Decembar 2009, Volume 60, broj 1-2

Transcription

1 Decembar 2009, Volume 60, broj 1-2

2 MEDICINSKI PODMLADAK Stručno-naučni časopis studenata Medicinskog fakulteta u Beogradu MEDICAL YOUTH Medical students' professional-scientific journal, Medical faculty in Belgrade YU ISSN UDK 61 (50)

3 REČ UREDNIŠTVA Drage kolege, Naša generacija imala je čast da učestvuje u stvaranju jubilarnog, šezdesetog broja Medicinskog podmlatka, najstarijeg naučno-stručnog časopisa studenata medicine na Balkanu. Prvi broj časopisa publikovan je još godine i od tada izlazi redovno i u kontinuitetu. Osnivač časopisa je naš Fakultet i naša Studentska organizacija. Mnoge generacije su na dobrovoljnoj osnovi organizovale redovno publikovanje Podmlatka, nekada čak dva puta mesečno. O entuzijazmu studenata medicine svedoče stranice Medicinskog podmlatka: Zar nije neophodno da se i na ovaj način još za vreme studija stiče ona divna navika da se o svemu razmišlja sopstvenom glavom, da se opšte priznate istine proveravaju i potvrđuju sopstvenim zapažanjima, da se snaga sopstvenog razmišljanja stavlja iznad tehnike i mašina na koje se mladi lekari više nego što je potrebno oslanjaju. Pomagati ovakav rad, a on svakome ko se njime bavi donosi beskrajno mnogo uživanja kad je podstican zdravom ambicijom i lišen koristoljublja, znači vaspitavati ljude, znači oplemenjivati ih. Proslavljamo jubilej i radujemo se jer učestvujemo u stvaranju istorije. Ali, pored radosti, ljubavi i ponosa, Podmladak je naša moralna obaveza. Još u uvodnoj reči Prve sveske napisano je Svaki student Medicinske velike škole treba da čita ovaj časopis. Svaki student treba da sarađuje u njemu. On treba da bude izraz i simbol stremljenja naših studenata. On treba da posluži kao instrument zbliženja i saradnje sa ostalim studentima drugih medicinskih, farmaceutskih i stomatoloških fakulteta. U to ime, naš zadatak za budućnost biće širenje naučne reči, povezivanje sa drugim fakultetima u zemlji i inostranstvu. To su nam u amanet ostavili naši prethodnici, vizionarski usmerivši put za našu redakciju i za generacije koje dolaze YU ISSN UDK 61 (50)

4 Glavni i odgovorni urednik Editor-in-chief Miloš Ž. Maksimović Zamenik glavnog i odgovornog urednika Associate Editor Diana Radović Sekretar Secretary Kristina Savić Redakcija Redaction Ognjen Bojović Marko Janković Marijana Vesović Ljubica Malić Milan Marinković Izdavački savet Advisory board Prof. dr Tatjana Simić Prof. dr Slobodan Savić Prof. dr Gordana Teofilovski - Parapid Prof. dr Ana Šijački Prof. dr Tatjana Ille Prof. dr Marina Svetel Doc. dr Aleksandra Isaković Doc. dr Dušan Popadić Asist. dr Arsen Ristić Asist. dr Nađa Marić Asist. dr Darija Kisić Miloš Maksimović Diana Radović Ivan Tomić Lektor za engleski jezik Reader Prof. Mirjana Gluščević Lektor za srpski jezik Reader Prof. Nataša Micić Osnivač i vlasnik Promoter & owner Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Dr Subotića 8, Beograd, Srbija medicinskipodmladak@med.bg.ac.rs Tel Fax ISSN-YU UDK 61 (05) Naslovna strana Cover Davor Konjikušić Priprema i štampa Prepress and press BeoSing, Beograd Tiraž 500 primeraka SADRŽAJ Ekspresija C-fos proteina u girusu dentatusu mozga pacova po izazivanju ishemije...5 Ognjen Bojović, Helga Denc, Ana Zeković Morfološke i fun kcio na lne ka rak teristike hipofizno-tiroid ne osov ine pos le cen tra lne pr ime ne grel ina Ivan To mić, Te ja Sto ja no vić, Mir ko To pa lo vić Cito pro tek tivan efe kat ade noz ina u us lov ima stimu lac ije ćelija glio ma pa co va pro-infla ma tornim citokinima...19 Alek san dar Ra dić, Hri sti na Pe tro vić Upoređivanje disk difuzionog i mikrobujon ulidcionog metoda u ispitivanju osetljivosti kliničkih izolata streptococcus pyogenes na antibiotike...25 Miloš Marković Azot mo noksid u dejstvima ade noz ina i se ro ton ina na per ifernim ar ter ija ma pa co va Mir ko To pa lo vić, Mar ko Sto ja no vić Učestalost i karakteristike fokalnih lezija nadbubrega slučajno detektovanih kompjuterizovanom tomografijom abdomena (incidentalomi nadbubrega)...35 Milena Radosavljević, Miloš Milinković Značaj scintigrafije miokarda u evaluaciji perfuzionih promena i proceni funkcije leve komore kod bolesnika sa preležanim infarktom miokarda...41 Jelena Potić, Diana Radović, Filip Pilipović, Stefan Kmezić, Sofija Prole Analiza kliničkih, metaboličkih i imunoloških parametara za ispoljavanje Latentnog Autoimunog Dijabetesa kod odraslih Tamara Savić,Dragana Marković, Tatjana Radulović Klinički tok akutnog infarkta miokarda u bolesnika mlađih od 40 godina...51 Darko Boljević, Kristina Savić Pro ce na kval ite ta života bo lesnika sa hroničnom sr ča nom insuficijen cijom na kon ugrad nje resinhron izac io nog pejs mej ke ra...55 Mi loš Mak si mo vić, Mi lan Ma rin ko vić, Di a na Ra do vić Genetičko-fe notipska istraživanja bo lesnika sa dyt 1 diston ijom Iva Stan ko vić Ispitivanje psihološkog distresa kod povređenih u saobraćajnim nesrećama nakon mesec dana Tijana Ralić, Nada Rogić Da li su studenti medicinskog fakulteta skloni stigmatizaciji osoba koje se javlaju psihijatru?...73 Dragan Stojiljković, Maša Musić,Ana Munjiza Apsces slezine: analiza kliničke slike, dijagnostike i terapije kod pacijenata lečenih na institutu za bolesti digestivnog sistema kcs u periodu godine...83 Tijana Janjić, Nenad Ivanović, Stefan Kmezić Klinička procena udruženog dejstva faktora rizika recidivnog ulkusnog krvarenja Sanja Rsovac, Tijana Ralić Prognostički značaj hematoloških parametara u vođenju hronične hiv-infekcije Maja Tošić, Petrović Branka Epidemiološke i sud sko medicinske ka rak teristike sindro ma na pra sne smrti odoj če ta u na šoj po pu laciji Ana Mi len ko vić, Ni ko la Vukelić Editorijali Peroksidacija lipida: mehanizam nastanka i uloga u oštećenju ćelije mr. sc med. Sonja Misirlić Denčić, asistent Relaksin značaj za vaskularni sistem Doc. dr Miroslav Radenković Interventno-kardiološko lečenje bolesnika sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta Akademik Prof. dr Miodrag Ostojić, Dr Milan Dobrić, Dr Vojislav Giga Previđene povrede i greške u zbrinjavanju teško povređenih Prof. Dr Ana Šijački Hormonska kontracepcija prednosti i zablude Prof. dr Mi li ca Be ri sa vac, dr Mi li ca Mak si mo vić Uputstvo autorima Spisak linkova internacionalnih kongresa...140

5

6 EKSPRESIJA C-FOS PROTEINA U GIRUSU DENTATUSU MOZGA PACOVA PO IZAZIVANJU ISHEMIJE Autori: Ognjen Bojović 1, Helga Denc 1, Ana Zeković 1 Mentor: Prof. dr Laslo Puškaš 2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za anatomiju Niko Miljanić Sažetak Uvod: Ishe mi ja tki va pred sta vlja sma nje nje pro kr vljeno sti od re đe nog tki va. Za vi sno od vr ste tki va i nje go ve gra đe, tki va su ma nje ili vi še ose tlji va na is he mi ju. C-fos pro tein pripa da gru pi ne u ro pro tek tiv nih pro te i na, ko ji se for mi ra ak ti vira njem pro to on ko ge na u re ak ci ji na is he mi ju. Ma te ri jal i me to de: Kon cen tra ci ja for mi ra nog c-fos pro te i na ana li zi ra na je na kon jed no krat nog kao i na kon pono vlje nog is he mij skog ata ka iz ve de nom po Pul si ne li je voj meto di, ta ko što su pa co vi po de lje ni u dve gru pe i tre ti ra ni na dva na či na: iza zi va nje to tal ne is he mi je (li ga tu rom če ti ri krvna su da tj. ko a gu la ci jom ver te bral ne ar te ri je, uz obo stra nu li ga tu ru ka ro tid nih ar te ri ja) i iza zi va nje is he mij skog to le rantnog ata ka (li ga tu rom če ti ri krv na su da tj. ko a gu la ci jom verte bral ne ar te ri je, uz obo stra nu po nov nu li ga tu ru ka ro tid nih ar te ri ja). Po žr tvo va nju, na pre se ci ma mo zga pa co va, imu nohi sto he mij skim bo je njem od re đe na je eks pre si ja c-fos pro te ina u gi ru su den ta tu su. Re zul ta ti: Me đu sob nim po re đe njem ana li za se mi kvanti ta tiv ne eks pre si je c-fos pro te i na u ove dve gru pe pa co va kao i po re đe njem sa kon trol nom gru pom, utvr đe no je da je ekspre si ja c-fos pro te i na u mo zgu pa co va na kon po no vlje nog ishe mij skog ata ka sma nje na u od no su na pot pu nu jed no krat nu i s h e m i ju. Za klju čak: Ovo is tra ži va nje je po ka za lo da je eks pre sija c-fos pro te i na naj ve će u gi ru su den ta tu su is he mij ske gru pe pa co va, da je eks pre si ja ma nja u gi ru su den ta tu su to le rant ne gru pe, a naj ma nja u kon trol noj gru pi. Na osno vu utvr đe ne eks pre si je c-fos pro te i na mo že se za klju či ti in di rekt no ste pen ošte će nja gi ru sa den ta tu sa mo zga pa co va, ta ko što je ste pen eks pre si je u di rekt noj ko re la ci ji sa ste pe nom ošte će nja nervnog tki va is he mi jom. Ključne re či: c-fos pro tein, Pul si ne li je va me to da, is he mi ja, gi rus den ta tus. Abstract: Introduction: Ischemia represents the lack of blood supply to a certain tissue. Different types of tissues are more or less vulnerable on ischaemia. C-fos protein belongs to the family of neuroprotective proteins, and forms as a reaction on ishaemia when the protooncogen is beeing activated. Material and methods: The amount of formed c-fos protein was analyzed after one and after two repeated ischemic attacks conducted by use of the Pulsinelli method, where laboratory rats have been treated and divided in two groups: as the total ischemic group (by ligature of four blood vessels i.e. coagulation of vertebral artery, with billateral ligature of carotid arteries) and as ischemic tolerant attack group of rats (by ligature of four blood vessels i.e. coagulation of vertebral artery, with bilateral repeated ligature of carotid arteries). After the experimental rats were sacrificed, the expression of c-fos protein in their brain tissue was determined by the use if an immuno-histochemical dying method. Results: By comparison of the analyzed c-fos protein between these two groups as well with the control group of rats, it was determined that the expression of the c-fos protein has been lower in the total ischemic group then in the ischemic tolerant attack group of rats. Conclusion: This research showed that that the expression of c-fos protein is highest in the dentate gyrus of the ischemic group of rats, that the expression is lower in the tolerant group and lowest in the control group of rats. According to the spotted expression of c-fos protein, the level of damage in the dentate gyrus can be indirectly concluded, by the fact that the level of expression is in direct correlation with the degree of neuronal damage by ishaemia. Key words: c-fos protein, Pulsinells method, ischemia, dentate gyrus. Uvod Ishe mi ja ko ja pred sta vlja sma nje nje pro kr vlje no sti odre đe nog tki va do vo di do po kre ta nja ni za do ga đa ja ko ji uti ču na struk tu ru i funk ci ju svih će li ja i sub ce lu lar nih struk tu ra po go đe nih is he mi jom. Kod pa co va pri li kom oklu zi je če ti ri ve li ka, glav na krv na su da (glo bal na is he mi ja mo zga) ko ji vasku la ri zu ju mo zak do la zi do sma nje nja pro kr vlje no sti mo zga što do vo di do is he mij skih pro me na. Glo bal na is he mi ja do vo di do ak ti va ci je ra nih ge na (c-fos ge na, pro to on ko ge na) u tki vu mo zga pa co va i nji ho ve eks pre si je. Po red is he mi je, i broj ni dru gi sti mu lu si mo gu da do ve du do eks pre si je c-fos-a (1). Eks pre si ja c-fos pro te i na se mo že vi zu e li zo va ti u re gi o ni ma mo zga ko ji su pre tr pe li is he mi ju, a nje go va eks pre si ja je manja u re gi o ni ma mo zga u ko ji ma je do šlo do smr ti ne u ro na, u ko ji ma je do šlo do zna čaj nog ire ver zi bil nog ošte će nja kao i u de lo vi ma mo zga ko ji su ste kli de li mič nu re zi stent nost na is hemi ju pret hod nim pro la znim is he mij skim ata ci ma (2). C-fos pro tein mo že spre či ti ve će ošte će nje mo zga, ali mo že do ve sti i do ne u ro nal ne smr ti ako je sin te ti san u pre ve li kim kon centra ci ja ma (3). Pro la zna, krat ko traj na is he mi ja mo zga pa co va do vo di do in duk ci je c-fos pro to on ko ge na i do po ve ća ne sin teze c-fos pro te i na ko ji mo že do ve sti do sma nji va nja ošte će nja mo žda nog tki va i ubr za ti nje gov opo ra vak od is he mi je (4). Posto je broj ni na či ni za in du ko va nje glo bal ne is he mi je (5) i teško je od re di ti vre men sku gra ni cu tra ja nja is he mi je, pri ko joj VOLUME 60 Decembar

7 bi kra ća is he mi ja bi la re ver zi bil na, a du ža is he mi ja bi la irever zi bil na. Ako is he mi ja mo zga do volj no du go tra je, ona može do ve sti do pro pa da nja ne u ro na. Me đu tim, eks pe ri men tal no je do ka za no da ta kvo ne u ro nal no ošte će nje mo že da bu de preve ni ra no i iz dr žlji vost ne u ro na po ve ća na ako toj du žoj is hemi ji pret ho di jed na kra ća, re ver zi bil na is he mi ja ne ko li ko da na ra ni je (6). Ova kva vr sta krat ke re ver zi bil ne is he mi je do vo di do po ve ća va nja to le ran ci je mo žda nog tki va na na red ne is hemij ske ata ke (7), ini ci jal nim po ve ća njem eks pre si je ra nih gena ko ji slu že kao ne u ro pro tek tan ti, i po ve ća ju ot por nost ne uro na na na red ne is he mij ske ata ke (6). Hi po kam pus se sma tra iz u zet no ose tlji vim re gi o nom mo zga, pri če mu je naj ve ća eks pre si ja c-fos pro te i na po ka za na u gi ru su den ta tu su (8, 9). C-fos pro tein eks pri mi ran u ovim re gi o ni ma do vo di do zna čaj nog po ve ća va nja ot por no sti možda nog tki va na is he mi ju (10, 11). Ova kva vr sta ne u ro pro tekci je omo gu ća va i po bolj ša nje opo rav ka tki va od is he mi je i sma nji va nje po ten ci jal nih ne u rop si hi ja trij skih po sle di ca ko je na sta ju na kon is he mi je (12). Cilj ovo ga ra da je se mi kvan ti ta tiv na ana li za eks pri mira nog c-fos pro te i na u gi ru su den ta tu su u mo zgu pa co va nakon jed no krat nog i na kon po no vlje nog is he mij skog ata ka. M a t e r i j a l i m e t o d e U na šem ra du smo ko ri sti li 14 pa co va so ja Wi star (8 žen ki i 6 muž ja ka te ži ne gra ma) ko ji su uz ga ja ni i sa ko ji ma je po stu pa no po štu ju ći na če la Hel sin ške de kla ra ci je o po stu pa nju sa ži vo ti nja ma. Ishe mi ja je iz ve de na po Pul si ne lije voj me to di ko ja ob u hva ta pri me nu dve vr ste is he mi je (5). 1. Jed no krat na (to tal na) is he mi ja li ga tu rom če ti ri krvna su da ko ja je vr še na na 6 pa co va ko ji su obe le že ni u da ljem tek stu ozna ka ma R1- R6 (ko a gu la ci ja ver te bral ne ar te ri je, uz obo stra nu li ga tu ru ka ro tid nih ar te ri ja pa ra fin skim kon cem 10 min, a po tom re cir ku la ci ja 60 min). Ova gru pa je ozna če na kao A gru pa pa co va. 2. Ishe mij ski to le rant ni atak ko ji je vr šen na 6 pa co va ko ji su obe le že ni u da ljem tek stu ozna ka ma R7- R12 (ko a gula ci ja ver te bral ne ar te ri je, uz obo stra nu li ga tu ru ka ro tid nih ar te ri ja pa ra fi ni zi ra nim kon cem 3 min, a po tom po no vlje na is he mi ja za 72 sa ta u tra ja nju od 10 min). Ova gru pa pa co va je ozna če na kao B gru pa pa co va. 3. Na dva pa co va ko ja su pred sta vlja la kon tro lu ni je vrše na in ter ven ci ja. Ovi pa co vi su obe le že ni u da ljem tek stu ozna ka ma R13 i R14. Pa co vi su ane ste zi ra ni pr vog da na ke ta mi nom (100 mg/kg), ka da je na či nje na elek tro-ka u te ri za ci ja a. ver te bra lis. Sle de ćeg da na u ane ste zi ji ha lo ta nom (1,5 2,0%), pre pa ri sa ne su obe za jed nič ke ka ro tid ne ar te ri je i pod ve za ne pa ra fi ni zi ranim kon cem, ka ko bi smo za šti ti li zid krv nog su da od ošte ćenja kon cem pri za te za nju. U is he mij skoj gru pi (A gru pa), oklu zi ja ka ro tid nih ar te ri ja tra ja la je 10 min. na kon če ga su ži vo ti nje žr tvo va ne me to dom de ka pi ta ci je, a u to le rant noj gru pi (B gru pi) je is he mi ja tra ja la 3 min, na kon če ga je pre sece njam kon ca po stig nu ta re cir ku la ci ja kr vi. U to le rant noj grupi (B gru pa), 72 sa ta na kon pr ve oklu zi je za jed nič ke ka ro tid ne ar te ri je (ko ja je tra ja la 3 mi nu ta), ži vo ti nje su ane ste zi ra ne keta mi nom (100mg/kg) da bi se iz ve la po nov na oklu zi ja za jednič ke ka ro tid ne ar te ri je u tra ja nju od 10 mi nu ta. Po is te ku vreme na po no vlje ne oklu zi je, omo gu će na je re per fu zi ja u tra janju od 60 mi nu ta, a za tim su ži vo ti nje per fun do va ne 4% pa rafor mal de hi dom (fik sa ci ja tki va) na kon če ga su žr tvo va ne. Na kon fik sa ci je u tra ja nju od 10 sa ti u kri o pro tek ti vu, 20% sa ha ro zi, tki vo je re za no free flo a ting teh ni kom, na re zove de blji ne 50 µm. U ra du je ko ri šće na imu no hi sto he mij ska teh ni ka avidin bi o tin pe rok si da ze. Pre se ci mo zga pa co va su is pi ra ni 0.1M fos fat nim pu fe rom na kon sva ke fa ze u po stup ku obe leža va nja pre pa ra ta. Na kon is pi ra nja, pre se ci mo zga su in ku bira ni u Tri ton-x-100 ras tvo ru (0.5%) ka ko bi se iz vr ši la per mea bi li za ci ja će li ja, a po tom su to kom 60 mi nu ta in ku bi ra ni u ras tvo ru ko ji je sa dr žao 10% ko zi ji se rum (blo ki ra nje ne spe cifič nog ve zi va nja pri mar nog an ti te la). Za tim su na kon is pi ranja, pre se ci mo zga in ku bi ra ni 1 sat na sob noj tem pe ra tu ri sa pri mar nim an ti te lom na c-fos pro tein (San ta-cruz, 1: ) da bi na kon is pi ra nja bi la iz ve de na in ku ba ci ja pre se ka sa sekun dar nim ze či jim an ti te li ma u tra ja nju od 60 mi nu ta. Po tom su pre se ci is pi ra ni, a za tim je do da ta avi din bi o tin pe rok sida za i pre se ci u njoj in ku bi ra ni to kom 60 mi nu ta. Na kon is pira nja stvo re ni an ti gen- an ti te lo kom pleks je vi zu e li zi ran 3.3 di a mi no- ben zi di nom i 0.03% H 2 O 2. Pre pa ta ti pre se ka mo zga pa co va ske ni ra ni su i ob ra đeni se mi kvan ti ta tiv nom me to dom po mo ću pro gra ma Scion 2000 be ta. Pro gram Scion 2000 be ta ko ri ste ći po seb ne algo rit me omo gu ća va iz ra ža va nje gu sti ne eks pri mi ra nog c-fos pro te i na u ob li ku nu me rič kih vred no sti po re đe njem ana li zi ranih pre se ka kon trol ne gru pe sa pre se ci ma osta lih gru pa pa cova. Re zul ta ti su pred sta vlja li gu sti nu ek pre si je c-fos pro te i na u re gi o nu Gi rus Den ta tu sa, a raz li či ta gu sti na pred sta vlje na je zna ko vi ma (+/-) i re zul ta ti su upi sa ni u ta be lu. R e z u l t a t i U ovom is tra ži va nju, pa co vi su bi li po de lje ni u tri grupe. Pr va gru pa pa co va bi la je pod vrg nu ta jed no krat nom is hemij skom ata ku i obe le že na je kao gru pa A. Na dru goj gru pi pa co va bi la su iz vr še na dva suk ce siv na is he mij ska ata ka, i ova gru pa je obe le že na kao gru pa B, dok je tre ća gru pa bi la kon trol na gru pa pa co va, na ko joj ni su vr še ni is he mij ski ata ci. Pre pa ra ti pre se ka mo zga pa co va gru pa A i B su po re đe ni sa kon trol nom gru pom pa co va kao i me đu sob no. Pr va, (A) gru pa pa co va, ob u hva ta la je 6 pa co va, obe leže nih zna ko vi ma R1 R6. Na pre pa ra ti ma mo zga kod če ti ri pa co va ove gru pe (R2, R3, R5, R6) po re đe njem sa kon trolnom gru pom utvr đe na je ve o ma iz ra že na eks pre si ja c-fos prote i na. Ume re no iz ra že na eks pre si ja c-fo sa utvr đe na je na dva pa co va ove gru pe (R1, R4). (Pri log 1, sli ka 1) Dru ga, (B) gru pa pa co va, ob u hva ta la je 6 pa co va, obele že nih zna ko vi ma R7 R12. Na pre pa ra ti ma mo zga kod dva pa co va ove gru pe (R8, R12) po re đe njem sa kon trol nom grupom utvr đe na je ve o ma iz ra že na eks pre si ja c-fos pro te i na. Ume re no iz ra že na eks pre si ja c-fos pro te i na utvr đe na je na pre pa ra ti ma mo zga kod jed nog pa co va ove gru pe (R7), ni ska eks pre si ja utvr đe na je, ta ko đe, na jed nom pre pa ra tu (R9) dok su bez eks pre si je bi la dva pre pa ra ta (R10, R11). (Pri log 1, slika 2) Tre ća gru pa pa co va (kon trol na gru pa) ob u hva ta la je dva pa co va (R13, R14) na ko ji ma ni su vr še ni is he mij ski ata ci i nji ho vi pre pa ra ti pre se ka mo zga su pred sta vlja li kon trol ne pre pa ra te. (Pri log 2, sli ka 3, 4) 6 Decembar 2009 VOLUME 60

