsagué X, Muñoz N. Chapter 3: cofactors in human papillomavirus carcinogenesis ro le of pa rity, oral con tra cep ti ves, and to bac co smo king. Jo ur nal of the Na ti o nal Can cer In sti tu te Mo no graph. 2003; (31): Bosh FX, Lo rincz A, Mu noz N, Me i jer CJ, Shah KV. The ca u sal re la tion bet we en hu man pa pil lo ma vi rus and cer vi cal can cer. J Clin Pat hol 2002; 55: Zur Hausen H, de Villiers, E M, Gissmann, L. Papillomavirus infections and human genital can cer. Gyne col On col 1981; 12: S124 S De Vil li ers EM, Fa u qu et C, Bro ker TR, Ber nard HU, zur Ha u sen H. Clas si fi ca tion of papil lo ma vi ru ses. Vi ro logy 2004; 324: Dorić A, Grahovac M. Infekcije humanim papiloma virusom epidemiološke pretpostavke i pokazatelji. Medix 2005; 58: Venuti A, Campo MS. In: McCance DJ, editor. Progress in Medical Virology: Papillomaviruses. 2002; Qi an Xu, Shi xu an Wang, Ling Xi, Su fang Wu, Gang Chen, Yun Zhao, Ying Wu, Ding Ma Ef fects of hu man pa pil lo ma vi rus type 16 E7 pro tein on the growth of cer vi cal carcinoma cells and immuno-escape through the TGF-h1 signaling pathway Gynecologic On co logy 2006; 101: Man dić, V. Pe tro vić: Vak ci na kao no vi vid pre ven ci je HPV in fek ci je, pre kan ce ro znih i kan ce ro znih le zi ja do njeg ge ni tal nog trak ta že na. In sti tut za on ko lo gi ju Voj vo di ne; Srem ska Ka me ni ca, Štam pa ri ja Za mu ro vić, 2007; Smith JS, Lind say L, Ho ots B, Keys J, Fran ceschi S, Wi ner R, et al. Hu man pa pil lo ma virus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a metaanalysis up da te. Int J Can cer. 2007; 121: Cox JT. The de ve lop ment of cer vi cal can cer and its pre cur sors: what is the ro le of hu man pa pil lo ma vi rus in fec tion? Cu rr Opin Ob stet Gyne col. 2006; 18 Suppl 1: s5 s Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cer vi cal can cer. Lan cet. 2007; 370: Schif fman M, Ca stle PE. The pro mi se of glo bal cer vi cal-can cer pre ven tion. N Engl J Med 2005; 353 (20): Wo od man CB, Col lins S, Win ter H, Ba i ley A, El lis J, Pri or P, et al. Na tu ral hi story of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lan cet. 2001; 357: Plum mer M, Schif fman M, Ca stle PE, Ma u cort-bo ulch D, Whe e ler CM; ALTS Gro up. A 2-year pro spec ti ve study of hu man pa pil lo ma vi rus per si sten ce among wo men with a cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance or lowgra de squ a mo us in tra e pit he lial le sion. J In fect Dis. 2007; 195:

45 3. ETIOPATOGENEZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE HPV INFEKCIJA Bosch X, de Sanjose S. Human papillomavirus and cervical cancer burden and assessment of ca u sa lity. Nat Can cer Inst Mo no gr 2003; 31: Hor vath CA, Bo u let GA, Re no ux VM. Mec ha nisms of cell en try by hu man pa pil lo mavi ru ses; an over vi ew. Vi rol J 2010; 7: Fra zer IH. Pre ven tion of cer vi cal car cer thro ugh pa pil lo ma vi rus vac ci na tion. Na tu re 2004; 4: Gra ho vac B, Ši mat M, Kra še vić M. Hu ma ni pa pi lo ma vi rus i kar ci nom cer vik sa-imuno pa to ge ne za i mo le ku lar na di jag no sti ka. Me dix 2005; 58: Co bri nik D, Dowdy SF, Hinds PW, et al. The re ti no bla sto ma pro tein and the re gu la tion of cell cycling. Trends Bi oc hem Sci 1992; 17: Ne vins JR. E2F: A link bet we en the Rb tu mor sup pres sor pro tein and vi ral on co pro te ins. Sci en ce 1992; 258: Christensen, ND. Monoclonal antibody-mediated neutralization of infectious human pa pil lo ma vi rus type 11. J Vi rol 1990; 64: Fra zer IH. Im mu no logy of pa pil lo ma vi rus in fec tion. Cu rr Opin Im mu nol 1996; 8: Fa usch SC, Da Sil va DM., Ru dolf MP, Kast MW. A pos si ble im mu ne esca pe mec ha