8 Re zul ta ti se mi kvan ti ta tiv ne ana li ze eks pre si je c-fos pro te i na do bi je ni ko ri šće njem pro gra ma Scion 2000 be ta tabe lar no su pri ka za ni u pri lo gu 3. U ta be li se mo že pri me ti ti da je eks pre si ja c-fos pro te i na ve ća kod gru pe pa co va na ko ji ma je vr šen jed no kra tan is he mij ski atak (A gru pa pa co va), u odno su na gru pu pa co va B gde je vr šen po no vljen is he mij ski atak kao i u od no su na kon trol nu gru pu. D i s k u s i j a Ovim is tra ži va njem po ka za li smo raz li čit uti caj jed nokrat ne i po no vlje ne is he mi je mo zga pa co va na eks pre si ju c-fos pro te i na u re gi o nu gi ru sa den ta tu sa. Na ta be lar no pri ka za nim re zul ta ti ma na šeg is tra ži va nja mo že se pri me ti ti raz li ka učesta lo sti eks pre si je c-fos pro te i na iz me đu is he mij ske (A) i to lerant ne (B) gru pe pa co va. U is he mij skoj (A) gru pi pri me ću je se da po sto ji vr lo iz ra že na eks pre si ja c-fos pro te i na na 4 prepa ra ta dok u to le rant noj gru pi (B) na sa mo 2 pre pa ra ta. U ishem jskoj gru pi pa co va (A) ume re na eks pre si ja utvr đe na je na 2 pre pa ra ta, dok je u to le rant noj gru pi (B) utvr đe na na jednom. Na jed nom pre pa ra tu pa co va to le rant ne gru pe (B) utvrđe na je ni ska eks pre si ja c-fos pro te i na kao dok je na dva prepa ra ta utvr đe no od su stvo eks pre si je c-fos pro te i na. Na pre para ti ma kon trol nih gru pa pa co va je, ta ko đe, utvr đe no od su stvo eks pre si je c-fos pro te i na. Na kon is he mij skog ata ka na mo zak pa co va po ka za na je po zi tiv na eks pre si ja c-fos pro te i na, što od go va ra re zul ta tima is tra ži va nja Gun na i sa rad ni ka (13). Po ka za na je ve ća ekspre si ja c-fos pro te i na u gi ru su den ta tu su mo zga pa co va na kon jed no krat nog is he mij sko ga ata ka što se po kla pa sa is tra ži vanji ma Gu bit sa i sa rad ni ka (14, 15). To go vo ri u pri log to me da je ner vno tki vo u pre de lu gi rus den ta tu sa pa co va ko ji je bio pr vo pod vrg nut pro la znom krat ko traj nom is he mij skom ata ku po sta lo ot por ni je na po no vljen is he mij ski atak što od go va ra re zul ta ti ma is tra ži va njim Ki ri na T. i sa rad ni ka (16). Zbog toga je ner vno tki vo u re gi o nu gi rus den ta tu sa po ka zi va lo manju eks pre si ju c-fos pro te i na ko ji se ina če eks pri mi ra na kon ošte će nja ner vnog tki va. Na ta be li 1 (pri log 3) na pre se ci ma mo zga pa co va R2,R3,R5 i R6 iz is he mij ske gru pe (A) kao i na pre pa ra ti ma mo zga pa co va R8 i R12 to le rant ne gru pe (B) je utvr đe na vr lo iz ra že na eks pre si ja c-fos pro te i na. S ob zi rom da ovi pre pa ra ti po ti ču iz raz li či tih gru pa pa co va in ten zi tet ekspre si je bi po pret hod nim is tra ži va nji ma tre bao da se raz li ku je kao što je po ka za lo is tra ži va nje Ki ri na T (16). Po ve ća nu eks pre si ju c-fos pro te i na mo gu da uzro ku ju i raz li či ti sti mu lu si iz u zev is he mi je i u dru gim lo ka li za ci ja ma or ga ni zma. Re zul ta ti is tra ži va nja Ta ke mo to i sa rad ni ka su po ka za la da je eks pre si ja c-fos pro te i na bi la iz ra že na u po je dinim re gi o ni ma mo zga pa co va na kon is he mi je ali dru ga či je loka li za ci je u od no su na na še is tra ži va nje. Ta ke mo to je po ka zao da je eks pre si ja c-fos pro te i na po sto ja la u re gi o ni ma pi ra midnih će li ja CA3 i CA4 re gi o na hi po kam pu sa, kao u slo ju I i II ce re bral nog kor tek sa mo zga pa co va dok je bi la od sut na u regi o ni ma CA1 su bi ku lu ma kao i CA1 re gi o na hi po kam pu sa kao i III, IV i V slo ju ce re bral nog kor tek sa. (2) Po red in duk ci je c-fos pro te i na me ha ni zmom is he mi je, utvr đe no je da se eks pre si ja c-fos pro te i na u hi po kam pu su paco va po ve ća va i za vre me sna pri če mu naj ve ću kon cen tra ci ju do sti že na po lo vi ni pro seč nog vre me na tra ja nja sna pa co va. (17) Istraživanjima je, ta ko đe, do ka za no po sto ja nje po zi tivne ko re la ci je iz me đu in duk ci je re nal ne is he mi je i po ve ća nja eks pre si je c-fos pro te i na u nu kle u su pa ra gi gan to ce lu la ris la tera li su kao i u ro stral nom ven tro la te ral nom de lu me du le spi nalis u mo zgu pa co va.(18) Isto vre me no, do ka za no je u vi še stu di ja po sto ja nje pozi tiv ne po ve za no sti iz me đu je ju nal nog uno sa hra ne eks pre si je c-fos pro te i na u nu kle u su so li ta ri u su u mo zgu pa co va pu tem asce dent nog pre no sa im pul sa kroz va gal ne ner ve. (19, 20) Po ve ća na kon cen tra ci ja c-fos pro te i na je utvr đe na u tki vu je tre i to kom pa ren te ral ne ad mi ni stra ci je fe no bar bi ta la, kao pro mo te ra tu mo ra, što je po tvr di lo i po ve ća nje eks pre si je c-fos pro te i na kao re ak ci ju na po sto ja nje tu mor skog ošte će nja tki va. (21) Od stu pa nje ko je je utvr đe no u na šem is tra ži va nju moglo bi da se ob ja sni even tu al nom va ri ja ci jom u du ži ni iz vr šenih is he mij skih ata ka, uro đe noj va ri ja ci ji u re zi sten ci ji nervnog tki va pa co va na is he mi ju kao i raz li či tim re ak ci ja ma ner vnog tki va pa co va na pri me nje nu ane ste zi ju. Literatura: 1. Schonthal A. Nuclear proto-oncogene products: fine-tuned components of signal transduction pathways. Cell Signal. 1990; 2: Takemoto O, Tomimoto H, Yanagihara T. Induction of c- fos and c-jun gene products and heat shock protein after brief and prolonged cerebral ischemia in gerbils. Stroke. 199; 26(9): Gubits RM, Burke RE, Casey-McIntosh G, Bandele A, Munell F. Immediate-early gene induction after neuronal hypoxia-ischemia. Mol Brain Res, 1993; 18: Cho S, Park EM, Kim Y, Liu N, Gal J, Volpe BT, Joh TH. Early c-fos induction after cerebral ischemia: a possible neuroprotective role. J Cereb Blood Flow Metab. 2001; 21(5): Pusinelli WA. Selective neuronal vulnerabilty: morphological and molecular characteristics. Pro Brain Res. 1985; 63: Belayev L, Ginsberg MD, Alonso OF, Singer JT, Zhao W, Busto R. Bilateral ischemic tolerance of rat hippocampus induced by prior unilateral transient focal ischemia: relationship to c-fos mrna expression. Neuroreport. 1996; 8(1): Truettner J, Busto R, Zhao W, Ginsberg MD, Perez-Pinzon MA. Effect of ischemic preconditioning on the expression of putative neuroprotective genes in the rat brain. Brain Res Mol Brain Res. 2002; 103(1 2): Bottiger BW, Teschendorf P, Krumnikl JJ, Vogel P, Galmbacher R, Schmitz B, Motsch J, Martin E, Gass P. Global cerebral ischemia due to cardiocirculatory arrest in mice causes neuronal degeneration and early induction of transcription factor genes in the hippocampus. Brain Res Mol Brain Res. 1999; 65(2): Dragunow M, Beilharz E, Sirimanne E, Lawlor P, Williams C, Bravo R, Gluckman P. Immediate-early gene protein expression in neurons undergoing delayed death, but not necrosis, following hypoxic-ischemic injury to the young rat brain. Brain Res Mol Brain Res. 1994; 25(1 2): VOLUME 60 Decembar

9 10. Heurteaux C, Lauritzen I, Widmann C, Lazdunski M. Essential role of adenosine A1 receptors, and ATPsensitive K+ channels in cerebral ischemic preconditioning. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: Kirino T. Ischemic tolerance. J Cereb Blood Flow Metab Nov;22(11): Johansson IM, Wester P, Hakova M, Gu W, Seckl JR, Olsson T. Early and delayed induction of immediate early gene expression in a novel focal cerebral ischemia model in the rat. Eur J Neurosci. 2000; 12(10): Gunn A. J, Dragunov M, Faull R. L.M, Gluckman P. D, Effects of hypoxia- ischemia and seizures on neuronal and glial-like c-fos protein levels in the infant rat. Brain Res. 1990; 531: Gubits R. M, Burke R. E, Casey- Mcintosh G, Bandele A, Munell F, Immediate early gene induction after neonatal hypoxia- ishemia. Mol. Brain Res. 1993; 18: Puškaš L, Puškaš N, Babović S. S, Velički L, Ivanov D, Mijatov-Ukropina Lj, Ekspresija c-fos proteina u parijetalnoj kori i olfaktivnom tuberkulumu pri hipoksiji mozga pacova. Med pregl. 2007; LX: Kirino T. Ischemic tolerance. J Cereb Blood Flow Metab. 2002; 22(11): Koistinaho J, Yang G. Induction of c-fos protein-like immunoreactivity in the rat and hamster pineal gland after the onset of darkness; Journal of Neurosciences. 1990; 95: Ding YF, Zhang XX, Shi GM, He RR. Renal ischemia enhances electrical activity and Fos protein expression of the rostral ventrolateral medullary neurons in rats. Sheng Li Xue Bao. 2001; 53(5): Zittel T. T.1; Glatzle J.; Kreis M. E.; Starlinger M.; Eichner M.; Raybould H. E.; Becker H. D.; Jehle E. C. C-fos protein expression in the nucleus of the solitary tract correlates with cholecystokinin dose injected and food intake in rats. Brain Research. 1999; 846: Zhao H, Gao J, Li Z, Zhou D, Gong Y, Liao Z. Effect of jejunal nutrition on pancreatic exocrine secretion in pancreatitis rats and the involvement of the nucleus tractus solitarius. Autonomic Neuroscience. 2006; 124(1): Bitsch A. C-fos gene expression in rat liver is induced by phenobarbital. Cancer Letters. 2005; 135 (2): Decembar 2009 VOLUME 60

10 Sli ka 1. Pre pa rat mo zga pa co va R2 na kon jed no krat nog is he mij skog ata ka u re gi o nu Gyru sa den ta tu sa na ko me se mo že vide ti vr lo iz ra že na eks pre si ja c-fos pro te i na Sli ka 2. Pre pa rat mo zga pa co va R7 na kon po no vlje nog is he mij skog ata ka u re gi o nu Gyru sa den ta tu sa na ko me se mo že umere no iz ra že na eks pre si ja c-fos pro te i na Sli ka 3. Pre pa rat mo zga kon trol ne gru pe pa co va u re gi o nu gi ru sa den ta tu sa na ko me ni je iza zi va na is he mi ja i na ko me se ne vi di eks pre si ja c-fos pro te i na VOLUME 60 Decembar

11 Sli ka 4. Pre pa rat mo zga kon trol ne gru pe pa co va u re gi o nu gi ru sa den ta tu sa na ko me ni je iza zi va na is he mi ja i na ko me se ne vi di eks pre si ja c-fos pro te i na Tabela 1. Pri kaz gu sti ne eks pri mi ra nog c-fos pro te i na na pre se ku mo zga pa co va pod vrg nu tim jen do krat noj is he mi ji, po novlje nom is he mij skom ata ku kao i kon trol ne gru pe ko ja ni je bi la pod vrg nu ta is he mij skom ata ku. Redni broj pacova (Grupa A) R1 R2 R3 R4 R5 R6 Gyrus Dentatus jednokratna ishemija Redni broj pacova (Grupa B) R7 R8 R9 R10 R11 R12 Gyrus Dentatus ponovljena ishemija / / ++ Redni broj pacova R13 R14 Gyrus Dentatus Kontrola bez ishemije / / U ta be li je sim bo li ma pri ka zan in ten zi tet eks pre si je tj. gu sti na c-fos pro te i na: ++ vlro iz ra že na eks pre si ja, + ume re na, +- ni ska eks pre si ja, / bez eks pre si je 10 Decembar 2009 VOLUME 60

12 MORFOLOŠKE I FUN KCIO NA LNE KA RAK TERISTIKE HIPOFIZNO-TIROID NE OSOV INE POS LE CEN TRA LNE PR IME NE GREL INA Auto ri: Ivan To mić 1, Te ja Sto ja no vić 1, Mir ko To pa lo vić 1 Men to ri: Asist. dr Dar ko Ste va no vić 2, Dr sci. Bran ka Šo šić-jur je vić 3 1 Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o gra du 2 Insti tut za Me di cin sku fi zi o lo gi ju Prof. dr Ri hard Bu ri jan Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Beogradu 3 Insti tut za bi o lo ška is tra ži va nja Si ni ša Stan ko vić, Uni ver zi tet u Be o gra du S a ž e t a k Uvod: Te le sna ma sa za vi si od rav no te že iz me đu stvara nja i po tro šnje ener gi je. Me đu sob na in ter ak ci ja gre li na i ti ro id ne funk ci je opi sa na je za sa da sa mo u pa to fi zi o lo škim u slo v i m a. Cilj: Utvr đi va nje efe ka ta in tra ce re bro ven tri ku lar no (ICV) pri me nje nog gre li na na mor fo lo ške i funk ci o nal ne karak te ri sti ke hi po fi zno-ti ro id ne oso vi ne mla dih od ra slih mužja ka pa co va Wi star so ja. Ma te ri jal i me to de: Pet in jek ci ja gre li na pa co va (ekspe ri men tal na gru pa, n ex =7) ili sol ven ta (kon trol na gru pa, n k =7) in ji ci ra ne su po jed na dnev no (1 µg gre li na u 5 µl fi zio lo škog ras tvo ra pu fe ro va nog fos fat nim pu fe rom, PBS) u late ral nu mo žda nu ko mo ru pa co va ko ji ma su hra na i vo da bi le do stup ne ad li bi tum. Dva sa ta na kon po sled nje apli ka ci je, živo ti nje su žr tvo va ne, iz vr še na je eks trak ci ja hi po fi za ko je su pri pre mlje ne za da lje imu no hi sto he mij sko i mor fo me trij sko is tra ži va nje. Kon cen tra ci ja TSH u se ru mu utvr đe na je RIA me to dom, dok je ukup na kon cen tra ci ja T 4 i T 3 utvr đe na pri menom elek tro he mi lu mi ni scent nog imu no e se ja (EC LIA). Re zul ta ti: Tret man gre li nom, po ve ćao je ma su hi po fi ze (p<0,05) u od no su na od go va ra ju će kon trol ne vred no sti. U po re đe nju sa kon trol nom gru pom, TSH imu no po zi tiv ne će li je gre li nom tre ti ra nih pa co va su ma nje i de gra nu li ra ne, sma njenog re la tiv nog vo lu me na, re la tiv nog vo lu me na nji ho vih je dara i re la tiv ne vo lu men ske gu sti ne po je di ni ci vo lu me na adeno hi po fi ze (p<0,05). Po ka za no je i sta ti stič ki zna čaj no smanje nje se rum skog ni voa TSH (p<0,05). Slič no, sni že na je i ukup na kon cen tra ci ja T 4 u se ru mu (p<0,05), dok ni vo ukupnog T 3 ni je zna čaj no pro me njen (p<0,1) u po re đe nju sa kontrol nom gru pom. Za klu čak: Cen tral no apli ko va ni gre lin u ni skim farma ko lo škim do za ma, me nja imu no hi sto mor fo me trij ske karak te ri sti ke ti ro trop nih će li ja ade no hi po fi ze, uz isto vre me no sni že nje se rum skih kon cen tra ci ja TSH i T 4. Ključne re či: gre lin, in tra ce re bro ven tri ku lar no (ICV), hi po fiza, TSH će li je, ener get ski ba lans. A b s t r a c t Intro duc tion: Body we ight de pends on the ba lan ce betwe en energy in ta ke and con sump tion. An in ter ac tion bet we en ghre lin and the thyroid fun ction has been re por ted al most only in pat hophysi o lo gi cal sta te. Aim: We exa mi ned whet her in tra ce re bro ven tri cu lar (ICV) ad mi ni stra tion of ghre lin af fects struc tu re and fun ction of the pi tu i tary-thyroid axis in young adult Wi star ma le rats. Ma te rial and met hods: Fi ve do ses of ghre lin (1 μg rat ghre lin/5 μl PBS) or equ al vo lu me of PBS we re injec ted every 24h in to the la te ral ce re bral ven tric le. Two ho urs af ter the last tre at ment the ani mals we re kil led, the ir pi tu i ta ri es and thyro ids ex ci sed and pre pa red for furt her im mu no hi stoc he mical and morp ho me tri cal in ve sti ga tion. Se rum TSH le vels were me a su red by RIA, whi le the to tal T 4 and T 3 le vels we re exami ned by EC LIA. Re sults: Ghre lin tre at ment in cre a sed pi tu i tary we ight (p<0,05) when com pa red to the con trols. Smal ler, de gra nu lated TSH-im mu no po si ti ve cells we re no ti ced wit hin the pi tu i tari es of ghre lin-tre a ted ani mals; the ir cel lu lar and nuc le ar volu me, as well as the re la ti ve vo lu me den sity of thyro trophs dec re a sed (p<0,05) in com pa ri son with the con trol va lu es. The le vel of se rum TSH was re du ced (p<0,05). The se rum level of to tal T 4 dec re a sed (p<0,05), whi le the se rum le vel of to tal T 3 did not sig ni fi cantly chan ge (p<0,1) in the com pa ri son with the con trols. Con clu sion: Cen trally ap plied ghre lin mo du la ted immu no hi sto morp ho me tric fe a tu res of pi tu i tary TSH cells and dec re a sed le vel of se rum TSH, con se qu ently chan ging thyroid fun ction, by re du cing T 4 hor mo ne le vel in the se rum. Key words: ghre lin, in tra ce re bro ven tri cu lary (ICV), pi tu itary, TSH cells, energy ba lan ce. Uvod Ener get ska ho me o sta za, od no sno rav no te ža iz me đu uno sa i po tro šnje ener gi je, stro go je re gu li sa na kod si sa ra. Peri fer ni or ga ni, kao što su že lu dac, cre va, šti ta sta žle zda, nadbu bre žna žle zda, be lo ma sno tki vo, ske let ni mi ši ći i pol ne žlezde, pro iz vo de raz li či te hor mo ne i dru ge sig nal ne mo le ku le ko ji in for mi šu od go va ra ju će cen tre u mo zgu o nu tri tiv nom i me ta bo lič kom sta tu su ži vo ti nje (1). Cen tral ni ner vni si stem (CNS) pri ma, tran sfor mi še i ob je di nju je ove ula zne sig na le, pri la go đa va ju ći unos i po tro šnju ener gi je po tre ba ma or ga nizma. Hor mo ni šti ta ste žle zde, ti rok sin (T 4 ) i tri jo do ti ro nin (T 3 ), ima ju iz u zet no va žnu ulo gu u re gu la ci ji me ta bo lič kih pro ce sa i odr ža nju ener get ske ho me o sta ze (2, 3). Pa to lo ški pore me ća ji šti ta ste žle zde do vo de se u ve zu sa pro me na ma u te VOLUME 60 Decembar

13 le snoj ma si, uno su hra ne i po tro šnji ener gi je: hi per ti re o za je pra će na gu bit kom te le sne ma se upr kos hi per fa gi ji, dok je hipo ti ro e o za pra će na po ra stom te le sne ma se, uspo re nim me tabo li zmom i go ja zno ću (4). Hor mo ni hi po fi zno-ti ro id nog si stema ima ju zna čaj nu ulo gu u re gu la ci ji te le sne te ži ne i kod eutiro id nih ži vo ti nja i lju di. Re zul ta ti ne kih po pu la ci o nih stu di ja uka zu ju da su i ma le raz li ke u ni vou ti ro sti mu li ra ju ćeg hormo na (TSH) u kr vi u zna čaj noj ko re la ci ji sa in dek som te le sne ma se i po ja vom go ja zno sti u op štoj po pu la ci ji (5). Gre lin je ot kri ven go di ne kao en do ge ni li gand za se kre ta gog ni re cep tor hor mo na ra sta (GH) tip 1a GHS 1a (growth hor mo ne sec re ta go gue; GHS) (6). Pri mar no je ot kriven kao se kre tor ni pro dukt će li ja slu zo ko že že lu ca, a ka sni je je nje go vo pri su stvo po ka za no u cre vi ma, hi po ta la mu su, hipo fi zi, bu bre gu, sr cu, pan kre a su, šti ta stoj žle zdi, kao i u sko ro sva kom tki vu (7,8). Gre lin se sa sto ji od 28 ami no-ki se li na i nje go va post tran sla ci o na aci la ci ja neo p hod na je za nje go vo bio lo ško dej stvo (9). Gre lin ima zna čaj nu ulo gu u odr ža nju rav no te že iz među uno sa i po tro šnje ener gi je u or ga ni zmu. Kon cen tra ci ja greli na u kr vi po vi še na je pre, a sma nje na na kon uno še nja hra ne. Ta ko đe, ni vo gre li na u kr vi sni žen je u uslo vi ma po zi tiv nog ener get skog ba lan sa, kao što su go ja znost i sta nje po sle uzima nja obro ka, a po vi šen u uslo vi ma ne ga tiv nog ener get skog ba lan sa, kao što je ka hek si ja (10,11). Gre lin ima po tent na orek si ge na dej stva ko ja ostva ru je de lu ju ći i na ni vou CNS-a kao sig nal ni opo nent lep ti nu, hor mo nu be log ma snog tki va (12). Na i me, po ka za no je da cen tral no apli ko va ni gre lin ak tivi ra ne u ro pep tid Y (NPY)/ ago u ti ju-srod ni pro tein (AgRP) -se kre tu ju će ne u ro ne u nuc le us ar cu a tus (ARC) hi po ta la mu sa (13,14). Na ovaj na čin, cen tral ni gre lin mo že ini ci ra ti broj ne efe rent ne sig nal ne pu te ve, uklju ču ju ći i de lo va nje na hi po ta lamo-hi po fi zno-adre nal ni (HPA) i hi po ta la mo-hi po fi zno-ti roid ni (HPT) ne u ro en do kri ni si stem, ko ji do vo de do na stan ka po zi tiv nog ener get skog ba lan sa pu tem in hi bi ci je ka ta bo li zma li pi da, sim pa tič ke ner vne ak tiv no sti u mr kom ma snom tki vu, po tro šnje ener gi je i kroz sti mu la ci ju adi po ge ne ze (15,16,17). Za sa da se zna da je kon cen tra ci ja gre li na sma nje na u uslo vi ma hi per ti re o ze kao i da se nor ma li zu je na kon far mako lo škog an ti ti ro id nog tret ma na (18). Na su prot to me, hi po tire o za re zul ti ra po ve ća njem ni voa gre li na u pla zmi (19). Još uvek je ma lo po da ta ka o po ten ci jal noj ulo zi gre li na u fi zi o loškoj re gu la ci ji ti ro trop ne ose (adap ta ci ja na gla do va nje još uvek ni je raz ja šnje na). Cilj ovih is tra ži va nja je utvr đi va nje efe ka ta cen tral no apli ko va nog gre li na u fi zi o lo gi ji ti ro trop ne ose. U tu svr hu, is pi ti va li smo ka ko po na vlja na in tra ce re bro ven tri ku lar na (ICV) pri me na gre li na uti če na imu no hi sto he mij ske oso bi ne TSH će li ja ade no hi po fi ze i kon cen tra ci je TSH, ukup nog T 4 i T 3 u se ru mu adult nih muž ja ka pa co va u po re đe nju sa od go vara ju ćim kon trol nim vred no sti ma. M a t e r i j a l i m e t o d e U ovom ra du ko ri šće ni su 8 ne de lja sta ri muž ja ci pa cova Wi star so ja, uz ga je ni na Insti tu tu za bi o me di cin ska is tra živa nja Ga le ni ka (Be o grad, Sr bi ja). Ži vo ti nje su sme šta ne u in di vi du al ne me ta bo lič ke ka ve ze, pod kon stant nim la bo ra torij skim uslo vi ma (12:12 h ci klus sve tlost-ta ma, am bi jen tal na tem pe ra tu ra 22±2 C). Ka ko bi se iz be gao stres to kom tret ma na, ži vo ti nje su na vi ka va ne na pri su stvo eks pe ri men ta to ra sva ko dnev nim kon tak tom u tra ja nju od 14 da na (od 6. do 8 ne de lje sta ro sti). Za is hra nu je ko ri šće na po seb na hra na za labo ra to rij ske pa co ve ( D. D. Ve te ri nar ski za vod Su bo ti ca, Subo ti ca, Sr bi ja). Pa co vi ma su hra na i vo da bi le do stup ne ad lib i t u m. Me to do lo gi ja ko ri šće na u ovom is tra ži va nju odo bre na je od stra ne Etič kog ko mi te ta za rad sa eks pe ri men tal nim živo ti nja ma Me di cin skog fa kul te ta u Be o gra du i u skla du je sa pre po ru ka ma iz ne tim u Gu i de for the Ca re and Use of la bora tory Ani mals (1996 Na ti o nal Aca demy Press, Was hing ton D. C.). Po čet na i kraj nja te le sna ma sa (g) pred sta vlja pro seč nu vred nost za od go va ra ju ću gru pu na po čet ku i na kra ju eks peri men ta. Pri rast te le sne ma se iz ra žen je u ap so lut noj vred no sti (Δ TM; g), dok je re la tiv na ma sa po je di nih or ga na iz ra že na kao ap so lut na ma sa or ga na (mg)/ko nač nu te le snu ma su. Hi rur ške pro ce du re iz ve de ne su u ane ste zi ji (ti o pen tal na tri jum, Sig ma, USA, 50 mg/kg te le sne ma se pa co va). U toku ope ra ci je, pa co vi ma su im plan ti ra ne si li ko nom za tvo re ne ka ni le pro me ra 20, kroz ko je se ubri zga vao ras tvor to kom tret ma na. Ka ni le su im plan ti ra ne u la te ral nu mo žda nu ko moru, 1 mm po ste ri or no, 1,46 mm la te ral no od breg me i 3 mm is pod kor ti kal ne po vr ši ne. U ok ci pi tal nom re gi o nu lo ba nje po sta vljen je ma li za vr tanj od ner đa ju ćeg če li ka. Ka ni la i zavr tanj su fik si ra ni za lo ba nju den tal nim ce men tom (Sim gal, Ga le ni ka, Be o grad, Sr bi ja). Ži vo ti nja ma je omo gu će no najma nje 5 da na opo rav ka pre po čet ka tret ma na. Na kon pe ri o da opo rav ka, pa co vi su po de lje ni u dve gru pe (n=7). Eks pe rimen tal nu gru pu (n ex =7) sa či nja va li su pa co vi ko ji su ICV treti ra ni sa 1µg gre li na pa co va (Glo bal Pep ti de Ser vi ces, Co lo rado, USA) ras tvo re nim u 5µL PBS-a (fi zi o lo ški ras tvor pu fe rovan fos fat nim pu fe rom) sva kih 24 h to kom 5 uza stop nih da na. Kon trol na gru pa (n k =7) sa či nje na je od pa co va tre ti ra nih na isti na čin, iz u zev što su pri ma li sa mo 5µL PBS-a. Sve apli kaci je iz vr še ne su iz me đu 12 i 12:15 h. Vred no sti te le sne ma se, uno sa hra ne i vo de, kao i ko li či ne iz lu če nog fe ce sa i uri na su me re ne sva ko dnev no. Po ICV apli ka ci ji, pa co vi su vra ća ni u ka ve ze gde se na la zi la po zna ta ko li či na hra ne i vo de. Sve ži vo ti nje žr tvo va ne su de ka pi ta ci jom u du bo koj izo flu ran skoj ane ste zi ji, 2 ča sa na kon po sled nje in jek ci je. Izvršena je eks trak ci ja hi po fi za i za sva ku ži vo ti nju iz me re na je nje na ma sa. Re la tiv ne ma se or ga na pred sta vlje ne su kao od nos iz me re ne ma se da tog or ga na (mg) i te le sne ma se ži voti nje (g) x100. Hi po fi ze su za tim de hi dra ti sa ne u se ri ji eta no la ras tu će kon cen tra ci je (od 30% do 100%), pro sve tlje ne u ksi lo lu i ka luplje ne u pa ra pla stu. Ka lu pi su se če ni u se rij ske pre se ke de bljine 5µm na ro ta ci o nom mi kro to mu (Le i ca Mic rosystems GmbH, Welt zar, Ger many). Pre bo je nja pre se ci su de pa ra fi nisa ni u ksi lo lu i re hi dra ti sa ni u se ri ji eta no la opa da ju će konc e n t r a ci je. Za imu no hi sto he mij sko obe le ža va nje TSH će li ja adeno hi po fi ze ko ri šće na je me to da pe rok si da ze an ti pe rok si da ze (PAP; Ster nber ger i sar. 1970). Na kon de pa ra fi ni za ci je i re hidra ta ci je pre pa ra ta pr vo je blo ki ra na ak tiv nost en do ge ne perok si da ze in ku ba ci jom pre se ka u 0,3% H 2 O 2 u me ta no lu 15 mi nu ta na sob noj tem pe ra tu ri. Re duk ci ja ne spe ci fič nog bo jenja po stig nu ta je in ku ba ci jom pre se ka u nor mal nom svinjskom se ru mu (NOS; raz bla že nje 1:10 u PBS), 45 mi nu ta na 12 Decembar 2009 VOLUME 60

14 sob noj tem pe ra tu ri. Inku ba ci ja pre se ka sa pri mar nim an ti te lima oba vlja na je na sle de ći na čin: za TSH će li je ade no hi po fi ze pri me nom an ti te la na β su bje di ni cu pa cov skog TSH (uz go jenog u ze cu; po klon Dr Par low, NIH, Bet hes da, MD, USA; razbla že nje 1:1000) 1 h na sob noj tem pe ra tu ri. Inku ba ci ja sa sekun dar nim an ti te lom (an ti te la na ze či ji IgG uz go je na u svi nji; IgG; Da ko patts, Glo strup, Dan ska; raz bla že nje 1:500), a potom u PAP kom plek su (Da ko patts, Glo strup, Dan ska; raz blaže nje 1:100), tra ja la je 45 mi nu ta na sob noj tem pe ra tu ri. Vi zua li za ci ja je omo gu će na pri me nom sub stra ta 3,3-di a mi no benzi din te tra hlo ri da (DAB; Ser va, Ne mač ka) u ras tvo ru 0,03% H 2 O 2 u TRIS-HCl pu fe ru (ph 7,4), 3 mi nu ta na sob noj tem per a t u r i. Između fa za imu no hi sto he mij skog bo je nja (osim nakon in ku bi ra nja u NOS) is pi ra nje pre se ka vr še no je u fos fatnom pu fe ru (PBS) ph 7,4, to kom 5 mi nu ta na sob noj tem pe ratu ri. Raz bla že nja svih kom po nen ti vr še na su u PBS. Kon tra sti ra nje pre se ka je oba vlje no Mayer-ovim hema tok si li nom (Merck-Al ka loid, Al ka loid, Sko plje), de hi drata ci ja ra stu ćom se ri jom eta no la, a mon ti ra nje Ca na da bal zamom (Mo lar Che mi cals KFT, Bu da pest, Hun gary). Mor fo me trij ska ana li za pre se ka vr še na je pre ma We ibe lo voj me to di (We i bel 1979), bro ja njem po go da ka na od gova ra ju ću fa zu, hi sto lo šku kom po nen tu is pi ti va nog tki va, prime nom mno go na men skog test nog si ste ma M 42, ugra đe nog u oku lar sve tlo snog mi kro sko pa (Ze iss, Yena, Ger many). Mor fo me trij ska ana li za TSH će li ja ade no hi po fi ze vrše na je na se dam na su mič no oda bra nih tran sfer zal nih pre se ka iz dor zal nog, me di jal nog i ven tral nog de la hi po fi ze, na ukupno 50 test nih po lja, pri uve ća nju objek ti va sve tlo snog mi krosko pa x100. Od re đe ni su sle de ći re la tiv ni ste re o lo ški pa ra metri: pro se čan vo lu men TSH će li ja (V Vc ; μm 3 ), nji ho vih je da ra (V Vj ; μm 3 ) i vo lu men ska gu sti na TSH će li ja po je di ni ci vo lume na ade no hi po fi ze (V V ;%). Ovi pa ra me tri od re đe ni su ta ko što je me ren broj po go da ka na je dra imu no hi sto he mij ski obele že nih TSH će li ja (Pj), broj po go da ka na te lo će li je (Ptc), kao i uku pan broj je da ra (Nj) imu no hi sto he mij ski obe le že nih TSH će li ja unu tar test nog po lja. Pro seč ni vo lu men je da ra i vo lu men TSH će li ja od ređen je pre ma sle de ćim for mu la ma: Vj= (ΣPj/ ΣPtc)/N V i Vc=1/N V ; N V je nu me rič ka gu sti na TSH će li ja ko ja po ka zu je ko li ko ćeli ja ima u je di ni ci za pre mi ne a di men zi ja joj ima eks po nent -3. Nu me rič ka gu sti na se od re đu je pre ma for mu li N V = k β N V 3 A (We i bel i Go mez 1962); k je fak tor ko rek ci je za pro men lji vost ve li či ne će li ja i za TSH će li je iz no si 1; β je fak tor ko rek ci je za ku glu i iz no si 1.382; N A je broj TSH će li ja u rav ni pre se ka adeno hi po fi ze, iz ra ču na va se po mo ću for mu le: ΣNj N A = Σ Ptc a pri če mu je a po vr ši na rom ba ko ja pri pa da sva koj tač ki testnog si ste ma a od re đu je je jed na či na 2 3 a = d 2 a u ovoj for mu li d je du ži na test ne li ni je ko ri šće nog test nog si ste ma pri od go va ra ju ćem uve li ča nju objek ti va. Vj Pro seč na vo lu men ska gu sti na po ka zu je vo lu men ko ji za u zi ma ju TSH će li je u od no su na vo lu men osta lih će li ja adeno hi po fi ze i iz ra ža va se u pro cen ti ma. Ovaj pa ra me tar se iz raču na va ta ko što se broj ta ča ka ko je pa da ju na pro u ča va nu fa zu (Pj + Ptc) po de li sa bro jem ta ča ka test nog si ste ma. Po što je upo tre bljen test ni si stem sa 42 tač ke, a pa ra me tri me re ni na 50 test nih po lja, for mu la iz gle da ova ko: ΣPj + ΣPtc V V = Kon cen tra ci ja TSH u se ru mu utvr đe na je RIA me todom, pri me nom spe ci fič nog ko mer ci jal nog ki ta za pa co ve (Amer sharm Phar ma cia Bi o tech, UK Ltd, Buc king ham shi re, UK) či ji je mer ni op seg od 3 30μgL -1 a ko e fi ci jent va ri ja ci je (CV) unu tar ese ja 6%. Kon cen tra ci ja ukup nog T 4 od re đe na je pri me nom elek tro he mi lu mi ni scent nog hu ma nog imu no e se ja (EC LIA; Roc he di ag no stic Co., Indi a na po lis, IN, USA), či ji je mer ni op seg od 5,4 320 nmol/l, a ko e fi ci jent va ri ja bil no sti (CV) unu tar ese ja ma nji od 7%. Ukup ni T 3 u se ru mu me ren je, ta ko đe, EC LIA me to dom pri me nom ko mer ci jal nog ki ta (Roche di ag no stic Co. Indi a na po lis, IN, USA) či ji je mer ni op seg 0,3 10 nmol/l, a CV unu tar ese ja ma nji od 5%. Ceo po stu pak od vi jao se auto mat ski na auto mat skom ana laj ze ru Roc he Diag no stics/hi tac hi 902 (Roc he Di ag no stics GmbH, Man nheim, Ger many). Sta ti stič ka ana li za do bi je nih re zul ta ta ura đe na je prime nom sta ti stič kog soft ve ra Sta ti sti ca 6.0 soft wa re (Stat soft, Tul sa, OK, USA). Pr vo je is pi ti va na nor mal nost di stri bu ci je do bi je nih re zul ta ta unu tar sva ke eks pe ri men tal ne gru pe prime nom Kol mo go rov-smir no vlje vog te sta. Po što je utvr đe na nor mal na di stri bu ci ja za sve re zul ta te, vr še na je jed no smer na ana li za va ri jan se. Za utvr đi va nje sta ti stič ke zna čaj no sti raz like iz me đu od go va ra ju ćih eks pe ri men tal nih gru pa ko ri šćen je Stu den tov t-test za ne za vi sne uzor ke. Sta ti stič ki zna čaj nom sma tra na je ona raz li ka či ja ve ro vat no ća je ve ća od 0,05 (p<0,05). Svi re zul ta ti su pri ka za ni kao arit me tič ka sre di na gru pe X ± stan dard na de vi ja ci ja (SD). R e z u l t a t i Unos hra ne, te le sna ma sa, ap so lut na i re la tiv na ma sa hi po fi ze Te le sna ma sa pa co va za kon trol nu gru pu na po čet ku eks pe ri men ta iz no si la je 184 ± 7g, a pre de ka pi to va nja 188 ± 5g. Za gru pu tre ti ra nu gre li nom te le sna ma sa iz no si la je na po čet ku 182 ± 4g, a na kra ju eks pe ri men ta 197 ± 6g (Ta be la 1). Pri rast te le sne ma se za gru pu tre ti ra nu gre li nom iz no sio je 11,3 ± 3,1 g, na spram 3,2 ± 2,7 g za gru pu tre ti ra nu fi zi o loškim ras tvo rom (p<0,05) (Ta be la 1). Pet in jek ci ja gre li na pa co va (0,3 nmol/pa co vu) u la teral nu mo žda nu ko mo ru to kom 5 da na u uslo vi ma ad li bi tum is hra ne, re zul ti ra lo je zna čaj nim po ve ća njem uno sa hra ne (126,6 ± 6,5 g/5da na za gre lin sku gru pu, na spram 108,2 ± 5,7 g/5da na za kon trol nu gru pu tre ti ra nu fi zi o lo škim ras tvo rom) (p<0,05) (Ta be la 2). Na kon tret ma na gre li nom ap so lut na i re la tiv na ma sa hi po fi ze su po ve ća ne za 21% i 17% u od no su na od go va ra ju će kon trol ne vred no sti (p<0,05) (Ta be la 3). VOLUME 60 Decembar

15 Ti ro trop ne će li je ade no hi po fi ze hi sto lo ške ka rak te ri sti ke TSHβ imu no po zi tiv ne će li je pa co va su re la tiv no malo broj ne, ras po re đe ne uglav nom u cen tral nom de lu pars dista lis ade no hi po fi ze. One su po je di nač ne ili u ma njim gru pama, če sto ori jen ti sa ne uz krv ne ka pi la re (sli ka 1a). He te ro ge ne su po ve li či ni mo gu se uoči ti re la tiv no krup ne, oval no izdu že ne ili po li go nal ne će li je, kao i sit ne će li je, u ko ji ma do mini ra ve li ko, eks cen trič no po sta vlje no je dro (sli ka 1a). Ove ćeli je su he te ro ge ne po in ten zi te tu TSHβ-imu no po zi tiv no sti pa se raz li ku ju sve tli je i tam ni je obo je ne će li je. TSHβ-imu no pozi tiv nost je gra nu lar na i di fu zno ras po re đe na u ci to pla zmi ovih će li ja (sli ka 1a) ali se mo gu uoči ti i će li je de gra nu li sa ne ci to pla zme na ro či to uz će lij sku mem bra nu (sli ka 1a). U od no su na kon tro lu gru pu, TSH će li je pa co va tre tira nih gre li nom se ma lo broj ni je i ma nje, če sto de gra nu li ra ne u de lu ci to pla zme uz će lij sku mem bra nu (Sli ka 1b). Mor fo metrij ska ana li za po ka za la je, da je re la tiv ni vo lu men TSH će li ja sma njen za 13% (p<0,05) (gra fi kon 1), re la tiv ni vo lu men njiho vih je da ra ma nji za 15% (p<0,05) (gra fi kon 2), a re la tiv na vo lu men ska gu sti na TSH će li ja po je di ni ci vo lu me na ade nohi po fi ze sma nje na je za 18% (p<0,05) (gra fi kon 3) u od no su na od go va ra ju će kon trol ne vred no sti. Kon cen tra ci ja TSH, ukup nog T 4 i T 3 hor mo na u se ru mu Kon cen tra ci je TSH, ukup nog T 4 i T 3 u se ru mu pri ka zane su na gra fi ko ni ma 4, 5 i 6. Na kon tret ma na gre li nom, ni vo se rum skog TSH je sni žen za 14% (p<0,05) (gra fi kon 4). Slično, kon cen tra ci ja ukup nog T 4 je sni že na za 14% u od no su na vred no sti do bi je ne za kon trol nu gru pu (p<0,05) (gra fi kon 5). Me đu tim, ni vo ukup nog T 3 u se ru mu ni je zna čaj no pro me njen (p<0,1) (gra fi kon 6). D i s k u s i j a Re zul ta ti ovog ra da po ka zu ju da pe to dnev ni po na vljani ICV tret man adult nih mu ži ja ka pa co va gre li nom, ko ji je apli ko van u vi še od 3 pu ta ni žoj do zi ne go što je uobi ča je no ko ri šće no za ovaj eks pe ri men tal ni mo del (1ηmol po pa co vu ili vi še) (20), pro u zro ku je in hi bi cij ske pro me ne u hi po fi zno-ti roid noj oso vi ni i su pri mi ra nje nu funk ci ju kod mla dih od ra slih mu ži ja ka Wi star pa co va. Cen tral ni tret man gre li nom de lo vao je sti mu la tor no na unos hra ne, što je po ve ća lo je te le snu ma su pa co va, a ovi rezul ta ti su u skla du sa na šim pred hod nim i re zul ta ti ma dru gih la bo ra to ri ja (21,13,14). Ta ko dje, ICV pri me na gre li na po ve ćala je ap so lut nu i re la tiv nu ma su hi po fi ze u po re đe nju sa od gova ra ju ćim kon trol nim vred no sti ma. Po zna to je da je gre lin je sna žnan en do ge ni se kre ta gog hor mo na ra sta (GHS), ko ji de luje pre ko svo jeg GHS re cep to ra (7), ta ko što ak ti vi ra so ma totrop nu će lij sku po pu la ci ju u ade no hi po fi zi (22). Sa dru ge strane, po ka za no je da ak tiv nost gre li na ni je is klju či vo ve za na sa GH se kre ci ju, tj. da gre lin ostva ru je sti mu la tor no dej stvo na lak to trop nu i kor ti ko trop nu se kre ci ju u lju di (23,24). Me đutim, Te na-sem pe re i sar. (25) po ka za li su da cen tral no apli kovan gre lin in hi bi še se kre ci ju pro lak ti na pre pu ber tal nih pa cova. Ipak, za pa že no po ve ća nje ma se hi po fi ze mo že bi ti i re zultat spo sob no sti gre li na da ak ti vi ra so ma to trop nu, kor ti ko tropnu, a mo žda i lak to trop nu će lij sku po pu la ci ju ade no hi po fi ze. TSH-imu no po zi tiv ne će li je pars dis ta lis ade no hi po fi ze kod gre li nom tre ti ra nih pa co va su ma nje i de gra nu li ra ne u pore đe nju sa će li ja ma kon trol ne gru pe. Pro seč ni vo lu men TSH će li ja, vo lu men nji ho vih je da ra i vo lu men ska gu sti na po je dini ci vo lu me na ade no hi po fi ze, zna čaj no su sma nje ni u po re đenju sa od go va ra ju ćim kon trol nim vred no sti ma. Ta ko đe, central ni tret man gre li nom, sni zio je kon cen tra ci ju TSH u se rumu naj ma nje dva sa ta na kon po sled nje in jek ci je, što uka zu je na sma nje nje sin tet ske i se kre cij ske ak tiv no sti hi po fi znih ti rotrop nih će li ja po sle tret ma na gre li nom. De tek to va no sni že nje se rum ske kon cen tra ci je TSH na kon cen tral nog da va nja gre lina po du da ra se sa re zul ta ti ma stu di je Wren i sar.(20), ko ja prika zu je da je ni vo TSH u se ru mu sni žen sa mo to kom pr vih 20 mi nu ta na kon ICV in jek ci je jed ne do ze (2nmol) gre li na. Isti auto ri ob ja vi li su da je ni vo TSH u pla zmi i ukup ni ni vo T 4 ostao ne pro me njen na kon po na vlja ne ICV (3nmol) ili in tra peri to ne al ne (10nmol) apli ka ci je gre li na muž ja ci ma pa co va (26). Intra ven ska apli ka ci ja gre li na ni je utu ca la na ni vo TSH u huma nom se ru mu (27). Sa dru ge stra ne, do bro po zna ti sin tet ski ana log gre li na Hek sa re lin, na kon in tra ven ske apli ka ci je GH de fi ci jent nim pa co vi ma, po ve ćao je kon cen tra ci ju TSH u plazmi, bez uti ca ja na ni vo slo bod nog T 3 i T 4 u pla zmi (28). Kontra dik ci je u do bi je nim re zul ta ti ma mo gle bi se ob ja sni ti raz liči tim eks pe ri men tal nim pro to ko li ma, uklju ču ju ći va ri ja ci je u tra ja nju tret ma na (po je di nač ni; po na vlja ju ći; ili hro nič ni tretman), na či nu apli ka ci je (ICV ili in tra pe ri to ne al ni tret man) i/ ili pri me nje noj do zi. Gre lin uče stvu je u re gu la ci ji ener get skog ba lan sa, bar de li mič no ta ko što po ve ća va unos hra ne ak ti va ci jom NPY/ AgRP si ste ma u nu kle us ar cu a tus hi po ta la mu sa (29). Ovaj orek si ge ni efe kat gre li na po ka zan je i ovim is tra zi va njem. Sa dru ge stra ne, sti mu la ci ja AgRP/NPY ne u ro na ostva ru je supre siv no dej stvo na ni vo TSH u pla zmi (30,31), kao i na ni vo T 3 i T 4 na kon cen tral ne pri me ne. Ovaj efe kat se mo že ob ja sniti ta ko što ak ti va ci ja AgRP/NPY si ste ma naj ve ro vat ni je in hibi še pro TRH gen sku eks pre si ju u hi po fi zo trop nim ne u ro ni ma hi po ta la mu snog pa ra ven tri ku lar nog je dra (31,32). Po red oreksi ge nog dej stva, po me nu ta stu di ja po ka za la je sma nje nje is kori šća va nja ener gi je (30). S ob zi rom na to da ti ro id ni hor mo ni po ve ća va ju ukup nu ener get sku po tro šnju, mo gu će je da grelin, u na šim eks pe ri men tal nim uslo vi ma, pro u zro ku je central nu su pre si ju hi po fi zno-ti ro id ne oso vi ne ta ko što ak ti vi ra AgRP/NPY si stem, pre ko krat ko traj nog sma nje nja ener get ske p o t r o š nje. Da bi se po tvr di la ova pret po stav ka, neo p hod na su dalja is tra ži va nja TRH eks pre si je u pa ra ven tri ku lar nom je dru hi po ta la mu sa, kao i AgRP i/ili NPY eks pre si je u nu kle us arc u a t u s. Ko-eks pre si ja gre li na ve ri fi ko va na je i u Pit-1 za visnim hor mon-pro du ku ju ćim će li ja ma hi po fi ze (GH, TSH i PRL), što uka zu je da gre lin mo že de lo va ti kao pa ra kri ni/autokri ni fak tor na tom ni vou (33). Da kle, mo gu će je da tret man gre li nom mo že pro u zro ko va ti tran sdi fe re ni ja ci ju mul ti po tentne i po li hor mo nal ne TSH će lij ske sub po pu la ci je (34,35) u GH i/ili PRL će li je, pre ko sni že nja vo lu men ske gu sti ne hi po fi znih ti ro trop nih će li ja po je di ni ci vo lu me na ade no hi po fi ze, de tekto va nog u na šim eks pe ri men tal nim uslo vi ma, a da lja dvo struka imu no lo ška bo je nja (TSH/GH i TSH/PRL) su neo p hod na za po tvr du ove hi po te ze. Uoč lji ve mor fo lo ške pro me ne hi po fi znih ti ro trop nih će li ja su naj ve ro vat ni je re zul tat ku mu la tiv nog efek ta po navlja nog ICV tret ma na gre li nom. De tek to va no sma nje nje ni 14 Decembar 2009 VOLUME 60