nism used by hu man pa pil lo ma vi ru ses. J Im mu nol 2002; 169(6): Tindle RW. Immune evasion in human papillomavirus associated cervical cancer. Natu re Rev Can cer 2002; 2: Matthews K. Depletion of Langerhans cells in human papillomavirus type 16-infected skin is as so ci a ted with E6-me di a ted dow nre gu la ti on of E-cad he rin. J. Vi rol 2003; 77, Bar nard P & McMillan NAJ. The human papillomavirus E7 oncoprotein abrogates signaling mediated by interferon-α. Vi ro logy 1999; 259: Park JS. Inactivation of interferon regulatory factor-1 tumor suppressor protein by HPV E7 oncoprotein. Implication for the E7-mediated immune evasion mechanism in cervi cal car ci no ge ne sis. J Biol Chem 2000; 275: Höpfl R. Spon ta ne o us re gres sion of CIN and de layed type hyper sen si ti vity to HPV-16 on co pro tein E7. Lan cet 2000; 356: Mandic A. Primary prevention of cervical cancer: prophylactic human papilloma virus vac ci es. JBUON, 2012: 17: Hatch KD. Clinical manifestations of HPV infection. Section A : Benign manifestations of HPV in fec tion. A1. Ano ge ni tal condylo mas. In ter na ti o nal J our nal of Gyne co logy and Ob ste trics, 2006: 94 (Suppl.1), S32 S Com mit tee on Terminology. Inter national Society for the Study of Vulva Disease: new nom enc la tu re for vul va di se a se. Int J Gyne col Pat ho l 1986; 8: Hatch KD. Clinical manifestations of HPV infection. Section A : Benign manifestations of HPV in fec tion. A2. Vul var in ter e pit he lial le sion. In ter na ti o nal J our nal of Gyne cology and Ob ste trics, 2006: 94 (Suppl. 1), S36 S Sel lors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neo pla sia. A Be gin ner s Ma nual. Lyon, Fran ce: In ter na ti o nal Agency for Re se arch on Cancer; Ke sić V: Kolposkopija i bolesti donjih genitalnih organa žene. Zavod za izdavanje udžbeni ka i na stav nih sred sta va, Be o grad Preuzeto sa: ko va nje-i-le ce nje-ra ka-gr li ca-ma te ri ce.pdf

46

47 4. SEKUNDARNA PREVENCIJA KARCINOMA GRLIĆA MATERICE Primarna prevencija je najbolji način za sprečavanja pojave nekog oboljenja, ali u slučaju njenog nedostatka ili nedovoljnosti, primenjuje se sekundarna prevencija. U okvi ru se kun dar ne pre ven ci je ne kog obo lje nja naj zna čaj ni ji je skri ning, ko ji predstavlja strategiju za otkrivanje oboljenja u populaciji koje još nije prepoznato i ne daje ni simptome ni tegobe. Na taj način se može primeniti rana intervencija koja će sprečiti ili smanjiti morbiditet i mortalitet. Pored prepoznavanja oboljenja u ranoj fazi razvoja, skrining test mora da pokaže svoju korist u opštoj populaciji. S dru ge stra ne, po sto ji i mo guć nost da skri ning da la žno po zi tiv ne ili la žno ne gativ ne re zul ta te, što po di že la žnu si gur nost i do vo di do kon tra e fe ka ta skri ning testa. Skri ning test bi tre ba lo da ima sle de će oso bi ne: da je jed no sta van, efi ka san, ekonomičan, prihvatljiv, bezbolan i da nije štetan; da ima visoku osetljivost, speci fič nost i po zi tiv nu vred nost pred vi đa nja. Sma tra se da je skri ning pro gram do bro or ga ni zo van: ka da je ci lja na po pu la ci ja ade kvat no iden ti fi ko va na, kada su osobe koje su ciljna grupa skrininga dobro obaveštene i podstaknute da uče stvu ju u pro gra mu, kada se može postići velika obuhvaćenost ciljane populacije, ka da po sto je ade kvat ne mo guć no sti za uzi ma nje i pre gled ci to lo ških bri se va, ka da po sto ji pre ci zno or ga ni zo van si stem za da lju di jag no sti ku i le če nje, ka da po sto ji do bro or ga ni zo van si stem kon tro le kva li te ta. Prirodni tok HPV infekcije i biološko ponašanje cervikalne prekanceroze omogućavaju da se prevencija raka grlića materice