16 voa TSH i T 4 u se ru mu bi mo glo bi ti ob ja šnje no akut nim efektom tret ma na gre li nom, ima ju ći u vi du da su ži vo ti nje bi le de ka pi to va ne 2 sa ta na kon po sled nje in jek ci je gre li na. Ia ko je naš eks pe ri ment bio osmi šljen ta ko da pro u či mo gu ći cen ral ni efe kat gre li na na hi po fi zo-ti ro id nu oso vi nu, tre ba na gla si ti da gre lin mo že de lo va ti di rekt no na se kre tor ne funk ci je šti ta ste žle zde. GHS-R 1a i dru gi pod ti po vi GHS-recer to ra su bi li pri ka za ni u raz li či tim pa to fi zi o lo škim uslo vi ma u ti ro id nim fo li ku lar nim će li ja ma (36). Eks pre si ja gre li na ogra ni če na je na C-će li je ti ro i de je kod nor mal nih pa co va i ljudi, kao i kod ti ro id nih tu mo ra (37,38). Po Rag hay i sar. (38), gre lin pro du ko van od stra ne C-će li ja ti ro i de je de lu je kao para ki ni fak tor u re gu la ci ji funk ci je fo li ku lar nih će li ja ti ro i deje. Na osno vu sve ga na ve de nog, mo že se za klju či ti da pona vlja no i cen tral no apli ko van gre lin u ni skim far ma ko lo škim do za ma me nja imu no hi sto mor fo me trij ske ka rak te ri sti ke ti rotrop nih će li ja ade no hi po fi ze, ta ko što re du ku je nji hov pro sečni će lij ski vo lu men, vo lu men nji ho vih je da ra i vo lu men sku gu sti nu, uz isto vre me no sma nje nje ni voa TSH u se ru mu od raslih mu ži ja ka pa co va. Na ve de ni re zul ta ti po tvr đu ju hi po te zu da gre lin su pri mi ra mor fo lo ške i funk ci o nal ne oso bi ne hi po fizno-ti ro id ne oso vi ne kod mla dih od ra slih mu ži ja ka pa co va. Upo re do sa pro me na ma u ti ro trop noj će lij skoj po pu la ci ji adeno hi po fi ze, kao i ni vou se rum skog TSH, sma nje na je i se rumska kon cen tra ci ja T 4, dok kon cen tra ci ja T 3 ni je pro me nje na, iako je po ka za la ten den ci ju ka sni že nju. Ova kvi na la zi uka zuju na po ten ci jal ni hi po tro fič ki i hi po pla zij ski efe kat cen tral ne pri me ne gre li na na ti ro trop ne će li je hi po fi ze, ko ji je pra ćen sma nje njem se kre tor nih funk ci ja hi po fi zno-ti ro id ne oso vi ne. Literatura 1. Hor vath TL, Di a no S, Tschöp M. Brain cir cu its re gu la ting energy ho me o sta sis. Ne u ro sci en tist. 2002;10(3): Sil va JE. Thyroid hor mo ne con trol of ther mo ge ne sis and energy ba lan ce. Thyiroid. 1995;5(6): Kok ki nos A, Mo u ro u zis I, Kyri a ki D, Pan tos C, Kat si lambros N, Cok ki nos DV. Pos si ble im pli ca ti ons of lep tin, adipo nec tin and ghre lin in the re gu la tion of energy ho me osta sis by thyroid hor mo ne. En doc ri ne. 2007;32(1): Abid M, Bil ling ton CJ, Nut tall FQ. Thyroid fun ction and energy in ta ke du ring we ight gain fol lo wing tre at ment of hyperthyro i dism. J Am Coll Nu tr. 1999;18(2): Knud sen N, La ur berg P, Ra smus sen LB, Bülow I, Per rild H, Ove sen L, Jor gen sen T. Small dif fe ren ces in thyroid fun ction may be im por tant for body mass in dex and oc curen ce of obe sity in the po pu la tion. J Clin En doc ri nol Metab. 2005;90(7): Ka ji H, Tai S, Oki mu ra Y. Clo ning and cha rac te ri za tion of the 5 -flan king re gion of the hu man growth hor mo ne secre ta go gue re cep tor ge ne. J Biol Chem 1998;273: Ko ji ma M, Ho so da H, Da te Y, Na ka za to M, Mat suo H, Kangawa K. Ghre lin is a growth-hor mo ne-re le a sing acylated pep ti de from sto mach. Na tu re. 1999;402(6762): Gna na pa van S, Ko la B, Bu stin SA, Mor ris DG, McGee P, Fa ir clo ugh P, Bhat tac harya S, Car pen ter R, Gros sman AB, Kor bo nits M. The tis sue di stri bu tion of the mr NA of ghre lin and subtypes of its re cep tor, GHS-R, in hu mans. J Clin En doc ri nol Me tab. 2002;87(6): Thomp son NM, Grill DA, Da vi es R et al. Ghre lin and desoc ta noyl ghre lin pro mo te adip ge ne sis di rectly by a mecha nism in de pen dent of GHS-R1a 2004;145: Tschöp M, va na rayan V, Ra vus sin E, He i man ML. Cir cula ting ghre lin le vels are dec re a sed in hu man obe sity. Di abe tes. 2001;50: Na gaya N, Uemat su M, Ko ji ma M, Da te Y, Na ka za to M, Oku mu ra H, Ho so da H, Shi mi zu W,Yama gis hi M, Oya H, Koh H, Yuta ni C, Kangawa K. Ele va ted cir cu la ting le vel of ghre lin in cac he xia as so ci a ted with chro nic he art fa i lure: re la ti on ships bet we en ghre lin and ana bo lic/ca ta bo lic fac tors. Cir cu la tion. 2001;104: Cum mings DE and Fo ster KE. Ghre lin-lep tin tan go in body-we ight re gu la tion. Ga stro en te ro logy. 2003;124: Chen HY, Trum ba u er ME, Chen AS, We in garth DT, Adams JR, Fra zi er EG, Shen Z, Marsh DJ, Fe ig hner SD, Guan XM, Ye Z, Nar gund RP, Smith RG, Van der Plo eg LH, Ho ward AD, Mac Neil DJ, Qi an S. Ore xi ge nic ac tion of pe rip he ral ghre lin is me di a ted by ne u ro pep ti de Y and ago u ti-re la ted pro tein. En doc ri no logy. 2004;145: Tos hi nai K, Da te Y, Mu ra ka mi N, Shi ma da M, Mon dal MS, Shim ba ra T, Guan JL, Wang QP, Fu na has hi H, Sa kurai T, Shi o da S, Mat su ku ra S, Kangawa K, Nayato M. Ghre lin-in du ced fo o din ta ke is me di a ted via the ore xin pat hway. En doc ri no logy. 2003;144: Tschöp M, Smi ley DL, He i man ML. Ghre lin in du ces adipo sity in ro dents. Na tu re. 2000;407(6806): Ba raz zo ni R, Bo sut ti A, Ste bel M, Cat tin MR, Ro der E, Vi sin tin L, Cat tin L, Bi o lo G, Za net ti M, Gu ar ni e ri G. Ghre lin re gu la tes mit hoc hon drial-li pid me ta bo lism ge ne ex pres si on and tis sue fat di stri bu tion in li ver and ske le tal mu scle. Am J Physiol En doc ri nol Me tab. 2005;288(1):E Yasu da T, Ma sa ki T, Ka ku ma T, Yos hi mat su H. Cen trally ad mi ni ste red ghre lin sup pres ses sympat he tic ner ve ac tivity in brown adi po se tis sue of rats. Ne u ro sci Lett. 2003; 349(2): Ri is AL, Han sen TK, Mol ler N, We e ke J, Jor gen sen JO. Hyperthyro i dism is as so ci a ted with sup pres sed cir cu lating ghre lin le vels. J Clin En doc ri nol Me tab. 2003; 88(2): Ca mi nos JE, Se o a ne LM, To var SA, Ca sa nu e va FF, Di egu es C. Influ en ce of thyroid sta tus and growth hor mo ne de fi ci ency on ghre lin. Eur J En doc ri nol. 2002;147(1): Wren AM, Small CJ, Ward HL, Murphy KG, Da kin CL, Ta he ri S, Ken nedy AR, Ro berts GH, Mor gan DG, Gha tei MA, Blo om SR The no vel hypot ha la mic pep ti de ghre lin sti mu la tes food in ta ke and growth hor mo ne sec re tion. Endoc ri no logy. 2000;141(11): Ste va no vić D, Ne šić D, Mi lo še vić V, Star če vić V, Se vers WB. Con sum ma tory be ha vi or and me ta bo lic in di ca tors af ter cen tral ghre lin injec ti ons in rats. Re gul Pept. 2008;147(1 3): VOLUME 60 Decembar

17 22. Ste va no vić D, Mi lo še vić V, Ne šić D, Aj dza no vić V, Starče vić V, Se vers WB. Cen tral ef fects of ghre lin on se rum growth hor mo ne and morp ho logy of pi tu i tary so ma to tropes in rats. Exp Biol Med (Maywo od). 2006;231(10): Ar vat E, Di Vi to L, Bro glio F, Pa pot ti M, Muc ci o li G, Die guey C, Ca sa nu e va FF, Deg heng hi R, Ca man ni F, Ghi go E. Pre li mi nary evi den ce that Ghre lin, the na tu ral GH secre ta go gue (GHS)-re cep tor li gand, strongly sti mu la tes GH sec re tion in hu mans. J En doc ri nol Invest. 2000;23(8) Ghi go E, Ar vat E, Gi or da no R, Bro glio F, Gi a not ti L, Mac ca rio M, Bi si G, Gra zi a ni A, Pa pot ti M, Muc ci o li G, Deg heng hi R, Ca man ni F. Bi o lo gic ac ti vi ti es of growth hor mo ne sec re ta go gu es in hu mans. En doc ri ne. 2001; 14(1): Te na-sem pe re M, Agu i lar e, Fer nan dez-fer nan dez R, Pinil la L. Ghre lin in hi bits pro lac tin sec re tion in pre pu ber tal rats. Ne u ro en doc ri no logy. 2004;79(3): Wren AM, Sma ill CJ, Ab bott CR, Dhil lo WS, Seal LJ, Cohen MA, Bat ter ham RL, Ta he ri S, Stan ley SA, Gha tei MA, Blo om SR. Ghre lin ca u ses hyperp ha gia and obe sity in rats. Di a be tes. 2001;50(11): Ta kaya K, Ariyasu H, Ka na mo to N, Iwakura H, Yos hi moto A, Ha ra da M, Mo ri K, Na kao K. Ghre lin Strongly Stimu la tes Growth Hor mo ne Re le a se in Hu mans. J Clin Endoc ri nol Me tab. 2000;85(12): La ron Z, Fren kel J, Gil-Ad I, Klin ger B, Lu bin E, Wuthrich P, Bo u tig non F, Len gerts V, Deg heng hi R. Growth hor mo ne re le a sing ac ti vity by in tra na sal ad mi ni stra tion of a synthe tic he xa pep ti de (he xa re lin). Clin En doc ri nol (Oxf.) Oct;41(4): Ka me gai J, Ta mu ra H, Shi mi zu T, Ishii S, Su gi ha ra H, Wa ka bayas hi I. Chro nic cen tral in fu sion of ghre lin in crea ses hypot ha la mic ne u ro pep ti de Y and Ago u ti-re la ted pro tein mr NA le vels and body we ight in rats. Di a be tes. 2001;50(11): Small CJ, Kim MS, Stan ley SA, Mitchell JR, Murphy K, Mor gan DG, Gha tei MA, Blo om SR. Ef fects of chro nic cen tral ner vo us system ad mi ni stra tion of Ago u ti-re la ted pro tein in pa ir-fed ani mals. Di a be tes. 2001;50(2): Fe ke te C, Kelly J, Mihály E, Sar kar S, Rand WM, Legrádi G, Emer son CH, Lec han RM. Ne u ro pep ti de Y has a central in hi bi tory ac tion on the hypot ha la mic-pi tu i tarythyroid axis. En doc ri no logy. 2001;142(6): Fe ke te C, Sar kar S, Rand WM, Har ney JW, Emer son CH, Bi an co AC, Lec han RM. Ago u ti-re la ted pro tein (AGRP) has a cen tral in hi bi tory ac tion on the hypot ha la mic-pi tu itary-thyroid (HPT) axis; com pa ri sons bet we en the ef fect of AGRP and ne u ro pep ti de Y on energy ho me o sta sis and the HPT axis. En doc ri no logy. 2002;143(10): Ca mi nos JE, No gu e i ras R, Blan co M, Se o a ne LM, Bra vo S, Al va rez CV, Gar cia-ca bal le ro T, Ca sa nu e va FF, Di e guez C. Cel lu lar di stri bu tion and re gu la tion of ghre lin messen ger ri bo nuc le ic acid in the rat pi tu i tary gland. En doc rino logy Nov;144(11): Vil la lo bos C, Núnez L, Gar cia-san cho J. An te ri or pi tu itary thyro tro pes are mul ti fun cti o nal cells. Am J Physiol En doc ri nol Me tab Dec;287(6):E Asa SL, Ez zat S. Mo le cu lar de ter mi nants of pi tu i tary cyto dif fe ren ti a tion. Pi tu i tary May;1(3 4): Cas so ni P, Pa pot ti M, Ca ta pa no F, Chè C, Deg heng hi R, Ghi go E, Muc ci o li G. Spe ci fic bin ding si tes for synthe tic growth hor mo ne sec re ta go gu es in non-tu mo ral and neopla stic hu man thyroid tis sue. J En doc ri nol. 2000;165(1): Vo lan te M, Al lia E, Ful che ri E, Cas so ni P, Ghi go E, Mucci o li G, Pa pot ti M. Ghre lin in fe tal thyroid and fol li cu lar tu mors and cell li nes: ex pres si on and ef fects on tu mor growth. Am J Pat hol. 2003;162(2): Rag hay K, García-Ca bal le ro T, No gu e i ras R, Mo rel G, Be i ras A, Diégu ez C, Gal le go R. Ghre lin lo ca li za tion in rat and hu man thyroid and pa rathyroid glands and tu mours. Hi stoc hem Cell Biol. 2006;125(3): Decembar 2009 VOLUME 60

18 Ta be la 1. Efek ti ICV pri me ne gre li na na te le snu ma su od raslih muž ja ka pa co va Grupa pacova TM 1 (g) TM 2 (g) ΔTM (g) Kontrolna 184±7 188±5 3,2±2,7 Grelin 182±4 197±6* 11,3±3,1* Po da ci su iz ra že ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). *p<0,05 u od no su na kon tro lu. TM 1 -te le sna ma sa pred pr vu apli ka ci ju, TM 2 -te le sna ma sa pred žr tvo vanje, ΔTM-pri rast te le sne ma se. Ta be la 2. Efek ti ICV apli ko va nog gre li na na unos hra ne odra slih muž ja ka pa co va Grupa pacova Unos hrane (g/5 dana) Kontrolna 108,2±5,7 Grelin 126,6±6,5* Po da ci su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). *p<0,05 u od no su na kon tro lu. Ta be la 3. Efek ti ICV apli ko va nog gre li na na vred no sti ap solut ne i re la tiv ne ma se hi po fi ze Grupa pacova Apsolutna masa hipofize (mg) Re la tiv na ma sa hi po fi ze (ma sa or ga na u mg x 100/te le sna ma sa u g) Ko n t r ol n a 7,3±0,3 3,05±0,28 G r e l i n 8,87±0,2* 3,57±0,23* Po da ci su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). *p<0,05 u od no su na kon tro lu. Sli ka 1. Imu no po zi tiv ne TSH će li je u pars dis ta lis a d e no h i- po fi ze za kon trol nu gru pu (a) i gru pu tre ti ra nu gre li nom (b) Vvc (μm 3 ) Vvj (μm 3 ) K Gra fi kon 1. Re la tiv ni vo lu men (Vvc; µm 3 ) imu no po zitiv nih TSH će li ja pars dis ta lis ade no hi po fi ze za kon trol nu gru pu (K) i gru pu tre ti ra nu gre li nom (Gr). Po da ci su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). *p<0,05 u od no su na kon tro lu. Gr 0 K Gra fi kon 2. Re la tiv ni vo lu men je da ra (Vvj; µm 3 ) imu no pozi tiv nih TSH će li ja pars dis ta lis ade no hi po fi ze za kon trol nu gru pu (K) i gru pu tre ti ra nu gre li nom (Gr) Po da ci su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). *p<0,05 u od no su na kon tro lu. Gr VOLUME 60 Decembar

19 V v (%) TSH (ng/ml) K Gra fi kon 3. Vo lu men ska gu sti na (Vv; % ) imu no po zi tiv nih TSH će li ja po je di ni ci vo lu me na pars dis ta lis ade no hi po fi ze. Po da ci su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). *p<0,05 u od no su na kon tro lu. Gr 0 K Gra fi kon 4. Uti caj ICV apli ko va nog gre li na na kon cen tra ci ju TSH u se ru mu od ra slih pa co va Po da ci su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). *p<0,05 u od no su na kon tro lu. Gr ,5 2 T 4 (mmol/l) T 3 (mmol/l) 1, ,5 0 K Gra fi kon 5. Uti caj ICV apli ko va nog gre li na na kon cen tra ci ju T 4 u se ru mu od ra slih pa co va Po da ci su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). *p<0,05 u od no su na kon tro lu. Gr 0 K Gr Gra fi kon 6. Uti caj ICV apli ko va nog gre li na na kon cen tra ci ju T 3 u se ru mu od ra slih pa co va Po da ci su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost ( x) za gru pu ± SD (n k =7, n ex =7). p<0,1 u od no su na kon tro lu. 18 Decembar 2009 VOLUME 60

20 Cito pro tek tivan efe kat ade noz ina u us lov ima stimu lac ije ćelija glioma PA CO VA pro-infla MA TORNIM citokinima Auto ri: Alek san dar Ra dić 1, Hri sti na Pe tro vić 1 Men tor: Doc. dr Alek san dra Isaković 2 1 Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o gra du 2 Insti tut za bi o he mi ju, Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zitet u Be o gra du S a ž e t a k Uvod: Pu rin ski nu kle o zid ade no zin igra ve o ma značaj nu ulo gu u odr ža va nju ho me o sta ze CNS-a. On po se du je ne u ro pro tek tiv no dej stvo, po ka zu je an ti in fla ma tor ni efe kat, a mo že i da in du ku je sin te zu DNK. Cilj ovog ra da je bio da is pita po ten ci jal ne ci to pro tek tiv ne efek te ade no zi na na C6 će li je gli o ma pa co va ko je su bi le sti mu li sa ne pro in fla ma tor nim ci tok i n i m a. Ma te ri jal i me to de: Kao eks pe ri men tal ni mo del je kori šće na imor ta li zo va na kul tu ra C6 gli o ma pa co va ko ja je u od go va ra ju ćim eks pe ri men ti ma sti mu li sa na pro in fla ma tornim ci to ki ni ma, IFN-γ + IL-1 u kon cen tra ci ji od 10µg/ml. Vija bi li tet će li ja je pra ćen pri me nom kri stal vi o let i MTT te sta, a kon cen tra ci ja ni tri ta od re đi va na u će lij skom su per na tan tu Gri ess-ovom me to dom. Re zul ta ti: Do bi je ni re zul ta ti su po ka za li da ade no zin do vo di do sma nje nja pro duk ci je NO od stra ne ci to ki ni ma stimu li sa nih će li ja i da je ovaj efe kat do zno za vi stan (p<0,01 u od no su na kon tro lu pri kon cen tra ci ji ade no zi na od 125μM). Isto vre me no, pri su stvo ade no zi na, do zno za vi sno, po ve ća va vi ja bi li tet tre ti ra nih će li ja (p<0,01 u od no su na kon tro lu pri kon cen tra ci ji ade no zi na od 125μM). Me đu tim, ade no zin ni je pro me nio vi ja bi li tet sti mu li sa nih će li ja ko je su in ku bi ra ne sa SNP kao do no rom eg zo ge nog NO (u kon cen tra ci ji od 0,5mM i 1mM) či me je utvr đe no da ade no zin uti če na pro duk ci ju endo ge nog NO. Ka ko se pro duk ci ja NO u pri su stvu ade no zi na ni je sma nji la pri in ku ba ci ji sa ci klo hek si mi dom i ak ti no mi cinom D, po tvr đe no je da je za ci to pro tek ti van efe kat ade no zi na u slu ča ju ci to tok sič no sti po sre do va ne pro in fla ma tor nim ci toki ni ma, od go vor no di rekt no de lo va nje ade no zi na na ak ti va ciju inos, a ti me na sin te zu en do ge nog NO. Za klju čak: Ade no zin in hi bi ra sin te zu NO od stra ne ćeli ja gli je, a ti me uče stvu je u re gu la ci ji in fla ma tor nog ošte ćenja CNS-a kao i pro gre si ji tu mo ra CNS-a. Ključne re či: ade no zin, gli om, inos, ci to tok sič nost. Abstract Introduction: Adenosine, a purine nucleoside, plays an very important role in maintaining the CNS homeostasis. It was already described that it mediate neuroprotective processes, has an antiinflamatory effect and that it can also induce the DNA replication. The goal of this study was to investigate potential antiinflamatory effect of adenosine on the cytokine-stimulated C6 rat glioma cells. Matherial and methods: The culture of C6 rat glioma cells was used as experimental model, and during some of the experiments, cells were stimulated with proinflamatory cytokines IFN-γ + IL-1 (10µg/ml). Cell viability was evaluated using crystal violet and MTT tests, while the NO production was measured using the Griesse method. Results: Adenosine significantly inhibited NO production of the cytokine-stimulated C6 rat glioma cells (*p < 0,01 achieved with 125μM of adenosine, refers to corresponding treatments without adenosine). At the same time, in the presence of adenosine, the viability of the C6 cytokine-stimulated cells significantly increased (*p < 0,01 achieved with 125μM of adenosine, refers to corresponding treatments without adenosine) while adenosine did not affected the viability of C6 cells treated with the SNP (0,5mM and 1mM), the donor of egzogenous NO. As adenosine did not inhibit NO production of C6 stimulated cells in the presence of cycloheximide or actinomycin D we pointed out that adenosine-mediated protection of glioma cells from cytokine-induced toxicity was mainly due to transcriptional induction of inos. Conclusion: Adenosine-mediated suppression of NO release rescued glioma cells from NO-dependent cytokine cytotoxicity. These data suggest a possible role for adenosinemediated inhibition of glial NO synthesis in regulation of the inflammatory CNS damage and brain cancer progression. Key words: adenosine, glioma cells, inos, cytotoxicity. Uvod Pu rin ski i pi ri mi din ski nu kle o ti di, nu kle o zi di i slobod ne ba ze kao ubi kvi tar ni mo le ku li ima ju zna čaj nu me ta bolič ku i re gu la tor nu ulo gu u će li ji (1). Zbog to ga je odr ža va nje ho me o sta ze nu kle o zi da u tki vi ma osno va za nor mal no će lijsko funk ci o ni sa nje. To kom po sled njih tri de set go di na ulo ga pu rin skog nukle o zi da ade no zi na i pu rin skog nu kle o ti da ATP-a kao ne u romo du la to ra i ne u ro tran smi te ra u cen tral nom i pe ri fer nom nervnom si ste mu je de talj no is pi ta na i po ka za no je da ade no zin u cen tral nom i pe ri fer nom ner vnom si ste mu ima ulo gu ne u rotran smi te ra i ne u ro mo du la to ra (2). Po sto je po da ci i o di rektnoj tro fič koj ulo zi van će lij skih pu ri na u raz vo ju i ho me o sta zi ner vnog si ste ma kao i nje go vom od go vo ru na bo lest i ošte ćenje (3). Za sve ove efek te od go vo ran je van će lij ski ade no zin. Na i me, pri li kom is he mi je ili tra u me, do la zi do ve li kog po ra sta kon cen tra ci je ade no zi na u van će lij skoj teč no sti, čak i do 100 pu ta u od no su na fi zi o lo ške kon cen tra ci je. Ovo je posle di ca po ve ća nog iz la ska ade no zi na iz ošte će nih će li ja po VOLUME 60 Decembar