ostvari na primarnom, sekundarnom i ter ci jal nom ni vou. Pri mar na pre ven ci ja pod ra zu me va me re za spre ča va nje infekcije humanim papiloma virusom (zdravstvena edukacija, vakcinacija), sekundar na pre ven ci ja uklju ču je skri ning (ra no ot kri va nje asimp to mat skih ob li ka bole sti), a ter ci jar na pre ven ci ja je le če nje pre kan ce ra, či me se spre ča va nje go va pro gre si ja do in va ziv nog kan ce ra. U poslednjih dvadesetak godina na polju prevencije cervikalnog karcinoma može mo go vo ri ti o dva glav na prav ca u jav nom zdra vlju: 1. pr vi pra vac je po ve zan sa tra di ci o nal nim ci to lo škim me to da ma ra ne di jagno sti ke, 2. dru gi pra vac se ba zi ra na iden ti fi ka ci ji hu ma nih pa pi lo ma vi ru sa (HPV), kao glav nog fak to ra ri zi ka za raz voj ovog obo lje nja.

48 48 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Pri me na skri ning te sta u se kun dar noj pre ven ci ji ra ka gr li ća ma te ri ce pred sta vlja fundamentalni pokazatelj benefita njegove primene u pokušaju smanjivanja inci den ci je ove pre ven ti bil ne bo le sti. Pre ma obi mu, skri ning test mo že bi ti: opšti obuhvata celokupnu ciljnu grupu za ranu detekciju određenog oboljenja, opor tu ni stič ki spo ra dič ni pri stup. Zbog po tvr đe ne pro gre si je pre in va ziv nih pro me na, du gog pe ri o da pret kli nič ke fa ze bo le sti, la ke do stup no sti pre gle du gr li ća ma te ri ce, efi ka snog i jed no stav nog testa za detekciju promena (Papanikolau test), karcinom grlića materice je idealna bo lest za skri ning. Cilj skri nin ga za rak gr li ća ma te ri ce je ste da se spre či na sta nak in va ziv ne bo le sti ot kri va njem po čet nih pre kan ce ro znih pro me na. U populacijama u kojima je kvalitet skrininga i obuhvaćenost stanovništva velika, uče sta lost in va ziv nog kar ci no ma sma nje na je i za 90% U ze mlja ma u ko ji ma je dobro organizovan populacioni skrining, broj žena obolelih i umrlih od raka grli ća ma te ri ce zna čaj no je sma njen. Iz ra zi to sma nje nje in ci den ci je i mor ta li te ta, kakvo se vidi u Engleskoj, Finskoj i Islandu, u tesnoj je povezanosti sa kvalitetom or ga ni zo va nog skri nin ga. Naj bo lji pri mer je Fin ska u ko joj je or ga ni zo va ni skrining uveden još pre 45 godina i u kojoj su stope mortaliteta tokom ovog perioda sni že ne za 80% (gra fi kon 10). Grafikon 10. Incidencija raka grlića materice na u zemljama sa nacionalnim skriningom (Finska, Britanija, Švedska, Holandija) i bez nacionalnog skrininga (Srbija, Rumunija) U Ame ri ci je da ta pre po ru ka da se skri nin gom ob u hva te sve sek su al no ak tiv ne že ne ko je su sta ri je od 18 go di na i da ti pre gle di bu du oba vlje ni u raz ma ku od jedne godine. U Engleskoj i većini evropskih zemalja koje imaju organizovan skrining oba vlja se na tri go di ne. Sma tra se da se sma nje njem in ter va la skri nin ga iz nad

49 4. SEKUNDARNA PREVENCIJA KARCINOMA GRLIĆA MATERICE 49 određene granice značajno povećavaju troškovi organizovanja skrininga, pri čemu se ne ostva ru je mno go ve ći pro ce nat sma nje nja mor ta li te ta (ta be la 9). Tabela 9. Interval skrining program za karcinom grlića materice Interval skrininga Stopa detekcije karcinoma grlića materice regularnim skriningom (seksualno aktivne žene od 20 do 69 godina) 10 godina 64% 5 godina 84% 3 godine 91% 2 godine 93% 1 godina 93% Nažalost, mnoge zemlje u razvoju u kojima se otkriva više od 80% novih slučajeva karcinoma grlića materice nisu u mogućnosti da uvedu pouzdane skrining progra me. Zbog to ga je pre po ru ka Svet ske zdrav stve ne or ga ni za ci je da se u naj si roma šni jim ze mlja ma skri ning or ga ni zu je bar jed nom u