21 mo ću spe ci ja li zo va nih tran spor te ra, kao i ak ti va ci je van će lijske ek to nu kle o ti da ze, ko ja van će lij ske nu kle o ti de raz gra đu je na nu kle o zi de (4, 5, 6). Ta ko su za vre me in sul ta, tra u me ili ne kog dru gog dege ne ra tiv nog obo lje nja astro ci ti i ne u ro ni iz lo že ni vi so kim kon cen tra ci ja ma nu kle o zi da ko ji za jed no sa po li pep tid nim fak to rom ra sta ini ci ra ju me ha ni zme po prav ke, re ak tiv ne astro gli o ze, ak ti va ci je mi kro gli jal nih će li ja i re ge ne ra ci je ošte će nih ak so na (7). Za pu rin ski nu kle o zid ade no zin je do ka za no da po sedu je ne u ro pro tek tiv no dej stvo (8), po ka zu je an ti in fla ma tor ni efe kat (9) kao i da, u kul tu ri će li ja hu ma nih astro ci to ma, in duku je tri do de set pu ta ve ću sin te zu DNK (10). Sma tra se da se efek ti ovog van će lij skog ade no zi na na cilj ne će li je ostva ru ju ak ti va ci jom pu rin skih re cep to ra (A1, A2A, A2B i A3) ko ji do vo de do ak ti va ci je G pro te i na. Da nas se zna da je za an ti in fla ma tor ne efek te ade no zi na, kao što su blo ki ra nje pro li fe ra ci je T lim fo ci ta i se kre ci ja pro in fla ma tornih ci to ki na IFNγ, IL-12, i TNF, od go vor na ak ti va ci ja A2A re cep to ra lim fo ci ta i mo no ci ta/ma kro fa ga (5, 6). Ve o ma zna čaj ne efek te u CNS-u ade no zin ostva ru je de lo va njem na in du ci bil nu NO -sin ta zu (inos), in tra ce lu lar ni en zim ko ji pro du ku je NO, je dan od naj re ak tiv ni jih slo bod nih ra di ka la ko ji je iz gle da uklju čen u broj ne pa to fi zi o lo ške po reme ća je CNS-a, uklju ču ju ći mul ti plu skle ro zu, Al chaj me ro vu i Par kin so no vu bo lest (11, 12). De lo va njem na pro duk ci ju NO pro me nom ak tiv no sti inos-a će li ja gli o ma, ade no zin bi mo gao da ima zna čaj nu ulo gu u re gu li sa nju ra sta tu mo ra, re gu li sa njem pro ce sa apopto ze tu mor skih će li ja, in va zi je tu mo ra, pro me nom per me a bili te ta krv nih su do va tu mo ra pa ti me i nje go ve va sku la ri za ci je. Zbog to ga je efe kat ade no zi na na pro duk ci ju NO is pi tan na će li ja ma gli o ma pa co va ko ja pred sta vlja ani mal ni ekvi va lent ma lig nih hu ma nih gli o ma. Ovaj tu mor je raz vi jen na aut brednim pa co vi ma Wi star so ja ko ji ma je to kom osam me se ci dava na me til-ni tro zo u rea (MNU) (13, 14) i oka rak te ri san je kao a s t r o ci t om. Cilj ovog is tra ži va nja bio je da is pi ta ci to pro tek tiv ne efek te ade no zi na na će li je gli o ma pa co va u uslo vi ma nji ho ve sti mu la ci je pro in fla ma tor nim ci to ki ni ma, IFNγ, IL-1. M a t e r i j a l i m e t o d e Svi eks pe ri men ti iz ve de ni su na mo de lu kul tu re će li ja C6 gli o ma pa co va. C6 će li je su uz ga ja ne u stan dard nom medi ju mu RPMI (20mM HE PES-a, 5% fe tal nog go ve đeg se ruma, 2mM L-glu ta mi na) i pa sa ži ra ne stan dard nom pro ce durom. Pro in fla ma tor ni ci to ki ni IFNγ, IL-1 su ko ri šće ni u koncen tra ci ji od 10μg/ml, a kon cen tra ci je ade no zi na na ve de ne su na od go va ra ju ćim pri lo zi ma i u re zul ta ti ma. Za is pi ti va nje bro ja će li ja (kri stal vi o let test, CV) i vija bi li te ta će li ja (MTT test), će li je su za se ja va ne u plo če sa 96 bu na ra ( će li ja/bu na ru) i tre ti ra ne na od go va ra ju ći način, 24h po za se ja va nju. Kon cen tra ci ja NO u će lij skom su perna tan tu je od re đi va na Gri ess-ovom me to dom. Ispi ti va nje vi ja bi li te ta će li ja Po za vr še nom od go va ra ju ćem tret ma nu, će li je su ispra ne fos fat nim pu fer skim ras tvo rom, (engl, phosp ha te buf fered sa li ne, PBS) ka ko bi se uklo ni le od le plje ne mr tve će li je i 20 Decembar 2009 VOLUME 60 ra zni me ta bo li ti, a vi ja bi li tet će li ja is pi tan pri me nom MTT, tj. CV me to de. MTT me to da Bo ja 3- (4,5-di me til ti a zol-2-yl) -2,5- di fe nil te tra zo lium bro mid (MTT) se ve zu je za mi to hon dri je i pred sta vlja meru nji ho ve ak tiv no sti, pa ti me in di rekt no i vi ja bi li te ta će li ja. Ovaj test se za sni va na re duk ci ji MTT od stra ne ak tiv nih mito hon dri ja u ne ras tvor ni, tam no lju bi ča sti for ma zan. Po za vršet ku tret ma na će li ja, me di jum za kul ti va ci ju će li ja je od stranjen i u sva ki bu nar do da to je 100 μl ras tvo ra MTT (0,5mg/ ml). Po sle in ku ba ci je od 30 mi nu ta, MTT je uklo njen i for mazan ras tvo ren u 50μL di me til sul fok si da (DMSO). Inten zi tet do bi je ne lju bi ča ste bo je pro por ci o na lan je ak tiv no sti mi to hondri ja, tj. vi ja bi li te tu će li ja i me ren je po mo ću auto mat skog kolo ri me tra na ta la snoj du ži ni od 570nm. Re zul ta ti su pred stavlje ni kao % in ten zi te ta bo je u od no su na kon trol ne ne tre ti rane će lij ske kul tu re. Kri stal vi o let me to da Ova me to da ko ri sti se za pro ce nu bro ja ad he rent nih, ži vih će li ja. Po za vr še nom tret ma nu, će li je su opra ne PBSom, fik si ra ne me ta no lom (10 mi nu ta) a po tom in ku bi ra ne u 10% ras tvo ru kri stal vi o let bo je (10 mi nu ta na sob noj tem pera tu ri). Plo ča je po tom is pra na u vo di i osu še na da bi za tim ve za na kri stal vi o let bo ja (za ži ve i ad he rent ne će li je) bi la rastvo re na u 33 % ras tvo ru sir ćet ne ki se li ne. Ap sor ban ca ova ko do bi je nog pla vo obo je nog ras tvo ra či ji je in ten zi tet pro por ci ona lan bro ju ži vih ad he rent nih će li ja oči ta va na je na auto matskom ko lo ri me tru na ta la snoj du ži ni od 570 nm. Vi ja bi li tet tre ti ra nih će li ja se uvek iz ra ža va u od no su na vi ja bi li tet kontro le, ko ju pred sta vlja ju ne tre ti ra ne će li je (vi ja bi li tet 100%). Me re nje kon cen tra ci je NO Me re nje kon cen tra ci je NO u će lij skoj kul tu ri se vr ši do da va njem Gri es so vog re a gen sa (Green et al., 1982). Su perna tant je u ekvi va lent nom od no su (1:1) po me šan sa Gri essovim re a gen som (0,1% naf ti len di a min - di hi dro hlo ri da i 1% sul fa ni la mi dom u 5% H 3 PO 4 ). Po in ku ba ci ji u tra ja nju od 10 mi nu ta, ap sor ban ca je oči ta va na na auto mat skom ko lo ri me tru na ta la snoj du ži ni od 570nm, a kon cen tra ci ja ni tri ta od re đe na ko ri šće njem stan dard ne kri ve za Na NO 2. Sta ti stič ka ana li za po da ta ka Vred no sti vi ja bi li te ta će li ja (ap sor ban ca do bi je na MTT i CV me to dom) iz ra že ne su kao sred nja vred nost ± SD, a sve su do bi je ne iz tri po no vlje na eks pe ri men ta. Vi ja bi li tet će li ja kon tro le, tj. će li ja ko je ni su bi le pod vrg nu te tret ma nu sve den je na 100% za sva ki eks pe ri ment po seb no. Za utvr đi va nje stati stič ke zna čaj no sti raz li ke, ko ri šćen je Stu den tov t-test za ma le ne za vi sne uzor ke (n1+n2<60). Ni vo sta ti stič ke zna čaj nosti je uobi ča je na vred nost p<0,05 (ni vo 5% zna čaj no sti). R e z u l t a t i Sti mu la ci ja će li ja C6 gli o ma pro in fla ma tor nim ci to kini ma IFNγ i IL-1 do ve la je do sta ti stič ki zna čaj nog po ve ća nja u aku mu la ci ji ni tri ta u su per na tan ti ma će lij ske kul tu re na kon in ku ba ci je od 24 h (pri log 1). Za pa ža se da je pri su stvo ade nozi na i de ok si a de no zi na u kon cen tra ci ji od 500 µm do ve lo do

22 sta ti stič ki vi so ko zna čaj nog sma nje nja kon cen tra ci je NO u kul tu ri ko ja je tre ti ra na sa IFNγ i IL-1 (p<0,01). Da bi smo is pi ta li da li i osta le kon cen tra ci je ade no zi na (a ne sa mo 500 µm) uti ču na pro duk ci ju NO, C6 će li je su to kom 24h in ku bira ne sa raz li či tim kon cen tra ci ja ma ade no zi na (od 0 do 500µM) (pri log 2). Za pa ža se da ade no zin u na ve de nim kon cen tra ci jama ne ma uti ca ja na pro duk ci ju NO kod ne sti mu li sa nih će li ja (kon tro la), ali da do zno za vi sno do vo di do sma nje nja kon centra ci je NO kod će li ja tre ti ra nih sa IFNγ i IL-1 (vi so ko sta ti stisič ki zna čaj na raz li ka, p<0,01, se ja vlja pri kon cen tra ci ji adeno zi na od 125μM i odr ža va se i pri ve ćim kon cen tra ci ja ma a d e no z i n a). Po što smo utvr di li da pri su stvo ade no zi na sma nju je pro duk ci ju NO od stra ne C6 će li ja ko je su tre ti ra ne pro in flama tor nim ci to ki ni ma, že le li smo da is pi ta mo da li pri su stvo ade no zi na ti me uti če i na vi ja bi li tet, tj. broj i me ta bo lič ku aktiv nost će li ja u kul tu ri. Sa jed ne stra ne, sma nje nje pro duk ci je NO bi mo glo bi ti re zul tat sma nje nog vi ja bi li te ta će li ja u kul turi, dok bi sa dru ge stra ne sma nje nje pro duk ci je NO za po sledi cu mo glo da ti po ve ća nje vi ja bi li te ta će li ja u kul tu ri. Od re điva njem bro ja ži vih ad he rent nih će li ja (kri stal vi o let test, prilog 3a) kao i nji ho ve me ta bo lič ke ak tiv no sti (MTT test, pri log 3b) po ka za no je da se u pri su stvu ra stu ćih kon cen tra ci ja adeno zi na od 0 do 500 µm po ve ća va vi ja bi li tet će li ja tre ti ra nih pro in fla ma tor nim ci to ki ni ma, i to po ve ća njem bro ja ži vih i ad he rent nih će li ja (pri log 3a) i po ve ća njem mi to hon dri jal ne ak tiv no sti ovih će li ja (pri log 3b). Ti me se vi ja bi li tet će li ja treti ra nih sa IFNγ i IL-1 go to vo vra ća na vred no sti vi ja bi li te ta će li ja kon tro le (će li je ko je ni su tre ti ra ne pro in fla ma tor nim cito ki ni ma). Vi so ko sta ti stič ki zna čaj na raz li ka u ovom oporav ku će li ja (p<0,01) ja vlja se pri kon cen tra ci ji ade no zi na od 125 μm i odr ža va se i pri ve ćim pri me nje nim kon cen tra ci jama ade no zi na (250 i 500 μm), a u skla du je sa sma nje njem kon cen tra ci je NO u pri su stvu ade no zi na. Isto vre me no su i kri stal vi o let (pri log 3a) i MTT test (pri log 3b) po ka za li da je vi ja bi li tet će li ja sti mu li sa nih sa pro in fla ma tor nim ci to ki ni ma sta ti stič ki zna čaj no ma nji u od no su na će li je kon tro le (bez pro in fla ma tor nih ci to ki na) što je po sle di ca po ra sta kon cen traci je NO kod sti mu li sa nih će li ja. Zbog to ga je ova raz li ka u vi ja bi li te tu naj ve ća u od su stvu ade no zi na, da bi se sa po rastom kon cen tra ci je ade no zi na ona sma nji la (pri log 3a i 3b) tj. ade no zin po ve ćao vi ja bi li tet tre ti ra nih će li ja do vred no sti vija bi li te ta će li ja kon tro le. Da bi smo do ka za li da je ova kav ci to pro tek tiv ni efe kat ade no zi na po sre do van nje go vim uti ca jem na stva ra nje en doge nog NO, is pi ta li smo da li pri su stvo ade no zi na (u raz li či tim kon cen tra ci ja ma) uti če, tj. po ve ća va i vi ja bi li tet će li ja ko je su in ku bi ra ne sa na tri jum ni tro pru si dom, (so di um ni tro pru si de, SNP) do no rom eg zo ge nog NO. Kon cen tra ci ja SNP u eks pe rimen tu iz no si la je 0,5 mm i 1mM (pri log 4). Uoča va se da je vi ja bi li tet će li ja sta ti stič ki zna čaj no ma nji (p<0,01) pri in kuba ci ji sa ve ćom kon cen tra ci jom SNP-a (1mM), u od no su na in ku ba ci ju sa 0,5mM SNP, kao i da pri su stvo raz li či tih koncen tra ci ja ade no zi na (125, 250 i 500 μm) ne me nja vi ja bi li tet će li ja u od no su na od go va ra ju će kon trol ne vred no sti (će li je in ku bi ra ne sa mo sa od go va ra ju ćom kon cen tra ci jom SNP-a, ali bez ade no zi na). Ovim je po tvr đe no da je za ci to pro tek tiv ni efe kat ade no zi na od go vo ran nje gov uti caj na pro duk ci ju en doge no sin te ti sa nog NO i da se upra vo sma nji va njem ci to tok sično sti NO či ja je pro duk ci ja in du ko va na pro in fla ma tor nim cito ki ni ma, mo že ob ja sni ti spa ša va nje C6 će li ja. Da bi smo is pi ta li ni vo na ko me ade no zin in hi bi ra sinte zu en do ge nog NO, sti mu li sa ne će li je gli o ma (sa pro in fla mator nim ci to ki ni ma) isto vre me no su in ku bi ra ne sa ci klo hek simi dom (in hi bi tor sin te ze pro te i na) i ak ti no mi ci nom D (in hi bitor sin te ze irnk) i do bi je ni re zul ta ti su pri ka za ni na pri lo gu 5. Za pa ža se da je ade no zin sma njio pro duk ci ju NO kod stimu li sa nih će li ja kon tro le (bez ci klo hek si mi da i ak ti no mi cina), ali da ni je sma njio pro duk ci ju NO u gru pi sti mu li sa nih će li ja do dat no tre ti ra nih sa ci klo hek si mi dom, tj. ak ti no mi cinom. To uka zu je da je naj ve ro vat ni je me ha ni zam de lo va nja ade no zi na na pro duk ci ju NO in duk ci ja tran skrip ci je inos, a ne nje gov uti caj na sta bil nost irnk za inos ili uti caj na enzim sku ak tiv nost sa mog inos pro te i na. D i s k u s i j a U ovom is tra ži va nju ko ri šće na je imor ta li zo va na kultu ra će li ja gli o ma pa co va. Pred nost in vi tro teh ni ka je i u to me što se kon cen tra ci ja is pi ti va nog mo le ku la mo že stro go kon troli sa ti i što je spre če na nje go va raz grad nja en zi mi ma krv ne pla zme kao i nje go vo za ro blja va nje u eri tro ci ti ma, što se če sto de ša va in vi vo. Sa dru ge stra ne in vi tro teh ni ke ima ju i svo je ma ne, za to što pred sta vlja ju izo lo va ni si stem će li ja. Korišćenje eks pe ri men tal nog mo de la kul tu re će li ja gli o ma pa co va ima mno ge pred no sti, jer po sto ji mo guć nost di rekt nog pra će nja vi ja bi li te ta će li ja u raz li či tim uslo vi ma. Ovi raz li či ti uslo vi pod ra zu me va li su pra će nje kon cen tra ci je NO i vi ja bi li te ta ćeli ja ko je ni su bi le sti mu li sa ne pro in fla ma tor nim ci to ki ni ma (bez i u pri su stvu raz li či tih kon cen tra ci ja ade no zi na) u od nosu na će li je ko je su bi le sti mu li sa ne pro in fla ma tor nim ci to kini ma (bez i u pri su stvu raz li či tih kon cen tra ci ja ade no zi na). U ovom ra du po ka za na je spo sob nost ade no zi na da zašti ti C6 će li je gli o ma u uslo vi ma ci to ki ni ma in du ko va ne ci totok sič no sti. Me ha ni zam ko jim bi se ovaj za klju čak mo gao obja sni ti, je ste sma nje na pro duk ci ja ci to tok sič nog NO ko ja je za pa že na kod će li ja ko je su in ku bi ra ne sa ade no zi nom. Inku bi ra njem će li ja sa SNP-om, kao di rekt nim do norom eg zo ge nog NO, po tvr di li smo da ade no zin ne ma uti ca ja na kon cen tra ci ju eg zo ge nog NO i ti me do dat no pret po sta vi li da se kon tro la pro duk ci je en do ge nog NO od stra ne C6 će li ja gli o ma vr ši di rekt nim de lo va njem ade no zi na na inos. Pozna to je da su ade no zin i ATP zna čaj ni eg zo ge ni sig nal ni mole ku li u imu ni te tu i in fla ma ci ji (5) i da se broj ni efek ti ade nozi na na cilj ne će li je ostva ru ju ak ti va ci jom pu ri ner gič kih mem bran skih re cep to ra A2A (10). Ka ko je na C6 će li ja ma glio ma utvđe no pri su stvo ovih pu ri ner gič kih re cep to ra (16) to bi ak ti va ci ja A2A re cep to ra mo gla bi ti od go vor na za ci to pro tektiv ne efek te ade no zi na u na šoj stu di ji. Ti me bi, ak ti va ci ja ovih re cep to ra, naj ve ro vat ni je do ve la do sma nje nja ak tiv no sti inos, na tran skrip ci o nom ni vou. Na i me, re zul ta ti do bi je ni pri me nom in hi bi to ra sin te ze RNK (ak ti no mi cin D) i in hi bi tora sin te ze pro te i na (ci klo hek si mid) upra vo uka zu ju da se efekti ade no zi na na sma nje nje pro duk ci je NO u pro in fla ma tor nim ci to ki ni ma sti mu li sa nim će li ja ma gli o ma, mo gu ob ja sni ti direkt nim de lo va njem ade no zi na na inos. Uko li ko se ovi efekti ostva ru ju de lo va njem van će lij skog ade no zi na na pu ri nergič ne re cep to re, za ci to pro tek ti van efe kat ade no zi na sma njenjem pro duk ci je NO ni je neo p hod no pre u zi ma nje ade no zi na u VOLUME 60 Decembar

23 C6 će li je, već ova sma nje na pro duk ci ja NO mo že bi ti po sre dova na i mo di fi ka ci jom in tra će lij skih sig nal nih pu te va i pro menom na ni vou tran skrip ci je fak to ra ak ti va ci je ko ji de lu ju na inos u C6 gli o ma će li ja ma. Me đu tim, po sto je po da ci da je za ne ke efek te na će li ja ma gli o ma upra vo neo p hod no pre u zi manje ade no zi na u će li je. Na i me, po ka za no je da je di rekt no preu zi ma nje ade no zi na ali i osta lih pu rin skih nu kle o ti da u C6 će li je gli o ma, po sred stvom ekvi li bra tiv nih tran sport nih si stema, od go vor no za in hi bi ci ju nji ho vog ra sta i pro li fe ra ci je (17). Zbog to ga bi me ha ni zam de lo va nja van će lij skog ade no zi na na će li je gli o ma mo gao bi ti is pi tan upo tre bom ni tro ben zil ti o i nozi na (NBTI), spe ci fič nog in hi bi to ra ekvi li bra tiv nih nu kle ozid nih tran spor te ra či me bi se po tvr di lo da li je pre u zi ma nje ade no zi na u će li je gli o ma do pri no si sma nje nju pro duk ci je NO. S ob zi rom da je po zna to da po ve ća na eks pre si ja A2A re cep to ra na C6 će li ja ma gli o ma do vo di do nis hod ne re gu la cije eks pre si je inos-a kao od go vor na sti mu la ci ju sa IFN-γ i LPS-om, na ša pret po stav ka da je za ci to pro tek tiv ne efek te ade no zi na od go vor na ak ti va ci ja A2A re cep to ra do dat no je po tvr đe na. Bi o lo ški zna čaj ova kvog po da tka uka zu je da osloba đa nje ade no zi na iz ošte će nih će li ja gli o ma to kom pro ce sa in fla ma ci je CNS-a, de lu je ta ko što sma nju je da lje ošte će nje će li ja mo žda nog pa ren hi ma ko je je uzro ko va no ak ti va ci jom inos-a. Pu rin ski nu kle o zid ade no zin is po lja va ci to pro tek tiv no dej stvo na C6 će li je gli o ma pa co va u uslo vi ma nji ho ve sti mula ci je pro in fla ma tor nim ci to ki ni ma. L i t e r a t u r a 1. Vo et D. and Vo et J. G.. Bi oc he mi stry. John Wi ley & Sons; 2 nd ed. pp. 1995; Burn stock G. Physi o lo gi cal and pat ho lo gi cal ro les of pu rines: an up da te. Drug. Dev. Res., 1993;.28: Wil li ams M. Pu ri ne nuc le o si des and nuc le o ti des as cen tral ner vo us system mo du la tors. Ade no si ne is a pro totypic parac ri ne ne u ro ac ti ve sub stan ce. An nals of the New York Aca demy of Sci en ces. 1990; 603: Bo urs MJ, Swen nen EL, Di Vir gi lio F, Cron stein BN, Dag ne lie PC. Ade no si ne 5 -trip hosp ha te and ade no si ne as en do ge no us sig na ling mo le cu les in im mu nity and in flamma tion. Phar ma col Ther, 2006.; 112: Haskó G, Pac her P, De itch EA, Vi zi ES. Sha ping of monocyte and mac rop ha ge fun ction by ade no si ne re cep tors. Phar ma col Ther 2007; 113: Isa ko vic AJ, Ab bot NJ, Red zic ZB Brain to blood ef flux tran sport of ade no si ne: blood-brain bar ri er stu di es in the rat. Ne u r o c h e m. 2004; 90(2): Ne ary J. T., Rrat hbo ne M. P., Cat ta be ni F., Ab brac hio M. P. and Burn stock G. Trop hic ac tion of ex tra cel lu lar nuc leo ti des and nuc le o si des on glial and ne u ro nal cells. Trends. Ne u r o s c i., 1996; 19: Schu bert P., Oga ta T., Mar chi ni C., Fer ro ni S., Ru dolp hi K. Pro tec ti ve mec ha nisms of ade no si ne in ne u rons and glial cells. An nals of the New York Aca demy of Sci en ces, 1997; 825: Cron stein B. N. J. Appl. Physiol., 1994; 76: Rat hbo ne M. P., Mid dle miss P. J., Gysbers J.W. et al, Trophic ef fects of pu ri nes in ne u rons and glial cells. Pro gress in Ne u ro bi o logy. 1999; 59: Tor re il les F, Sal man-tabcheh S, Guérin M, Tor re il les J. Ne u ro de ge ne ra ti ve di sor ders: the ro le of pe roxyni tri te. Brain Res Brain Res Rev 1999, 30; Dun can AJ, He a les SJ. Ni tric oxi de and ne u ro lo gi cal disor ders. Mol Aspects Med 2005; 26: Ben da P., So me da K., Mes ser J. and Swet W.H. Morp ho logi cal and im mu noc he mi cal stu di es of rat glial tu mors and clo nal stra ins pro pa ga ted in cul tu re. Jo ur nal of Neo ro surgery, 1971; 34: Schmi dek H. H., Ni el sen S. L., Schil ler A. L. and Mes ser J. Morp fo lo gi cal stu di es of rat brain tu mors in du ced by N - n i t r o s o me t hylu r e a. Jo ur nal of Ne u ro sur gery, 1971; 34: Ca stil lo et al,. En do ge no us ex pres si on of ade no si ne A1, A2 and A3 re cep tors in rat C6 gli o ma cells. ne u roc hem Brain Res: 2007, 32(6); Pal mer TM and Sti les GL, Sti mu la tion of A(2A) ade no sine re cep tor phosp horyla tion by pro tein ki na se C ac ti vation: evi den ce for re gu la tion by mul ti ple pro tein ki na se C i s o for m s. Bi oc he mi stry; 1999, 38(45): Oh ku bo S, Na ga ta K, Ka ka ha ta N, Ade no si ne up ta ke-depen dent C6 cell growth in hi bi tion, Eur J Phar ma col 2007; 577(1 3): Decembar 2009 VOLUME 60