to ku ži vo ta, u go di na ma najveće rizične starosti za pojavu karcinoma grlića materice, a potom prema finansij skim mo guć no sti ma na 10 go di na ili če šće. NA CI O NAL NI PRO GRAM OR GA NI ZO VA NOG SKRI NIN GA ZA KAR CI NOM GR LI ĆA MA TE RI CE Veliki broj žena prvi put se javi ginekologu kada je bolest uznapredovala i kada je lečenje teško i neizvesno. Zbog toga je najvažniji deo borbe protiv karcinoma grli ća ma te ri ce uvo đe nje or ga ni zo va nog skri nin ga. Cilj skri nin ga za rak gr li ća materice jeste smanjenje broja obolelih i broja umrlih od ove bolesti. Sem toga, ranim ot kri va njem i uspe šni jim le če njem zna čaj no se po bolj ša va kva li tet ži vo ta že na, omogućava buduće rađanje i, s ekonomskog aspekta, višestruko smanjuju troškovi le če nja. U Srbiji nikad nije postojao sveobuhvatan, organizovani skrining program za rak gr li ća ma te ri ce. Pre ven ci ja cer vi kal nog kan ce ra za sni va la se na opor tu nom skriningu. Ovaj tip skrininga karakteriše se visokom pokrivenošću mlađe populacije i niskim obuhvatom žena srednjih i starijih godina, kao i slabom dostupnošću seoskim regionima. Sistematski pregledi ograničenih grupa žena zaposlenih u velikim ko lek ti vi ma ne ma ju ve li ki efe kat na ukup ni mor bi di tet i mor ta li tet. Aktivnosti na uvođenju organizovanog skrininga u Srbiji počele su godine. Dve godine kasnije završen je predlog Nacionalnog programa organizovanog skrininga za rak grlića materice, koji je usvojila Vlada Republike Srbije. U skraćenom ob li ku Pro gram je ob ja vljen u Slu žbe nom gla sni ku RS broj 54, od 23. ma ja go di ne. Ovim do ku men tom de fi ni sa ni su svi zah te vi za or ga ni za ci ju skri nin ga,

50 50 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA kao i metodologija različitih postupaka i aktivnosti koje su sastavni deo skrininga. Na ci o nal ni skri ning pro gram de fi ni san je da se spro vo di na te ri to ri ji Re pu bli ke Srbije u vidu organizovanog decentralizovanog skrining programa. Skrining programom obuhvataju se žene starosti od 25 do 69 go di na. Ciljna grupa identifiku je se pre ko bi rač kih spi sko va ili ba ze je din stve nih ma tič nih bro je va i li ste osigu ra ni ka Re pu blič kog za vo da za zdrav stve no osi gu ra nje. Svim že na ma iz cilj ne gru pe do sta vlja se po ziv na te sti ra nje. Te sti ra nje pod ra zu me va ci to lo ški pre gled cervikalnog brisa (Papanikolau test) u skladu sa stručnometodološkim uputstvima. Skri ning in ter val je tri go di ne. Za da tak Na ci o nal nog pro gra ma skri nin ga za rak gr li ća ma te ri ce je ste da na orga ni zo van na čin pri ku pi za do vo lja va ju će bri se ve od ko li ko god je mo gu će vi še že na sta ro snog do ba ob u hva će nog skri nin gom, jer se po ka za lo da po ve ća va nje po kri ve no sti po pu la ci je sa ri zi kom ima bo lje efek te ne go če sti po no vlje ni pregle di istih že na. Dom zdravlja pokreće, organizuje i sprovodi Nacionalni program na teritoriji opštine koju pokriva. Ove aktivnosti obavlja u saradnji s okružnim institutom/zavodom za jav no zdra vlje i lo kal nom sa mo u pra vom. Skri ning pre gled oba vlja se u Službi za zdravstvenu zaštitu žena Doma zdravlja teritorije na kojoj pacijentkinja ži vi. Po zi vi za pre gled, uz pro prat ni edu ka tiv ni ma te ri jal, ša lju se na kuć nu adresu. U po zi vu tre ba ja sno da bu de na zna če no vre me i me sto pre gle da, kao i broj kon takt te le fo na na ko ji se mo že pro me ni ti ter min pre gle da. Kada početi cervikalni skrining? Prvi citološki bris grlića materice (Papa test) i redovne ginekološke preglede treba za po če ti u pr ve tri go di ne po sle po čet ka sek su al ne ak tiv no sti, a naj ka sni je u staro sti od 21 go di ne. Koliko često se preporučuju pregledi? Skri ning in ter val se za sni va na me to di ko ja se ko ri sti: Konvencionalni Papa test Go di šnje jed nom za že ne mla đe od 30 go di na. Kod že na sa 30 go di na i sta ri jih ko je su uza stop no ima le tri ne ga tiv na ci to lo ška te sta, skrining in ter val se mo že pro du ži ti na 2 3 go di ne. *1 Liqid based citologija Go di šnje jed nom za že ne mla đe od 30 go di na. Kod že na sa 30 godina i starijih koje su uzastopno imale tri negativna citološka testa, skrining in ter val se mo že pro du ži ti na 2 3 go di ne. * HPV-DNA test sa ci to lo gi jom sva ke tri go di ne uko li ko je HPV ne ga ti van i ci to logi ja ne ga tiv na. * 1 Žene koje imaju istoriju teške displazije, koje su imunokompromitovane, s prenatalnom ekspozicijom dietilstilbestrolom treba češće da imaju kontrole papa- testom i /ili kolposkopije.

51 4. SEKUNDARNA PREVENCIJA KARCINOMA GRLIĆA MATERICE 51 Kad tre ba pre sta ti sa skri nin gom? Granična dob kada se može prestati sa skriningom još nije jasno definisana, ali se ukazuje na žene sa 65 godina koje su imale tri uzastopno negativna nalaza Papa testa. TE STO VI ZA SKRI NING KAR CI NO MA GR LI ĆA MA TE RI CE Sve o bu hvat nim raz vo jem me di ci ne i teh no lo gi je u da na šnje vre me po sto ji vi še pri hva će nih te sto va i nji ho va kom bi na ci ja za skri ning ra ka gr li ća ma te ri ce: 1. Konvencionalni citološki test Papanikolau test (papa-test) 2. Li qu id-ba sed ci to lo ški test (BC) 3. De tek ci ja HPV in fek ci je 4. Vi zu el ni skri ning Najčešće se u sklopu nacionalnog skrining programa koristi konvencionalni citološki test. 1. Ci to lo ški test Pa pa ni ko lau i Bet hes da si stem Osnov ni test za ot kri va nje ra ka gr li ća ma te ri ce je ci to lo ški pre gled cer vi kal nog brisa. Od kada su godine Papanikolau i Traut uveli citološke tehnike za dijag no zu ma lig ne bo le sti, otvo re no je no vo po lje u gi ne ko lo gi ji. Ci to lo gi ja je postala vitalna veza između kliničara i pacijenta. Citološkom analizom ćelija grlića materice citoskriner svojom interpretacijom nalaza daje dalje smernice ginekologu u nje go voj od lu ci za da lje is pi ti va nje. Ci to lo gi ja se za sni va na opa ža nju po jedinačnih ćelijskih promena, što je različito od histologije koja ispituje odlike celog tki va i od no se iz me đu će li ja do dat nim po sma tra njem raz li či tih će lij skih de ta lja. In ter pre ta ci ja ci to lo škog na la za u po sled njih par de ka da pro šlo ga ve ka pro šla je kroz brojne revizije sa osnovnim ciljem da se interpretacija citološkog nalaza što vi še pri bli ži ade kvat nom pa to hi sto lo škom na la zu. Bet hes da si stem za in ter pre ta ci ju cer vi kal nih i va gi nal nih ci to lo ških di jag no za uve den je na kon gre su (Bet hes da, Maryland), a re vi di ran je i go di ne (ta be la 10). Karcinom grlića materice razvija se kroz spektar abnormalnosti epitela koje se nazivaju cervikalnim intraepitelijalnim neoplazijama (CIN). Za ove promene u prošlosti je korišćena terminologija displazija / karcinom in si tu. Posle uvođenja Bethesda citološke klasifikacije, CIN se svrstava u jednu od grupa skvamoznih intraepitelijal nih le zi ja SIL. Nažalost, nije objavljeno mnogo populacionih epidemioloških studija o cervikalnim intraepitelijalnim neoplazijama. Neke od retkih pominju da su standardizova ne sto pe in ci den ci je 195 na že na za sve ste pe ne dis pla zi je, a 38 na za že ne sa CIN 3 (kar ci no mom in si tu). Cer vi kal ne in tra e pi te li jal ne neo pla zi je sred njeg i te škog ste pe na (CIN 2 i CIN 3) pret ho de ve ći ni in va ziv nih for mi pla no ce lu lar nog kar ci no ma.