24 Gra fi kon 1. Efe kat nu kle o zi da i de ok si nu kle o zi da na produk ci ju NO Pro duk ci ja NO u kon trol noj gru pi C6 će li ja (u me di jum ni je do dat IFNγ i IL-1, ø) i u gru pi C6 će li ja sti mu li sa nih sa IFNγ i IL-1. I u kon trol noj i u sti mu li sa noj gru pi, u ne kim eks peri men ti ma su će li je isto vre me no bi le iz lo že ne nu kle o zi di ma, tj. od go va ra ju ćim de ok si nu kle o zi di ma u kon cen tra ci ji od 500 µm (Ado ade no zin, d-ado de ok si a de no zin, Guo gu ano zin, d-guo de ok si gu a no zin). *ozna ča va vi so ko sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u od no su na kon trol nu vred nost od go va ra ju će gru pe (p<0,01). Gra fi kon 3a. Broj ži vih ad he rent nih će li ja kon trol ne ( ) i sti mu li sa ne ( ) gru pe će li ja u pri su stvu ade no zi na (CV me t o d) Kod će li ja sti mu li sa nih sa pro in fla ma tor nim ci to ki ni ma IFNγ i IL-1 (in ku ba ci o ni pe riod 24h), po ve ća va njem kon centra ci je ade no zi na u in ku ba ci o nom me di ju mu do la zi do do zno za vi snog po ve ća nja i bro ja ži vih ad he rent nih će li ja u od no su na broj ži vih će li ja u is toj gru pi (sti mu li sa ne će li je) ali u odsu stvu ade no zi na. * ozna ča va vi so ko sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u od no su na kon trol nu vred nost od go va ra ju će gru pe (p<0,01). ( um ) Adenozin Gra fi kon 2. Pro duk ci ja NO kon tro le ( ) i sti mu li sa ne ( ) gru pe C6 će li ja u pri su stvu raz li či tih kon cen tra ci ja ade no zina Kon trol na gru pa će li ja (ø) u pri su stvu raz li či tih kon cen traci ja ade no zi na ne po ka zu je sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u pro duk ci ji NO (p>0,05). U gru pi C6 će li ja sti mu li sa nih IFNγ i IL-1 u pri su stvu ra stu ćih kon cen tra ci ja ade no zi na do la zi do zna čaj nog sma nje na pro duk ci je NO to kom in ku ba ci o nog pe ri o da od 24h. * ozna ča va vi so ko sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u od no su na kon trol nu vred nost od go va ra ju će gru pe (p<0,01). Gra fi kon 3b. Mi to hon dri jal na ak tiv nost kon trol ne ( ) i stimu li sa ne ( ) gru pe će li ja u pri su stvu raz li či tih kon cen tra ci ja ade no zi na (MTT me tod) Mi to hon dri jal na ak tiv nost C6 će li ja tre ti ra nih sa IFNγ i IL-1 se do zno za vi sno po ve ća va sa po ra stom kon cen tra ci je adeno zi na u in ku ba ci o nom me di ju mu u od no su na mi to hon drijal nu ak tiv nost iste gru pe (sti mu li sa ne će li je), ali u od su stvu a d e no z i n a. * ozna ča va vi so ko sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u od no su na kon trol nu vred nost od go va ra ju će gru pe (p<0,01). VOLUME 60 Decembar

25 Gra fi kon 4. Za vi snost bro ja ži vih će li ja in ku bi ra nih sa SNP-om u pri su stvu raz li či tih kon cen tra ci ja ade no zi na C6 će li je pre tre ti ra ne ade no zi nom (125, 250 i 500 µm) su in ku bi ra ne sa SNP-om (0,5 i 1 mm). Će li je tre ti ra ne ve ćom kon centra ci jom SNP-a su po ka za le ma nji vi ja bi li tet. Pri su stvo ade no zi na po ve ća va vi ja bi li tet će li ja u obe gru pe, u od no su na od gova ra ju ću kon trol nu vred nost (in ku ba ci ja sa SNP-om u od su stvu ade no zi na). * ozna ča va vi so ko sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u od no su na kon trol nu vred nost od go va ra ju će gru pe (p<0,01). Gra fi kon 5. Kon cen tra ci ja ni tri ta u kon trol noj gru pi sti mu li sa nih će li ja (ø) i u gru pi sti mu li sa nih će li ja tre ti ra nih ci klo hek simi dom (CHX) i ak ti no mi ci nom D (ActD) Ade no zin sma nju je pro duk ci ju NO kod sti mu li sa nih će li ja kon tro le (bez ci klo hek si mi da i ak ti no mi ci na), ali ne sma nju je produk ci ju NO u gru pi sti mu li sa nih će li ja do dat no tre ti ra nih sa ci klo hek si mi dom, od no sno ak ti no mi ci nom. * ozna ča va vi so ko sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u od no su na kon trol nu vred nost od go va ra ju će gru pe (p<0,01). 24 Decembar 2009 VOLUME 60

26 UPOREĐIVANJE DISK DIFUZIONOG I MIKROBUJON ULIDCIONOG METODA U ISPITIVANJU OSETLJIVOSTI KLINIČKIH IZOLATA Streptococcus pyogenes NA ANTIBIOTIKE Autor: Miloš Marković 1 Mentor: Doc. dr Nataša Opavski 2 1 Medicinki fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za mikrobiologiju i imunologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Sažetak Uvod: Be ta he mo li tič ki strep to kok gru pe A ili gru pa A strep to ko ka (GAS) je ve o ma čest i va žan hu ma ni pa to gen. S ob zi rom na po ja vu re zi sten ci je na ma kro li de i lin ko za mi de kao i na dru ge le ko ve ko ji se ko ri ste u te ra pi ji in fek ci ja izazva nih ovom bak te ri jom, neo p hod no je is pi ti va nje ose tlji vo sti izo la ta GAS na an ti mi krob ne agen se. Cilj: Pr vi cilj je is pi ti va nje an ti mi krob ne ose tlji vo sti izo la ta GAS-a sa te ri to ri je Re pu bli ke Sr bi je, a dru gi is pi ti vanje raz li ka u re zul ta ti ma do bi je nim pri me nom disk di fu zi o nog i mi kro bu jon di lu ci o nog me to da ko ji je iz ve den ko ri šće njem ko mer ci jal no do stup nih plo ča za mi kro ti tra ci ju. Ma te ri jal i me to de: Ispi ti va nje je ob u hva ti lo 107 klinič kih izo la ta GAS-a pri ku plje nih od pa ci je na ta obo le lih od fa rin gi ti sa i in fek ci ja ko že i me kih tki va. Kod svih izo la ta is piti va na je ose tlji vost na an ti bi o ti ke disk di fu zi o nom i mi kro bujon di lu ci o nom me to dom. Ko re la ci ja iz me đu re zul ta ta disk di fu zi o nog i mi kro bu jon di lu ci o nog me to da iz ra že na je na slede ći na čin: sla ga nje, ve o ma ve li ka gre ška, ve li ka gre ška i mala gre ška. Re zul ta ti: Re zi sten ci ja na ma kro li de je usta no vlje na u 0.93% slu ča ja, a na te tra ci kli ne kod 29.91% izo la ta. Sla ga nje re zul ta ta disk di fu zi o nog me to da i mi kro bu jon di lu ci o nog meto da je pro na đe no u 99.53% slu ča je va. Ma le gre ške pro na đene su u 0.47% slu ča je va, dok ve li ka gre ška i ve o ma ve li ka gre ška ni su pro na đe ne ni u jed noj izo lat/an ti bi o tik kom bi nac i ji. Za klju čak: Na šu po pu la ci ju GAS-a ka rak te ri še ni zak ni vo re zi sten ci je na ma kro li de i vi sok ni vo re zi sten ci je na tetra ci kli ne. Na osno vu do bi je nih re zul ta ta mo že se za klju či ti da je disk di fu zi o na me to da an ti bi o gra ma pot pu no po u zda na u te sti ra nju ose tlji vo sti GAS na an ti bi o ti ke. Ključne re či: GAS, disk di fu zi ja, mi kro bu jon di lu ci ja, po re đenje, re zi sten ci ja. Abstract Introduction: Beta haemolytic streptococci group A or group A streptococci (GAS) are common and important pathogens of humans. Due to appearance of resistance to macrolides and linkozamides and other drugs used in treatment of infections caused by these bacteria, it is necessary to examine sensitivity of GAS isolates to antimicrobial agents. Aim: The first is to investigate antimicrobial susceptibility of GAS isolates collected all around the Republic of Serbia, and the second aim is comparisson of the results obtained by disk diffusion and microbroth dilution method which is developed by the use of commercially available microtitration plates Material and methods: The study included 107 clinical isolates of GAS obtained from patients with pharyngitis and skin and soft tissue infections. Antimicrobial susceptibility testing was performed on all isolates using disk diffusion and microbroth dilution method. Correlation between the results of these two methods was classified as follows: agreement, very major error, major error and minor error. Results: Resistance to macrolides and tetracyclines was found in 0.93% and 29.91% isolates, respectively. Agreement of disk diffusion and microbroth dilution method was found in 99.53%. Minor errors were found in 0.47% isolates, while no major and very major errors were established. Conclusion: Our population of GAS is characterized by low level of macrolide resistance and high level of tetracycline resistance. The results obtained indicate that disk diffusion method is reliable in assessment of GAS susceptibility to antibiotics in routine diagnostics laboratories. Keywords: GAS, disk diffusion, microbroth dilution, comparison, resistance. Uvod Be ta he mo li tič ki strep to kok gru pe A ili gru pa A strepto ko ka (GAS) ve o ma je čest i va žan hu ma ni pa to gen. Uzročnik je broj nih obo lje nja kod lju di ko ja va ri ra ju od be nig nih, do te ških ko ja ugro ža va ju ži vot pa ci jen ta. Pe ni ci li ni se vr lo uspešno ko ri ste pre ko 50 go di na u te ra pi ji in fek ci ja iza zva nih GAS-om i do sa da ni je opi san ni je dan slu čaj re zi sten ci je na ove le ko ve. U slu ča ju aler gi je na pe ni ci li ne, ma kro li di predsta vlja ju pr vu al ter na tiv nu te ra pi ju iz bo ra (1). Ta ko đe, u te rapi ji tok se mič nih strep to kok nih in fek ci ja kao što je strep tokok ni tok sič ni šok sin drom, uz pe ni ci li ne pre po ru če na je i pri me na klin da mi ci na. Re zi sten ci ja na ma kro li de i lin ko zami de, kao i na dru ge agen se ko ji se re đe ko ri ste u te ra pi ji, po ja vi la se kod GAS-a. Iz tog raz lo ga je te sti ra nje an ti mi krobne ose tlji vo sti neo p hod no, na ro či to u slu ča ju te ških in fek ci ja, s ob zi rom da od go va ra ju ća i na vre me za po če ta an ti mi krob na te ra pi ja ima klju čan uti caj na te ra pij ski is hod u ta kvim slu čaje vi ma (2). Po red to ga, is pi ti va nje re zi sten ci je bit no je i ra di pra će nja epi de mi o lo gi je in fek ci ja iza zva nih GAS-om. Naj češće ko ri šće ni me tod za is pi ti va nje an ti bi o gra ma je disk di fu zio ni, či ja je pred nost jed no stav nost iz vo đe nja i ma li tro ško vi. Glav na pred nost mi kro bu jon di lu ci o nog me to da je vr lo pre cizno od re đi va nje ose tlji vo sti bak te rij skih izo la ta na an ti bi o ti VOLUME 60 Decembar

27 ke, što je neo p hod no u slu ča ju te ških in fek ci ja, jer od go va raju ća i na vre me za po če ta te ra pi ja ima klju čan uti caj na te ra pijski is hod u ta kvim slu ča je vi ma (3, 4, 5, 6, 7). Da nas se, po red disk di fu zi o nog me to da an ti bi o gra ma sve če šće ko ri sti mi krobu jon di lu ci o na me to da sa ko mer ci jal no do stup nim plo ča ma za mi kro ti tra ci ju. Me đu tim, do sko ro u Sr bi ji ovi di jag no stiku mi ni su bi li ko mer ci jal no do stup ni i ni su ko ri šće ni za te stira nje an ti mi krob ne ose tlji vo sti. Po ja va ko mer ci jal no do stupnih pri pre mlje nih plo ča za ovaj me tod pru ža mo guć nost masov ni je i lak še pri me ne me to da u ru tin skom ra du. Cilj ovog ra da je is pi ti va nje an ti mi krob ne ose tlji vo sti izo la ta GAS-a sa te ri to ri je Re pu bli ke Sr bi je, kao i is pi ti va nje raz li ka u re zul ta ti ma do bi je nim pri me nom disk di fu zi o nog i mi kro bu jon di lu ci o nog me to da ko ji je iz ve den ko ri šće njem ko mer ci jal no do stup nih plo ča za mi kro ti tra ci ju. M a t e r i j a l i m e t o d e Ispi ti va nje je ob u hva ti lo 107 kli nič kih so je va GAS-a po re klom iz 14 mi kro bi o lo ških la bo ra to ri ja na te ri to ri ji Re publi ke Sr bi je, izo lo va nih u pe ri o du od do go di ne. So je vi su izo lo va ni iz bri sa gr la pa ci je na ta obo le lih od fa ringi ti sa (n=68), bri sa ra ne pa ci je na ta sa in fek ci jom ko že i me kih tki va (n=35), kr vi oso ba obo le lih od sep se (n=3) i bri sa vul ve jed ne oso be sa kli nič kim zna ci ma vul vi ti sa (n=1). Izo la ci ja i iden ti fi ka ci ja so je va ura đe na je stan dard nim mi kro bi o lo škim me to da ma (8). So je vi su na kon kul ti vi sa nja u Todd He witt bujo nu za mr za va ni sa 50% gli ce ro lom na -80 C. Kod svih izo la ta is pi ti va na je ose tlji vost na an ti bi o ti ke disk di fu zi o nom i mi kro bu jon di lu ci o nom me to dom. Kao kon tro la je ko ri šćen soj Strep to coc cus pne u mo ni ae ATCC Disk di fu zi o ni me tod an ti bi o gra ma Disk di fu zi o ni me tod an ti bi o gra ma je ura đen pre ma pre po ru ka ma CLSI (9). Ispi ta na je ose tlji vost na: eri tro mi cin, klin da mi cin, te tra ci klin i hlo ram fe ni kol (Bio-Rad, Mar ne la Co qu et te, Fran ce). Mi kro bu jon di lu ci o na me to da Za iz vo đe nje mi kro bu jon di lu ci o ne me to de ko ri šće ne su ko mer ci jal ne mi kro ti tra ci o ne plo če (Mic ro na ut - S; Mer lin Di ag no stics, Bor nhe im, Ne mač ka) ko je sa dr že sle de će an ti bio ti ke: pe ni ci lin, ce fu rok sim, amok si ci lin, cef po dok sim, ce fotak sim, kla ri tro mi cin, klin da mi cin, te tra ci klin, te li tro mi cin, le vo flok sa cin, ga ti flok sa cin, sul fa me tok sa zol-tri me to prim, hlo ram fe ni kol i van ko mi cin. Od na ve de nih an ti bi o ti ka, za upo re đi va nje dva me to da an ti bi o gra ma ko ri šće ni su eri tro micin, klin da mi cin, te tra ci klin i hlo ram fe ni kol. Bak te rij ska suspen zi ja za ino ku la ci ju plo ča je pra vlje na na sle de ći na čin: od sve že kul tu re izo la ta za se ja nog na krv ni agar i in ku bi ra nog pre ko no ći, na pra vlje na je su spen zi ja gu sti ne 0,5 McFar land stan dar da u 5ml Mu el ler Hin ton bu jo na (Oxo id, We sel, Nemač ka); 100 µl ove su spen zi je je po tom do da to u 11 ml Mu eller Hin ton bu jo na, obo ga će nog sa 350 µl li zi ra ne konj ske kr vi (Oxo id). (fi nal ni ino ku lum ~5x10 5 CFU/ml). Po mo ću ka li brisa nog auto mat skog pi pe to ra je ino ku li sa no po 100 µl fi nal ne su spen zi je u sve ba zen či će mi kro ti tra ci o ne plo če. Od re đi vanje mi ni mal ne in hi bi tor ne kon cen tra ci je (MIK) vr še no je posle in ku ba ci je u to ku no ći na tem pe ra tu ri od 35 C pri aerobnim uslo vi ma. Naj ve će raz bla že nje an ti bi o ti ka, od no sno najma nja kon cen tra ci ja an ti bi o ti ka ko ja je in hi bi ra la rast bak te rija (što se vi di kao od su stvo tur bi di te ta u ba zen či ću mi kro ti traci o ne plo če) pred sta vlja MIK. Inter pre ta ci ja re zul ta ta (ose tljiv, in ter me di jer no osetljiv i re zi sten tan) je u obe me to de an ti bi o gra ma iz vr še na na osno vu gra nič nih vred no sti za da te an ti bi o ti ke pre ma CLSI stan dar du (9). Tu ma če nje re zul ta ta Sla ga nje i raz li ke u re zul ta ti ma disk di fu zi o nog me toda i mi kro bu jon di lu ci o nog me to da su kla si fi ko va ni u sle de će ka te go ri je: sla ga nje (iden ti čan re zul tat u oba te sta), ve o ma veli ka gre ška (ose tljiv u disk di fu zi o nom te stu, a re zi sten tan u mi kro bu jon di lu ci o nom te stu), ve li ka gre ška (re zi sten tan u disk di fu zi o nom te stu, a ose tljiv u mi kro bu jon di lu ci o nom testu) i ma la gre ška (ose tljiv ili re zi sten tan u disk di fu zi o nom te stu, a in ter me di jer no ose tljiv u mi kro bu jon di lu ci o nom testu, od no sno ose tljiv ili re zi sten tan u mi kro bu jon di lu ci o nom te stu a in ter me di jer no ose tljiv u disk di fu zi o nom te stu). R e z u l t a t i Te sti ra nje ose tlji vo sti bak te rij skih izo la ta iz ve de no je na 107 kli nič kih izo la ta, od no sno 428 izo lat/an ti bi o tik kom bin a ci ja. Te sti ra nje ose tlji vo sti izo la ta GAS-a mi kro bu jon di luci o nom me to dom po ka za lo je da su svi so je vi bi li uni form no ose tlji vi na be ta lak tam ske an ti bi o ti ke (pe ni ci lin, ce fu rok sim, amok si ci lin, cef po dok sim, ce fo tak sim), flu o ro hi no lo ne, hloram fe ni kol, van ko mi cin i te li tro mi cin. U ovom is tra ži va nju na đe na je re zi sten ci ja na ma kro li de u 0.93% slu ča ja (1 izo lat) i vi sok pro ce nat re zi sten ci je na te tra ci kli ne od 29.91% izo la ta (32 izo la ta) (Pri log I, Ta be la 1). Na osno vu re zul ta ta mi kro bu jon di lu ci o ne me to de iz raču na te su vred no sti MIK50 i MIK90 za is pi ti va ne izo la te (Pri log II, Ta be la 2). Uzi ma ju ći u ob zir kom ple tan broj is pi ti va nih izo la ta, sla ga nje iz me dju re zul ta ta disk di fu zi o nog me to da i mi kro bujon di lu ci o nog me to da je pro na đe no u 426 izo lat/an ti bi o tik kom bi na ci ja, od no sno u 99.53% slu ča je va. Ma le gre ške su pro na đe ne u 2 izo lat/an ti bi o tik kom bi na ci je, od no sno u 0.47% slu ča je va, dok ve li ka gre ška i ve o ma ve li ka gre ška ni su ustano vlje ne ni u jed noj izo lat/an ti bi o tik kom bi na ci ji (Pri log III, Ta be la 3). D i s k u s i j a Re zul ta ti ovog is tra ži va nja uka zu ju da su svi is pi ti va ni izo la ti GAS po ka za li vr lo vi sok ni vo ose tlji vo sti na pe ni ci lin i dru ge be ta lak tam ske an ti bi o ti ke (pe ni ci lin, ce fu rok sim, amok si ci lin, cef po dok sim, ce fo tak sim), sa vred no sti ma MIK50 i MIK90 od μg/ml, što je i oče ki van re zul tat. Ne dav no spro ve de no is pi ti va nje ose tlji vo sti izo la ta GAS-a (pri ku plje nih u pe ri o du od pre ko 80 go di na) na pe ni ci lin poka za lo je da ne ma ni ka kve pro me ne u ak tiv no sti ovog agen sa (20). Re zul ta ti do bi je ni u ovom is tra ži va nju uka zu ju na nisku uče sta lost re zi sten ci je na ma kro li de i na vi so ku uče sta lost re zi sten ci je na te tra ci kli ne me đu te sti ra nim izo la ti ma gru pe A strep to ko ka. 26 Decembar 2009 VOLUME 60