52 52 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Tabela 10. Promene Papanikolau nomenklature Papanikolau nomenklatura PAP sistem (deskriptivna) CIN (1978) Bethesda klasifikacija 1991/2001. Klasa 1 Negativna na maligne ćelije Negativna Negativan Inflamatorna atipija Inflamatorne i reaktivne promene Klasa 2 Skvamozna atipija Atipične skvamozne ćelije neodređenog značenja (engl. ASCUS) Koilocitoza Atipične glandularne ćelije neodređenog značenja (engl. AGUS) Klasa 3 Blaga displazija Srednja displazija Teška displazija CIN 1 CIN 2 CIN 3 L-SIL H-SIL Klasa 4 Karcinom in situ CIN 3 H-SIL Klasa 5 Invazivni karcinom Invazivni karcinom H-SIL Invazivni karcinom CIN Cervikalna intraepitelijalna displazija, L-SIL (engl. Low sqamous intraepithelial leasion), H-SIL (engl. High sqamous intraepithelial leasion) Adenokarcinomu grlića materice prethode glandularne intraepitelijalne neoplazije (GCIN), od kojih se adenokarcinom in si tu (AIS) smatra prekursorom invazivne bo le sti. Citološki nalaz kod invazivnog karcinoma može biti negativan u 6 55 % slučajeva, i to je po sle di ca ve o ma od ma klog pro ce sa sa iz ra že nom ne kro zom. Sto pa od 5% negativnih nalaza smatra se prihvatljivom pod uslovom da bris uzima dobro obučen ginekolog pod kontrolom kolposkopa, a preparate gleda citolog koji radi po vi so kim stan dar di ma kon tro le kva li te ta. Za bri se ve uze te bez kol po skop ske kon tro le uobi ča je na sto pa la žno ne ga tiv nih rezultata iznosi %. Smatra se da je polovina grešaka u citološkim rezultatima po sle di ca la bo ra to rij skih gre ša ka, a dru ga po lo vi na lo še uze tih bri se va. Ovo pokazuje da je citološki test primarno koristan u identifikovanju, ali ne i isključiva nju bo le sti.

53 4. SEKUNDARNA PREVENCIJA KARCINOMA GRLIĆA MATERICE 53 Zbog ne sa vr še no sti Pa pa te sta, pred la žu se no vi, do dat ni te sto vi za skri ning, kao što je identifikacija humanih papiloma virusa (HPV), likvid bazirana citologija ili vizuelna inspekcija grlića materice posle aplikacije rastvora sirćetne kiseline koja se primenjuje u zemljama u razvoju. Ipak, bez obzira na sve argumente koji opravdavaju primenu HPV u primarnom skrining programu i dokazane koristi HPV testa kao se kun dar nog skri ning me to da, ova kav pri stup zbog vi so ke ce ne još uvek nije moguće organizovati u većini zemalja. Tako je citološki pregled ostao i dalje vo de ća di jag no stič ka me to da u di jag no sti ci kar ci no ma gr li ća ma te ri ce. Pri me na HPV te sti ra nja je za sa da ogra ni če na na tri ja žu pa ci jent ki nja s ati pič nim ci to loškim nalazima neodređenog značaja (ASCUS) i praćenje pacijentkinja posle lečenja pre ma lig nih pro me na gr li ća ma te ri ce. U dijagnostici različitih premalignih i malignih promena na sluzokoži organa donjeg ge ni tal nog trak ta po sto je raz li či te mo guć no sti. Ov de spa da i po ku šaj us posta vlja nja no vih skri ning me to da, kao što su gli ko ge ni zi ra ni DNA-esej, gli kopro te in ske ana li ze, no vi di jag no stič ki mar ke ri, cer vi ko gra fi ja i po lar na pro ba. Međutim, nijedna od ovih metoda nije potvrđena kao dovoljno efikasna, jednostav na, tač na i jef ti na u po re đe nju sa ci to lo gi jom. 2. Liquid-based citološki test (LBC) Teh no lo ški raz voj po ku šao je no vom teh ni kom da sma nji naj če šće gre ške konvencionalnog Papa testa: gu bi tak ve ćeg bro ja će li ja, neadekvatnu fiksaciju, ne pra vil nu di stri bu ci ju ab nor mal nih će li ja, da sma nji uti caj dru gih vr sta će li ja ko ji re me te in ter pre ta ci ju, da sma nji teh nič ke va ri ja bil no sti kva li te ta bri sa. Za razliku od konvencionalnog citološkog razmaza, kod ovog testa se uzeti bris, najčešće četkicom, prenosi u poseban medij, čime se obezbeđuje trenutna fiksacija i izbegava oštećenje ćelija. Obradom se odvajaju artefakti i obezbeđuje čistije nanošenje na pločicu ćelija koje treba da se gledaju, čime se postiže bolja vizualizacija će li ja i nji hov opis. Iako je me to da sku plja, ona ima i svo je pred no sti (sli ka 9). Slika 9. Razmaz pločica: konvencionalni razmaz (gore) i liquid base citološki razmaz (dole)

54 54 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Za razliku od konvencionalnog razmaza prednosti su: primerak je reprezentativniji, čime se smanjuju nezadovoljavajući nalazi i lažno ne ga tiv ni na la zi, skra će no je vre me pre gle da, naknadno se uzorak može koristiti za ispitivanje na HPV-DNA bez potrebe da se pa ci jent ki nja po no vo po zi va za uzi ma nje cer vi kal nog bri sa, sma nje ni su la žno ne ga tiv ni na la zi u de tek ci ji ade no kar ci no ma i AGUS-a, mogućnost primene ovakvih pločica pri korišćenju kompjuterskog sistema kao citoskrinera. 3. Detekcija HPV infekcije HPV tipovi visokog rizika smatraju se nezavisnim faktorom rizika za nastanak karcinoma grlića materice. Pozitivna prediktivna vrednost pozitivnog HPV testa značajno se povećava posle 35 godina starosti i perzistencija HPV infekcije može pouzdano da predvidi već postojeću intraepitelijalnu neoplaziju (CIN). Zbog toga je pred lo že no te sti ra nje na HPV vi so kog ri zi ka ka ko bi se kon ven ci o nal ni skri ning uči nio op ti mal nim. Od go di ne kon ven ci o nal nom PAP te stu u Ame ri ci pri do da ta je i de tek ci ja HPV u cilju što preciznije detekcije promena na grliću materice kod žena preko 30 godina starosti. Dodatne skrining studije pokazale su veću senzitivnost u detekciji H-SIL pro me na u od no su na sam kon ven ci o nal ni bris. Negativna prediktivna vrednost kod kombinovanog testa (PAP/HPV test) pokazala je % ukazujući da pacijentkinje sa negativnim nalazima u oba testa imaju vr lo ma lu mo guć nost da raz vi ju H-SIL pro me ne na gr li ću (ta be la 11). Tabela 11. Prikaz senzitivnosti citološkog pregleda i HPV detekcije za detekciju H SIL promena Senzitivnost : CIN 2/3 + Studija No. Godine PAP HPV Cuzick J ,6% 97% Clavel C ,7% Konv. PAP 100% 64,4% LBC Metode detekcije humanih papiloma virusa: Hybrid cap tu re II si stem (hc2) Pojedinačni amplifikacioni sistemi in si tu hibridizacije Target amplifikacioni metod PCR: tipski specifični PCR ši ro kog spek tru ma Real ti me PCR