28 U Evro pi je sto pa re zi sten ci je na ma kro li de u po ra stu po sled njih de ce ni ja (10,11) i nje na in ci den ca se kre će od 3% u Skan di nav skim ze mlja ma (12) do pre ko 40% u Ita li ji (13). U ze mlja ma u okru že nju in ci den ca re zi sten ci je na ma kro li de je raz li či ta: naj ni ža je na đe na u Bu gar skoj oko 2% (14) i de lo vima Ma đar ske (15), a ne što vi ša sto pa je bi la pri sut na u Hr vatskoj i Slo ve ni ji pre ko 10% (16,17). Naj ve ro vat ni ji raz log ni ske in ci den ce re zi sten ci je S.pyoge nes na ma kro li de kod nas je ređa upo tre ba ma kro li da u te ra pi ji strep to kok nih in fek ci ja. Pozna to je da je ni vo kon zu mi ra nja ma krold nih an ti bi o ti ka direkt no po ve zan sa sto pom re zi sten ci je na ove le ko ve (19). Ka da je u pi ta nju re zi sten ci ja na te tra ci kli ne, vi sok pro ce nat re zi sten ci je od 29.91% ko ji je na đen u ovom is tra živa nju ni je uobi ča jen u osta lim evrop skim ze mlja ma. Vi so ka in ci den ca te tra ci klin ske re zi sten ci je za be le že na je u Polj skoj (43%) (10) i Dan skoj (>30%), dok je u ze mlja ma u okru že nju, Bu gar skoj (14) i Grč koj (18) nje na sto pa bi la znat no ni ža. Ova ko vi sok ni vo re zi sten ci je GAS na te tra ci kli ne, koji ne pred sta vlja ju le ko ve iz bo ra u te ra pi ji obo lje nja iza zva nih ovim bak te ri ja ma mo že se ob ja sni ti nji ho vom ši ro kom i nekon tro li sa nom pri me nom u ve te ri ni i sto čar stvu. Upo re đi va nje dve me to de an ti bi o gra ma po ka za lo je da, iako je mi kro bu jon di lu ci o na teh ni ka pre ci zni ja i da je bo lji uvid u ose tlji vost izo la ta, za te sti ra nje ose tlji vo sti GAS na anti bi o ti ke disk di fu zi o ni me tod je vr lo po uz dan. Uskla đe nost me to da na đe na je kod svih te sti ra nih an ti bi o ti ka iz u zev te traci kli na, gde su za pa že ne dve ma le gre ške (1.87%) a ni jed na ve li ka, od no sno ve o ma ve li ka gre ška. Imajuću u vi du da te traci kli ni ne pred sta vlja ju te ra pi ju iz bo ra, kao ni te ra pi ju al ter nativ nog iz bo ra za strep to kok ne in fek ci je, ova kva po ja va ne ma ve li ki kli nič ki zna čaj. Na osno vu sve ga na ve de nog mo že se za klju či ti da GAS so je ve izo lo va ne u na šoj sre di ni ka rak te ri še ni ska uče sta lost re zi sten ci je na ma kro li de i vi so ka uče sta lost re zi sten ci je na te tra ci kli ne. U te sti ra nju ose tlji vo sti na an ti bi o ti ke, disk di fuzi o na me to da an ti bi o gra ma u pot pu no sti za do vo lja va. Sto ga se mo že re ći da, ima ju ći u vi du vi so ku ce nu, kom pli ko va nost pro ce du re i ogra ni če nu do stup nost mi kro bu jon di lu ci o ne tehni ke, nje na pri me na u ru tin skom ra du ni je neo p hod na. Literatura 1. Stevens DL. Streptococcal toxic-shock syndrome: spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerg. Infect. Dis. 1995; 1: Harbarth S, Garbino J, Pugin J, Romand JA, Lew D. i Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115, Doern GV, Scott DR, Rashad AL i Kim KS. Evaluation of a direct blood culture disk diffusion antimicrobial susceptibility test. Antimicrob Agents Chemother 1981; 20, Johnson JE, Washington JA. Comparison of direct and standardized antimicrobial susceptibility testing of positive blood cultures. Antimicrob Agents Chemother 1976; 10, Mirrett S. Antimicrobial susceptibility testing and blood cultures. Clin Lab Med 1994; 14, Mirrett S, Reller LB. Comparison of direct and standard antimicrobial disk susceptibility testing for bacteria isolated from blood. J Clin Microbiol 1979; 10, Wegner DL, Mathis CR, Neblett TR. Direct method to determine the antibiotic susceptibility of rapidly growing blood pathogens. Antimicrob Agents Chemother 1976; 9, Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenberger PC. Winn WC. The Gram positive cocci, part II. In: Koneman EW, editor. Color atlas and textbook of diagnostic microbiology, 6 th ed. Philadelphia: Lippincott Raven Publishers; p Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI): Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 15 th informational supplement. CLSI document M100 S15. Wayne, Pa; Szczypa K, Sadowy E, Izdebski R, Hryniewicz W. A rapid increase in macrolide resistance in Streptococcus pyogenes isolated in Poland during J Antimicrob Chemother 2004;54: Richter S, Diekema D, Heilmann K et al. Fluoroquinolone resistance in Streptococcus pyogenes. Clin Infect Dis 2003; 36: Littauer P, Caugant DA, Sangvik M, Hoiby EA, Sundsfjord A, Simonsen GS. Macrolide- resistant Streptococcus pyogenes in Norway: population structure and resistance determinations. Antimicrobial agents and chemotherapy 2006; 50(5): Nielsen H, Hammerum A, Ekelund K, Bang D, Pallesen L, Frimodt-Moller N. Tetracycline and macrolide coresistance in Streptococcus pyogenes: co-selection as a reason for increase in macrolide-resistant S. pyogenes? Microb Drug Resist 2004;10: Detcheva A, Facklam RR, Beall B. Erythromycin-resistant group A streptococcal isolates recovered in Sofia, Bulgaria, from 1995 to J Clin Microbiol 2002; 40: Gattringer R, Sauermann R, Lagler H, Stich K, Buxbaum A, Graninger W, Georgopoulos A. Antimicrobial susceptibility and macrolide resistance genes in Streptococcus pyogenes collected in Austria and Hungary. Int J Antimicrob Agents 2004; 24: VOLUME 60 Decembar

29 16. Bozdogan B, Appelbaum PC, Kelly LM, Hoellman DB, Tambić-Andrašević A, Drukalska L, Hryniewicz W, Hupkova H, Jacobs MR, Kolman J, Konkoly-Thege M, Miciuleviciene J, Pana M, Setchanova L, Trupl J, Urbaskova P. Activity of telithromycin compared with seven other agents against 1039 Streptococcus pyogenes pediatric isolates from ten centers in central and eastern Europe. Clin Microbiol Infect 2003; 9: Cizman M, Beović B, Seme K, Paragi M, Strumbelj I, Muller-Premru M, Cad-Pecar S, Pokorn M. Macrolide resistance rates in respiratory pathogens in Slovenia following reduced macrolide use. Int J Antimicrob Agents 2006;28: Grivea IN, Al-Lahham A, Katopodis GD, Syrogiannopoulos GA, Reinert RR. Resistance to erythromycin and telithromycin in Streptococcus pyogenes isolates obtained between 1999 and 2002 from Greek children with tonsillopharyngitis: phenotypic and genotypic analysis. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50: Seppala H, Nissinen A, Jarvinen H, Huovinen S, Henriksson T, Herva E, Holm SE, Jahkola M, Katila ML, Klaukka T. Resistance to erythromycin in group A streptococci. N Engl J Med 1992; 326(5): Macris MH, Hartman N, Murray B, et al. Studies of the continuing susceptibility of group A streptococcal strains to penicillin during eight decades. Pediatr Infect Dis J. 1998; 17(5): Tabela 1: Osetljivost izolata GAS na antibiotike Antibiotik % (broj izolata) S I R Penicilin 100 (107) 0 (0) 0 (0) Eritromicin (106) 0 (0) 0.93 (1) Klindamicin (106) 0 (0) 0.93 (1) Fluorohinoloni 100 (107) 0 (0) 0 (0) Hloramfenikol 100 (107) 0 (0) 0 (0) Tetraciklin (74) 0.93 (1) (32) Telitromicin 100 (107) 0 (0) 0 (0) Ukupno (714) 0.93 (1) 4.54 (34) Tabela 2: Vrednosti MIK50 i MIK90 za pojedine antibiotike Antibiotik Eritromicin Klindamicin Tetraciklin Hloramfenikol Penicilin MIK50 (μg/ml) MIK90 (μg/ml) Tabela 3: Slaganje disk difuzionog metoda i mikrobujon dilucionog metoda Antibiotik % (broj) izolat/antibiotik kombinacija SIR* slaganje Veoma velika greška Velika greška Mala greška Eritromicin 100 (107) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Klindamicin 100 (107) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Hloramfenikol 100 (107) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Tetraciklin (105) 0 (0) 0 (0) 1.87 (2) Ukupno (426) 0 (0) 0 (0) 0.47 (2) *S-osetljiv, I-intermedijeran, R- rezistentan 28 Decembar 2009 VOLUME 60

30 AZOT MO NOKSID U DEJSTVIMA ADE NOZ INA I SE RO TON INA NA PER IFERNIM AR TER IJA MA PA CO VA Auto ri: Mir ko To pa lo vić 1, Mar ko Sto ja no vić 1 Men tor: Doc. dr Mi ro slav Ra den ko vić 2 1 Me di cin ki fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o gra du 2 Insti tut za far ma ko lo gi ju, kli nič ku far ma ko lo gi ju i tok si ko lo gi ju, Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o g ra d u S a z e t a k Uvod: Ade no zin i se ro to nin su en do ge ne va zo ak tiv ne sup stan ce sa zna čaj nom ulo gom u mo du la ci ji to nu sa raz li čitih krv nih su do va. U va sku lar nom si ste mu ade no zin pre do minant no iza zi va va zo di la ta ci ju, dok se ro to nin uglav nom pro uzro ku je va sku lar nu kon trak ci ju. Oba na ve de na efek ta mo gu do dat no za vi si ti od funk ci o nal nog in te gri te ta va sku lar nog e n d o t e l a. Cilj stu di je bio je da se is pi ta ju va sku lar na dej stva ade no zi na na fe mo ral noj, kao i se ro to ni na na za jed nič koj karo tid noj ar te ri ji pa co va. Od in te re sa je bi lo i da se utvr di koli ko re gi stro va ni efek ti za vi se od pri su stva funk ci o nal nog endo te la i oslo ba đa nja en to tel nog azot mo nok si da. Ma te ri jal i me to de: Eks pe ri men ti su spro vo đe ni na izo lo va noj fe mo ral noj i za jed nič koj ka ro tid noj ar te ri ji pa cova, sa i bez en do te la. Cir ku lar ni seg men ti ar te ri ja ura nja ni su u ku pa ti lo za izo lo va ne or ga ne sa Krebs-Rin ge ro vim ras tvorom. Pro me na ten zi je in du ko va na ade no zi nom ili se ro to ninom je kon ti nu i ra no re gi stro va na. Re z u l t a t i: Ade no zin je pro u zro ko vao re lak sa ci ju fe moral ne ar te ri je ini ci jal no kon tra ho va ne se ro to ni nom. Kon trolne re lak sa ci je iza zva ne ade no zi nom ni su se zna čaj no me nja le po sle ukla nja nja en do te la ili in ku ba ci je L-NO ARG (blo ka to ra NO-sin ta ze). Se ro to nin je na ka ro tid noj ar te ri ji pro u zro ko vao kon trak til ni efekt ko ji je zna čaj no i po re di vo bio po ja čan posle me ha nič kog ot kla nja nja en do te la ili in ku ba ci je L-NO- ARG. Za klju čak: Ade no zin iza zi va kon cen tra cij ski-za vi snu i en do tel-ne za vi snu re lak sa ci ju fe mo ral ne ar te ri je. Sa dru ge stra ne, oču van i funk ci o na lan sloj en do tel nih će li ja one mo guća va pre ko mer nu se ro to nin sku kon trak ci ju ka ro tid ne ar te ri je pri mar no pre ko oslo ba đa nja azot mo nok si da. Ključne re či: ade no zin, se ro to nin, fe mo ral na ar te ri ja, za jednič ka ka ro tid na ar te ri ja, en do tel, azot mo nok sid. Abstract Introduction: Adenosine and serotonin are endogenous vasoactive substances having significant role in modulation of vascular tone in different blood vessels. In vascular system adenosine predominantly produces vasodilatation, while serotonin mainly induces vascular contraction. Both effects may be dependent upon functional integrity of vascular endothelium. Aims: The aim of this study was to examine vascular effects of adenosine and serotonin on femoral and common carotid rat artery, respectively. It was of interest to establish if obtained vascular effects were influenced by the presence of functional endothelium and endothelial nitric oxide. Materials and Methods: Experiments were conducted on isolated rat femoral or common carotid artery with or without endothelium. Circular vascular segments were placed in an organ bath with Krebs-Ringer s solution. Tension alterations induced by adenosine or serotonin were continuously recorded. Results: Adenosine induced concentration-dependent relaxation on serotonin-precontracted femoral artery. Control effects were unchanged after denudation or incubation of L-NOARG (NO-synthase blocker). Serotonin produced concentration-dependent contraction of common carotid artery that was significantly and comparably enhanced after denudation or incubation of L-NOARG. Conclusion: Adenosine evoked concentration-dependent and endothelium-independent relaxation of femoral artery. On the other hand, intact and functional endothelial cells have inhibiting, therefore protective effect on serotonininduced contraction of carotid artery, predominantly via endothelial nitric oxide. Key Words: adenosine, serotonin, femoral artery, common carotid artery, endothelium, nitric oxide Uvod En do tel ne će li je krv nih su do va sa či nja va ju me ta bo lički ak tiv nu ba ri je ru ve li ke po vr ši ne, ko ja sa jed ne stra ne pa sivno odva ja krv nu stru ju od su ben do tel nih va sku lar nih slo je va, dok sa dru ge stra ne pre ko broj nih tran sduk ci o nih sig nal nih pu te va pra vi spo nu i mo du li še funk ci ju va sku lar nih glat kih mi ši ća u od no su na pro me ne u in tra lu mi nal nom pro to ku kr vi. Ta ko en do tel ne će li je ima ju in te gral nu ulo gu u re gu la ci ji vasku lar nog to nu sa, he mo sta zi, re gu la ci ji di fe ren ci ja ci je i ra sta glat kih mi šić nih će li ja, odr ža va nju la mi nar nog pro to ka kr vi, re gu la ci ji stva ra nja slo bod nih ra di ka la, ali i raz vo ju raz li či tih pa to fi zi o lo ških pro ce sa (1, 2). En do tel uče stvu je u kon tro li vasku lar nog to nu sa oslo ba đa njem ba rem tri re lak sant na fak to ra azot mo nok si da (NO), pro sta ci kli na (PGI 2 ) i en do tel nog hiper po la ri šu ćeg fak to ra (EDHF), a u pa to lo škim uslo vi ma i neko li ko va zo kon strik tor nih auta ko i da. Naj va žni ji en do tel ni re lak sant ni fak tor je azot mo noksid či ja je ba zal na pro duk ci ja u fi zi o lo škim uslo vi ma re gu li sana in ten zi te tom tre nja kr vi o en do tel ne će li je krv nog su da. Indu ko va no oslo ba đa nje NO je u ko re la ci ji sa ve zi va njem raz VOLUME 60 Decembar

31 li či tih va zo ak tiv nih sup stan ci za pri pa da ju će re cep to re na endo tel nim će li ja ma i sti mu la ci jom bi o he mij ske ka ska de stva ranja NO. Sin te za NO od vi ja se ka ta li tič kim po sre do va njem en do tel ne NO-sin ta ze (enos) iz pre kur so ra L-ar gi ni na. Novo na gra đe ni NO la ko di fun du je u su sed ne glat ke mi šić ne ćeli je gde do vo di do sti mu la ci je so lu bil ne gva ni lat ne ci kla ze, stva ra nja ci klič nog gva no zin mo no fos fa ta (cgmp) i nji ho ve re lak sa ci je, tj. di la ta ci je krv nog su da. Me đu tim, u sta nji ma sa pa to lo škom en do tel nom dis funk ci jom dru gi ob lik NOS, in duci bil na NO-sin ta za (inos) do pri no si stva ra nju i do hi lja du pu ta ve ćih ko li či na NO i ostva ri va nju ci to tok sič nih efe ka ta ovog ga sa. Uzrok na stan ka en do tel ne dis funk ci je još uvek ni je u pot pu no sti raz ja šnjen, ali se pret po sta vlja da ovo me sta nju umno go me do pri no se ne do volj na ras po lo ži vost sup stra ta za sin te zu azot mo nok si da (L-ar gi nin, te tra hi dro bi op te rin) ili npr. sma nje na eks pre si ja NO-sin ta ze sa re du ko va nim oslo bađa njem azot mo nok si da. Po red ovo ga, po ve ća na je sin te za endo tel nih va zo kon strik tor nih fak to ra (en do te lin 1, trom bok san A 2, an gi o ten zin II, su per ok sid ni an jon, pro sta glan din H 2 ), endo ge nog in hi bi to ra NO-sin ta ze i slo bod nih ra di ka la ki se o ni ka (su per ok sid ni an jon, pe rok si ni trit, vo do nik pe rok sid, hi droksil ra di ka li, li pid ni pe rok si di). Ade no zin je en do ge ni pu rin ski nu kle o zid, ko ji pro uzro ku je ve li ki broj efe ka ta u kar di o va sku lar nom si ste mu. Tako u sr cu ade no zin po sred stvom A 1 re cep to ra iza zi va bra dikar di ju, sma nju je kon trak til nost pret ko mo ra, uspo ra va atrioven tri ku lar no spro vo đe nje, an ta go ni zu je sti mu la tor na dej stva ka te ho la mi na i re du ku je ak tiv nost će li ja pred vod ni ka sr ča nog rit ma si no-atri jal nog čvo ra (3). U do sa da šnjim is tra ži va nji ma dej stva ade no zi na na krv ne su do ve po ka za no je da ovaj nukle o zid uglav nom iza zi va va zo di la ta ci ju po sle di rekt ne ak tiva ci je ade no zin skih re cep to ra na glat kim mi šić nim će li ja ma, tj. en do tel-ne za vi snim me ha ni zmom. Sa dru ge stra ne, zna čajan broj re zul ta ta uka zu je da na raz li či tim krv nim su do vi ma sa uklo nje nim en do te lom do la zi do re duk ci je re lak sant nog efek ta ade no zi na. En do tel-za vi sna re lak sa ci ja uzro ko va na ade no zi nom opi sa na je na ar te ri ja ma, kao što su bu bre žna arte ri ja pa co va (4), pluć na ar te ri ja ze ca (5), ili ko ro nar na ar te ri ja svi nje (6). Sa dru ge stra ne, en do tel-ne za vi sna re lak sa ci ja zabe le že na je na ar te ri ja ma, ka kve su npr. pluć na ar te ri ja mač ke (7), he pa tič na ar te ri ja ze ca (8), ko ro nar na ar te ri ja ze ca (9) ili do nja me zen te rič na ar te ri ja pa co va (10). Se ro to nin (5-hi drok si trip ta min; 5-HT) je bi o ge ni amin či ja su dej stva na ni vou cen tral nog ner vnog si ste ma, raz li či tih glat kih mi ši ća, kao i uče šće u agre ga ci ji trom bo ci ta do da nas do bro opi sa na. U va sku lar nom si ste mu se ro to nin pre do minant no uzro ku je en do tel-ne za vi snu va zo kon strik ci ju po sle vezi va nja za se ro to nin ske 5-HT 1 i 5-HT 2 re cep to re glat kih mišić nih će li ja (11 14). Ovo je po seb no iz ra že no u krv nim su dovi ma splan hnič kog re gi o na, bu bre ga, plu ća i mo zga. Isto ta ko, se ro to nin in di rekt no po ja ča va lo kal no kon strik tor no dej stvo no ra dre na li na, an gi o ten zi na II i hi sta mi na. Su prot no pret hodnom, se ro to nin u ma njem bro ju krv nih su do va iza zi va en dotel-za vi snu di la ta ci ju pu tem oslo ba đa nja en do tel nog azot monok si da i pro sta ci kli na, a u ma njoj me ri i blo ka dom oslo ba đanja no ra dre na li na iz pe ri va sku lar nih sim pa tič kih ne u ro na (15 17). Fe mo ral na ar te ri ja je krv ni sud ko ji je od ključ nog znača ja za snab de va nje kr vlju ske let nih mi ši ća do njih eks tre mi teta. Da nas po sto ji ve li ki broj po da ta ka, ko ji uka zu ju da se u osno vi raz li či tih is he mij skih po re me ća ja do njih eks tre mi te ta na la zi dis funk ci ja en do te la i sma nje na ose tlji vost pre ma brojnim re lak sant nim va zo ak tiv nim sup stan ca ma. Ade no zin je va zo ak tiv ni me di ja tor za ko ga je ka rak te ri stič no da se oslo bađa u uslo vi ma is he mi je, te je i nje go va po ten ci jal na pro tek tivna ulo ga u re gu la ci ji va sku lar nog to nu sa raz li či tih krv nih sudo va pred met ve li kog bro ja eks pe ri men tal nih is tra ži va nja. Sa dru ge stra ne, za jed nič ka ka ro tid na ar te ri ja ima cen tral nu ulogu u per fu zi ji i ok si ge na ci ji mo žda nog tki va. Dis funk ci ja endo te la ovog krv nog su da pre sve ga je pra će na po ja ča nom osetlji vo šću pre ma kon trak til nim va zo ak tiv nim sup stan ca ma. Me đu nji ma se iz dva ja se ro to nin, za ko ga je po red osta log pozna to da uče stvu je u va sku lar nim po re me ća ji ma ve za nim za gla vo bo lje mi gre no znog ka rak te ra. Na osno vu pret hod nog po sta vlje ni su sle de ći ci lje vi istra ži va nja: (I) is pi ta ti dej stvo ade no zi na na izo lo va noj fe moral noj ar te ri ji pa co va, (II) is pi ta ti dej stvo se ro to ni na na za jednič koj ka ro tid noj ar te ri ji pa co va, (III) utvr di ti da li i u ko joj me ri en do tel ni sloj će li ja is pi ti va nih krv nih su do va do pri no si va sku lar nom efek tu ade no zi na i se ro to ni na, (IV) is pi ta ti poten ci jal no uče šće azot mo nok si da u va sku lar nom od go vo ru fe mo ral ne i za jed nič ke ka ro tid ne ar te ri je pre ma ade no zi nu, od no sno se ro to ni nu. M a t e r i j a l i m e t o d e Eks pe ri men ti su iz vo đe ni na izo lo va noj le voj i de snoj fe mo ral noj, tj. za jed nič koj ka ro tid noj ar te ri ji Wi star pa co va mu škog po la ( g) uz pot pu no po što va nje prin ci pa Do bre la bo ra to rij ske prak se i Pra vil ni ka za rad sa eks pe rimen tal nim ži vo ti nja ma Me di cin skog fa kul te ta u Be o gra du. Od go va ra ju ći krv ni su do vi su po sle žr tvo va nja va đe ni iz paco va, oslo ba đa ni od pe ri va sku lar nog tki va i ise ca ni u segmen te du ži ne do 4 mm. Na po je di nim pre pa ra ti ma me ha nič ki je ukla njan en do tel ni sloj krv nog su da pa žlji vim okre ta njem pr ste na ar te ri je oko ži ce od ner đa ju ćeg če li ka. Krv ni sud je za tim po sta vljan na spe ci jal ni sta kle ni no sač, a po tom ura njan u ku pa ti lo za izo lo va ne or ga ne is pu nje no sa Krebs-Rin ger-bikar bo nat nim ras tvo rom sle de ćeg sa sta va (mm): NaCl (118,3), KCl (4,7), CaCl 2 (2,5), MgSO 4 (1,2), KH 2 PO 4 (1,2), NaH CO 3 (25,0), Ca ED TA (0,026) i glu ko za (11,1). Ras tvor je ok si ge nisan me ša vi nom 95% CO 2 i 5% O 2. Tem pe ra tu ra ras tvo ra održa va na je na 37 o C, a ph je iz no sio 7,4. Pe riod adap ta ci je izo lova nog seg men ta ar te ri je u ku pa ti lu za izo lo va ne or ga ne iz nosio je 45 min. To kom sle de ćih 30 min pre pa ra ti su mi kro metar skim za vrt njem po ste pe no is te za ni do op ti mal ne tač ke bazal nog me ha nič kog op te re će nja od 1,5 g. Pro me na izo me trijske ten zi je pr ste no va ar te ri je kon ti nu i ra no je re gi stro va na pre ko tran sdju se ra i be le že na na dvo ka nal nom pi sa ču. U ci lju utvr đi va nja pri su stva en do tel nog slo ja krv nog su da, pre pa ra ti su na po čet ku eks pe ri men ta u raz ma ci ma od 20 min i u tri na vra ta bi li kon tra ho va ni se ro to ni nom (EC 50 - EC 70 ), a za tim je re lak sa ci ja iza zi va na ace til ho li nom (1 µm). Re zul tat da do bi je na ace til ho lin ska re lak sa ci ja iz no si vi še od 50% se ro to nin ske pre kon trak ci je tu ma čen je kao do kaz pri sustva en do tel nog slo ja će li ja. 30 Decembar 2009 VOLUME 60