55 4. SEKUNDARNA PREVENCIJA KARCINOMA GRLIĆA MATERICE 55 Metode koje se primenjuju u detekciji zbog svoje cene još uvek nisu zaživele kao široko primenjivane u opštoj populaciji u okviru nacionalnih skrining programa, ali je američka Agencija za hranu i lekove (engl. FDA) odobrila sistem Hybrid capture II sistem (hc2) kao metodu koja bi se mogla primenjivati u sklopu skrininga. Ova tehnologija je s ojačanim signalom, mikropločastom analizom hibridizacije koja koristi hemiluminiscenciju za kvalitativno otkrivanje 18 vrsta HPV-DNA u cervikalnim uzorcima. Ovaj test pravi diferencijaciju između dve HPV-DNA grupe: HPV vrste niskog rizika 6, 11, 40, 42, 43, 44 HPV vrste visokog rizika 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Najčešće se koristi za detekciju visokoonkogenih tipova, ali im ne određuje tipsku pripadnost, za razliku od PCR metode, već samo detektuje prisustvo ili ne visokoonkogenih tipova virusa (oko 15 najčešćih) (shema 8). Shema 8. Shematski prikaz detekcije HPV Hybrid capture II sistemom Hybrid capture II sistem (hc2) Denaturacija Denaturacija Hibridizacija Hibridizacija 3. Hvatanje RNA:DNA Hvatanje RNA:DNAantitela kuplovana alkalnom fosfatazom na Sekundarna 4. Sekundarna antitela kuplovana alkalnom fosfatazom na imobilisan imobilisan RNA:DNA RNA:DNA 5. Reakcija alkalna fosfataza -detekcioni supstrat (CDP)- rezultujući hemiluminiscentni signal 5. Reakcija alkalna fosfataza detekcioni supstrat (CDP) rezultujući he6. Očitavanje miluminiscentni signal 6. Očitavanje Primenom kombinovane metode (hc2 + citologija) značajno se povećala senzitivnost detekcije CIN 2/CIN3 promena u odnosu na samu citologiju (45% (95% CI: 31 60%) / 39% (95% CI: 11 73%) ). Na osnovu dosadašnjih rezultata i mogućnosti primene kombinovanih metoda detekcije date su odgovarajuće smernice tzv engl. intermin guidance, koje su u daljem praćenju podložne mogućim revizijama, a tiču se postupaka kod pacijentkinja kod kojih se primenjuje kombinovana detekcija (tabela 11). I pored jasne potvrde poboljšanja detekcije primenom HPV detekcije indikaciono polje za primenu ove metode u sklopu sekundarne prevencije nije preširoko. Detekcija HPV-a, kao dodatna dijagnostička procedura konvencionalnom PAP brisu, nije opravdana kod pacijentkinja ispod 30 godina zbog visoke prevalencije tranzitorne HPV infekcije od 20% do 50%.

56 56 PREVENCIJA INFEKCIJA IZAZVANIH HUMANIM PAPILOMA VIRUSIMA Tabela 11. Interm guidance za kombinovani skrining žena 30. REZULTATI HPV TEST I CITOLOGIJE HPV NEG Pap NEG HPV + Pap HPV Pap + HPV + ASCUS PAP LSIL Ponoviti PAP i HPV KOLPOSKOPIJA 3 godine 6 12 meseci 12 meseci ASC, ASCO Trogodišnji interval kod pacijentkinja sa HPV/PAP negativnim nalazom opravdan je s ob zi rom na to da je kod tih že na to kom 3 5 go di na pra će nja u sa mo 0,24% detektovana H-SIL promena. Jasno da je opravdanost samo za grupu pacijentkinja koje nemaju dodatni faktor rizika, kao što je ranije lečenje displastične promene ili pa ci jent ki nje sa imu no su pre si jom. Kod pacijentkinja koje imaju PAP negativan, a pozitivan nalaz na visokoonkogene HPV ri zik za raz voj H SIL pro me na u 3 5 go di na pra će nja za 20 pu ta je vi ši. Vi zu el ni skri ning Vi zu el ni skri ning pred sta vlja me to du de tek ci je pro me na pri sa mom ru tin skom ginekološkom pregledu koristeći spekulum, kolposkop, rastvor sirćetne kiseline i Lu go lov ras tvor. Po sto je dve me to de: direktni vizuelni test sirćetnom kiselinom: (VIA): pre gled go lim okom, na no še nje sirćetne kiseline, vi zu el na in spek ci ja sa Lu go lom (VI LI): Ši le rov test (Schil ler s test). Osnova metode je klasičan kolposkopski pregled sa jasno definisanim kolposkopskim nalazima u predelu skvamo-kolumnarne granice, zone transformacije i van nje. Slika 10. Uredan nalaz Slika 11. VIA pozitivan Slika 12. VILI pozitivan