32 Kon cen tra cij ski-za vi sni re lak sant ni efek ti ade no zi na (0,1 100 µm) do bi je ni su ku mu la tiv nim po stup kom do da vanja ra stu ćih kon cen tra ci ja ade no zi na na sub mak si mal no kontra ho va nom krv nom su du se ro to ni nom. Sa dru ge stra ne, koncen tra cij ski-za vi sni efekt za kon trak til no dej stvo se ro to ni na (1 10 µm) je do bi jen ku mu la tiv nim po stup kom do da va nja nje go vih ra stu ćih kon cen tra ci ja na krv nom su du ekvi li bri sanom na ni vou ba zal nog to nu sa. Eks pe ri men ti su ima li di zajn dvo stru kih kri vih po što su uvod ni ogle di po ka za li da ne posto ji sta ti stič ki zna čaj na raz li ka za be le že nog ku mu la tiv nog efek ta ade no zi na ili se ro to ni na pre i po sle pa u ze od 45 min. Sto ga je ovaj pe riod ko ri šćen za in ku ba ci ju far ma ko lo ških blo ka to ra od in te re sa, i to u tra ja nju od 30 min. Po sle za vr šetka kom plet nog eks pe ri men tal nog pro to ko la sa se ro to ni nom, ar te rij ski seg men ti su bi li do dat no ekvi li bri sa ni na ni vou bazal nog to nu sa to kom 30 min, a po tom je krv ni sud bio kon traho van do da va njem 60 mm KCl u ku pa ti lo za izo lo va ne or gane. Re lak sant ni efek ti do bi je ni pre i po sle dej stva od re đenog far ma ko lo škog blo ka to ra su za sva ku kon cen tra ci ju adeno zi na iz ra ču na va ni kao pro ce nat od ini ci jal ne kon trak ci je iza zva ne se ro to ni nom i na po slet ku iz ra ža va ni u ob li ku srednje vred no sti ± stan dard na gre ška od sred nje vred no sti (S.E.M.), dok n ozna ča va broj eks pe ri me na ta. Kon trak til ni efek ti do bi je ni pre i po sle dej stva od re đe nog far ma ko lo škog blo ka to ra su za sva ku kon cen tra ci ju se ro to ni na iz ra ža va ni kao pro ce nat mak si mal ne kon trak ci je iza zva ne sa 60 mm KCl. Konačni re zul ta ti za se ro to nin su iz ra že ni kao sred nje vred no sti ± stan dard na gre ška sred nje vred no sti (S.E.M.), dok n ozna ča va broj eks pe ri me na ta. Za sta ti stič ko po re đe nje rezul ta ta ko ri šćen je Stu den tov t-test. Vred nost p < 0,05 sma trana je sta ti stič ki zna čaj nom. U ra du su ko ri sce ne sle de će sup stan ce: ace til ho lin jodid (Ser va), se ro to nin (ICN) i N G -ni tro-l-ar gi ni ne (L-NO ARG; RBI). Kon cen tra ci je ko ri šće nih sup stan ci iz ra že ne su kao ko nač ne mo lar ne kon cen tra ci je u ku pa ti lu za izo lo va ne or g a ne. R e z u l t a t i Na izo lo va noj fe mo ral noj ar te ri ji pa co va sa oču va nim en do te lom ade no zin (0,1 100 μm) iza zi va kon cen tra cij ski-zavi snu re lak sa ci ju krv nog su da po sle ini ci jal ne kon trak ci je izazva ne se ro to ni nom (% mak si mal ne re lak sa ci je = 98,77 ± 7,17; Gra fi kon 1A). Me ha nič ko ukla nja nje en do te la ni je zna čaj no uti ca lo na re lak sant ni efekt ade no zi na (% mak si mal ne re laksa ci je = 99,85 ± 7,89; Gra fi kon 1A). Po re div re zul tat je za be ležen po sle in ku ba ci je 10 μm L-NO ARG (in hi bi to ra NO-sin taze) na va sku lar nim pr ste no vi ma sa oču va nim en do te lom (% mak si mal ne re lak sa ci je ~ kon tro la = 103,75 ± 7,40; % mak simal ne re lak sa ci je ~ L-NO ARG = 107,59 ± 10,20; Gra fi kon 1B). Na za jed nič koj ka ro tid noj ar te ri ji pa co va sa oču va nim en do te lom se ro to nin (1 10 μm) iza zi va kon cen tra cij ski-za visnu kon trak ci ju (% mak si mal ne kon trak ci je = 87,54 ± 2,12; (Gra fi kon 2A). Kon trak til ni efekat se ro to ni na bio je zna čaj no (p<0,05) po ja čan po sle me ha nič kog ukla nja nja en do tel nog slo ja će li ja (% mak si mal ne kon trak ci je = 103,59 ± 13,72; Grafi kon 2A). U od no su na pret hod ni na laz, po re di vo po ten ci ranje se ro to nin ske kon trak ci je je za be le že no i po sle in ku ba ci je 10 µm L-NO ARG, in hi bi to ra NO-sin ta ze (% mak si mal ne kon trak ci je ~ kon tro la = 80,47 ± 8,42; % mak si mal ne kon trakci je ~ L-NO ARG = 114,81 ± 9,80; Gra fi kon 2B). D i s k u s i j a Osnov ni cilj spro ve de nog is pi ti va nja bio je da se farma ko lo škim me to do lo škim po stup kom utvr di ulo ga in taktnog en do te la i en do tel nog azot mo nok si da u dej stvi ma ade nozi na na izo lo va noj fe mo ral noj ar te ri ji pa co va, od no sno se ro toni na na za jed nič koj ka ro tid noj ar te ri ji pa co va. Na ši re zul ta ti po ka za li su da ku mu la tiv na pri me na rastu ćih kon cen tra ci ja ade no zi na uzro ku je kon cen tra cij ski-zavi snu va sku lar nu re lak sa ci ju. S ob zi rom na to da me ha nič ko ukla nja nje en do tel nog slo ja će li ja ni je pro u zro ko va lo bit ni ju pro me nu ade no zin skog re lak sant nog efek ta, mo že se iz ve sti za klju čak da funk ci o nal ni in te gri tet en do te la ne uče stvu je u is pi ti va nom dej stvu ade no zi na. Ovo je u sa gla sno sti sa ini cijal nim is tra ži va nji ma dej stva ade no zi na na fe mo ral noj ar te ri ji pa co va (18). U ci lju do dat ne po tvr de do bi je nog na la za na pre pa ra tima fe mo ral ne ar te ri je sa oču va nim en do te lom in ku bi ran je L-NO ARG (in hi bi tor NO-sin ta ze). Izo sta nak sig ni fi kant ne pro me ne kon trol nih ade no zin skih re lak sa ci ja u do bi je nim eks pe ri men tal nim za pi si ma su ge ri šu da en do tel ni azot monok sid ne uče stvu je u re lak sant nom od go vo ru fe mo ral ne ar teri je pa co va pre ma ade no zi nu. Slič no ovo me, in ku ba ci ja L-NNA (ta ko đe in hi bi to ra NO-sin ta ze) ni je pro u zro ko va la pro me nu ade no zin ske re lak sa ci je na fe mo ral noj ar te ri ji ze ca (19). U eks pe ri men tal noj se ri ji sa se ro to ni nom apli ka ci ja ko ri šće nog ago ni ste je pro u zro ko va la kon cen tra cij ski-za vi snu kon trak ci ju za jed nič ke ka ro tid ne ar te ri je, ko ja je po sle me hanič kog ukla nja nja en do te la bi la sig ni fi kant no po ja ča na. Ovaj na laz ja sno uka zu je na za štit nu ulo gu en do te la u ogra ni ča vanju pre ko mer ne va sku lar ne kon trak ci je iza zva ne se ro to ninom. Po re div re zul tat za be le žen je i u is pi ti va nju dej stva se roto ni na na za jed nič koj ka ro tid noj ar te ri ji ku ni ća sa ate ro sklero zom (20). Na i me, u ovoj stu di ji pri su stvo ate ro skle ro tič nih pro me na na krv nim su do vi ma sa udru že nom dis funk ci jom en do te la sled stve no su do ve le do po ja ča nog va sku lar nog odgo vo ra pre ma is pi ti va nom bi o ge nom ami nu. Slič no, ukla njanje en do te la na ka ro tid nim ar te ri ja ma nor mo ten ziv nih i hiper ten ziv nih pa co va pro u zro ko va lo je po ja ča nje se ro to nin ske kon trak ci je (21). U ci lju is pi ti va nja mo gu će ulo ge azot mo nok si da u pret po sta vlje nom pro tek tiv nom efek tu funk ci o nal nog en do tela va sku lar ni pr ste no vi su bi li tre ti ra ni ne se lek tiv nim in hi bito rom NO-sin ta ze (L-NO ARG). Re zul ta ti spro ve de nih eks peri me na ta po ka za li su da je pred u ze ta far ma ko lo ška in ter venci ja do ve la do po ja ča nja kon trak til nog efek ta se ro to ni na i to u po re di voj me ri sa po ten ci ra njem za be le že nim po sle ukla njanja en do te la. Ovo uka zu je da je azot mo nok sid pri mar ni en dotel ni fak tor od ko ga za vi si mo du la ci ja ja či ne va sku lar nog odgo vo ra pre ma se ro to ni nu. Po ten ci ra nje kon trak til nog dej stva se ro to ni na po sle in hi bi ci je NO-sin ta ze, ta ko đe, za be le že no je i na ka ro tid noj ar te ri ji ku ni ća (22). U za ključ ku, ade no zin pro u zro ku je re lak sa ci ju izo lova ne fe mo ral ne ar te ri je pa co va, ko ja ne za vi si od funk ci o nalnog in te gri te ta en do tel nih će li ja, ni ti od en do tel nog azot mo VOLUME 60 Decembar

33 nok si da. Sa dru ge stra ne, oču van i funk ci o nal ni en do tel ni sloj ima va žnu za štit nu ulo gu u one mo gu ća va nju pre ko mer ne sero to nin ske kon trak ci je za jed nič ke ka ro tid ne ar te ri je pa co va pu tem sin te ze pri mar nog en do tel nog re lak sant nog fak to ra azot mo nok si da. U ci lju do bi ja nja ja sni je sli ke o me ha ni zmima dej stva ko ri šće nih ago ni sta, sle de ća is tra ži va nja ob u hva tiće is pi ti va nje ulo ge funk ci o nal nog en do te la u dej stvi ma adeno zi na na ka ro tid noj ar te ri ji pa co va i se ro to ni na na fe mo ralnoj ar te ri ji. Literatura 1. Shi re man PK, Pe ar ce WH. En dot he lial Cell Fun ction: Bio lo gic and Physi o lo gic Fun cti ons in He alth and Di se a se. AJR 1996;166: Hal ler H. En dot he lial Fun ction: Ge ne ral Con si de ra tion. Drugs 1997; 53 Suppl.1: Shryock JC, Be lar di nel li L. Ade no si ne and ade no si ne recep tors in the car di o va scu lar system: bi oc he mi stry, physio logy, and phar ma co logy. Am.J.Car diol 1997; 79: Gr bo vić L, Ra den ko vić M, Pro stran M, Pe šić S. Cha rac teri za tion of ade no si ne ac tion in iso la ted rat re nal ar tery. Pos si ble ro le of ade no si ne A(2A) re cep tors. Gen Phar macol 2001; 35(1): Ste in horn RH, Mo rin FC, Van Wylen DGL., Gu gi no SF, Ge i se EC, Rus sell JA. En dot he li um-de pen dent re la xa ti ons to ade no si ne in ju ve ni le rab bit pul mo nary ar te ri es and veins. Am.J.Physiol 1994; 266: H Olan re wa ju HA, Har git tai PT, Li e ber man EA and Mu sta fa SJ. Ro le of en dot he li um in hyper po la ri za tion of co ro nary smo oth mu scle by ade no si ne and its ana lo gu es. J. Car di ovasc. Phar ma col 1995; 25: Cheng DY, De Witt BJ, Su zu ki F, Neely CF, Kadowitz PJ. Ade no si ne A1 and A2 re cep tors me di a te to ne- de pen dent re spon ses in fe li ne pul mo nary vas cu lar bed. Am.J.Physiol 1996; 352: H Briz zo la ra AL and Burn stock G. En dot he li um-de pen dent and en dot he li um- in de pen dent va so di la ta tion of the he patic ar tery of the rab bit. Br. J.Phar ma col 1991; 103: Co rr L and Burn stock G. Va so di la ta tor re spon se of co ronary smo oth mu scle to the sympat he tic co-tran smit ters no ra dre na li ne and ade no si ne 5 - trip hosp ha te. Br. J. Pharma col. 1991; 104: Ra den ko vić M, Gr bo vić L, Pe šić S, Sto jić D. Iso la ted rat in fe ri or me sen te ric ar tery re spon se to ade no si ne: pos si ble par ti ci pa tion of Na+/K+-AT Pa se and po tas si um chan nels. Phar ma col Rep. 2005; 57(6): Wal ler stedt SM, Törnebrandt K, Bo del sson M. Cha rac teri sa tion of con trac ti le 5-HT re cep tors in iso la ted hu man omen tal ar te ri es: pre sen ce of 5-HT 1 and 5-HT 2 re cep tors. Phar ma col To xi col 1996; 78: De Vri es P, Villalón CM, He i li gers JPC, Sa xe na PR. Charac te ri za tion of 5-HT re cep tors me di a ting con stric tion of por ci ne ca ro tid ar te ri o ve no us ana sto mo ses, in vol ve ment of 5-HT1B/1D and no vel re cep tors. Brit J Phar ma col 1998; 123: Ver heg gen R, Hun des ha gen AG, Brown AM, Schin dler M, Ka u mann AJ. 5-HT1B re cep tor-me di a ted con trac ti ons in hu man tem po ral ar tery: evi den ce from se lec ti ve an tago nists and 5-HT re cep tor mr NA ex pres si on. Brit J Pharma col 1998; 124: Lo vren F, Li X, Lytton J, Trig gle C. Fun cti o nal cha rac te riza tion and m-rna ex pres si on of 5-HT re cep tors me di ating con trac tion in hu man um bi li cal ar tery. Br J Phar macol 1999; 127: Whi ting MV, Cam brid ge D. Ca ni ne re no va scu lar re sponse to su ma trip tan and 5-car boxyami do trypta mi ne: mo dula tion thro ugh en dot he lial 5-HT 1 -li ke re cep tors by en doge no us ni tric oxi de. Brit J Phar ma col 1995; 114: Mo rec roft I, Mac Lean MR. 5-Hydroxytrypta mi ne re ceptors me di a ting va so con stric tion and va so di la tion in pe rina tal and adult rab bit small pul mo nary ar te ri es. Brit J Phar ma col 1998; 125: Pag ni ez F, Va len tin JP, Vi eu S, Col pa ert FC, John GW. Phar ma co lo gi cal analysis of the ha e modyna mic ef fect of 5-HT 1B/D re cep tor ago nists in the nor mo ten si ve rat. Brit J Phar ma col 1998; 123: Ken nedy C, Del bro D, Burn stock G. P2-pu ri no cep tors me di a te both va so di la tion (via the en dot he li um) and va socon stric tion of the iso la ted rat fe mo ral ar tery. Eur J Pharma col 1985;107: Pa dil la J, García-Villalón AL, Fernández N, Mon ge L, Gómez B, Diégu ez G. Ef fects of hypert her mia on con traction and di la ta tion of rab bit fe mo ral ar te ri es. J Appl Physiol 1998;85: Fu ji wa ra T, Chi ba S. Aug men ted re spon ses to 5-HT2-recep tor-me di a ted va so con stric ti ons in at he ro scle ro tic rabbit com mon ca ro tid ar te ri es. J Car di o vasc Phar ma col 1995; 26: Lüscher TF, Di e de rich D, We ber E, Van ho ut te PM, Bühler FR. En dot he li um-de pen dent re spon ses in ca ro tid and renal ar te ri es of nor mo ten si ve and hyper ten si ve rats. Hyperten sion 1988; 11(6 Pt 2): Schrödter HM, Glu sa E. The throm bin in hi bi tor ar ga troban do es not in flu en ce the en dot he li um-de pen dent re laxant and con trac ti le re spon ses of iso la ted rab bit ca ro tid ar te ri es. Exp To xi col Pat hol 2003; 54: Decembar 2009 VOLUME 60

34 A B Gra fi kon 1. Re lak sant ni efekat ra stu ćih kon cen tra ci ja ade no zi na (0,1 100 μm) na izo lo va noj fe mo ral noj ar te ri ji pa co va pre i po sle ukla nja nja en do te la (A) ili in ku ba ci je L-NO ARG (B). Sva ka tač ka pred sta vlja sred nju vred nost ± S.E.M., n 4. A B Gra fi kon 2. Kon trak til ni efekt ra stu ćih kon cen tra ci ja se ro to ni na (1 10 µm) na izo lo va noj ka ro tid noj ar te ri ji pa co va pre i po sle ukla nja nja en do te la (A) ili in ku ba ci je L-NO ARG (B). Sva ka tač ka pred sta vlja sred nju vred nost ± S.E.M. *p<0.05 u pore đe nju sa kon trol nim kon trak til nim efek tom se ro to ni na, n 4. VOLUME 60 Decembar

35 34 Decembar 2009 VOLUME 60

36 UČESTALOST I KARAKTERISTIKE FOKALNIH LEZIJA NADBUBREGA SLUČAJNO DETEKTOVANIH KOMPJUTERIZOVANOM TOMOGRAFIJOM ABDOMENA (INCIDENTALOMI NADBUBREGA) Autori: Milena Radosavljević¹, Miloš Milinković¹ Mentor: Asist. dr Aleksandra Đurić-Stefanović² ¹Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu ²Institut za radiologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Sažetak Uvod: Kom pju te ri zo va na to mo gra fi ja je vo de ća imidžing me to da za di jag no sti ku le zi ja nad bu bre ga. U kli nič koj prak si se su sre će mo sa dve gru pe bo le sni ka: pr vu gru pu či ne bo le sni ci sa kli nič kom sli kom adre nal ne en do kri no pa ti je, a dru gu pa ci jen ti bez kli nič kih ma ni fe sta ci ja po re me ća ja funkci je nad bu bre ga, kod ko jih CT pre gle dom ab do me na, ra đenog iz dru gih in di ka ci ja, slu čaj no ot kri va mo pa to lo ške prome ne u nad bu bre gu (in ci den ta lo me nad bu bre ga). Cilj ove stu di je bio je utvr đi va nje uče sta lo sti i ka rak te ri sti ka fo kal nih le zi ja nad bu bre ga, slu čaj no de tek to va nih CT-om ab do me na. Ma te ri jal i me to de: Re tro spek tiv no ana li zi ra no je 200 CT pre gle da ab do me na (84 že ne i 116 mu ška ra ca, sta ro sti od go di ne, pro seč no 57 god.). U gru pi is pi ta ni ka sa de tekto va nim in ci den ta lo mi ma, ana li zi ran je broj, lo ka li za ci ja, veli či na i den zi tet na đe ne le zi je. Re z u l t a t i: Inci den ta lo mi su de tek to va ni u 32 (16%) od 200 pre gle da nih pa ci je na ta. Na đe na je sta ti stič ki zna čaj na raz li ka u pro cen tu ot kri ve nih in ci den ta lo ma u od no su na pol, sa ve ćom uče sta lo šću kod že na (p<0,01), dok u od no su na godi ne sta ro sti ova raz li ka ni je utvr đe na. U 5 (16%) slu ča je va pro me ne su bi le obo stra ne, a u pre o sta lih 27 (84%), uni la teral ne. Di ja me tar le zi ja kre tao se od 7 38mm (pro seč no 18mm). Većina le zi ja, 25 (78%) od 32, bi lo je hi po den zne struk tu re, a u pre o sta lih 7 (22%) slu ča je va struk tu ra de tek tova nih le zi ja bi la je he te ro den zna u od no su na den zi tet oču vanog pa ren hi ma nad bu bre ga. Za klju čak: CT pre gle dom ab do me na se u zna čaj nom pro cen tu pa ci je na ta de tek tu ju in ci den ta lo mi nad bu bre ga- u na šoj se ri ji, u sva kog še stog pre gle da nog bo le sni ka. Većina ovih le zi ja ima CT ka rak te ri sti ke ade no ma. Ključne re či: nad bu breg, CT, in ci den ta lo mi nad bu bre ga. Abstract Introduction: CT is a leading imaging method for diagnostic of adrenal glands lesions. There are two groups of patients: the patients with endocrinopathy, and those without clinical manifestations, in which we accidentally discover pathological changes in adrenal glands- adrenal incidentalomas. The aim of this study was to determine the frequency and characteristics of the focal lesions of the adrenal glands, incidentally detected by abdominal CT. Materials and methods: We analyzed retrospectively the 200 abdominal CT examinations of patients without any clinical or biochemical evidence of adrenal endocrinopathy (84 women and 116 men, aged years, average 57). In the group of patients in whom adrenal incidentaloma was detected, the number, location, size and density of lesions were analyzed. Results: Incidentaloma was detected in 32 (16%) of 200 examined patients. There was a statistically significant difference in the percentage of detected incidentalomas related to sex, with higher frequency in women (p <0,01), but in relation to age difference was not found. Lesions were bilateral in 5 (16%) cases, while in the remaining 27 (84%), unilateral. Diameter of lesions moves from 7 38 mm (average 18 mm). Most lesions, 25 (78%) of 32, were hypodense, and the remaining 7 (22%) cases were heterodense in relation to the density of preserved adrenal glands parenchyma. Conclusion: Incidentaloma of the adrenal glands is detected by abdominal CT in a significant percentage of patients: in the presented series, in every 6th examined patient. Most of these lesions have CT characteristics of adenomas. Keywords: adrenal glands, CT, adrenal incidentaloma. Uvod Nad bu bre žna žle zda je par na en do kri na žle zda ko ja se sa sto ji iz dva, sa mo ana tom ski, ali ne i funk ci o nal no po ve zana de la: kor tek sa i me du le. Kor teks pred sta vlja je di ni iz vor kor ti ko ste ro i da i mi ne ra lo kor ti ko i da i glav no je me sto stva ranja an dro ge na kod že na (1). Nad bu bre žne žle zde sme šte ne su u u ma snom tki vu re tro pe ri to ne u ma, iz nad bu bre ga, sa ko jim su oba vi je ne za jed nič kim fa sci jal nim omo ta čem (2). Sa sto je se od za jed nič kog de la (te la) i dva kra ka: me di jal nog i la te ralnog. De sna nad bu bre žna žle zda na la zi se iz nad gor njeg po la de snog bu bre ga, iza ve nae ca vae in fe ri or, iz me đu zad nje strane de snog lo bu sa je tre i de snog kru sa di ja frag me (2). Le va nad bu bre žna žle zda je ne što ka u dal ni je po lo že na u od no su na de snu, na pred i me di jal no u od no su na gor nji pol le vog bu brega, la te ral no u od no su na aor tu i le vi krus di ja frag me i iz nad le ve re nal ne ve ne (2). Od ra di o lo ških ima ging me to da, za vi zu a li za ci ju nad bu bre ga ko ri ste se ul tra zvuk, kom pju te ri zo va na to mo grafi ja (CT) i mag net na re zo nan ca. Nad bu bre zi se CT-om vi zu a li zu ju kao struk tu re naj češće ob li ka obr nu tog slo va Y, od no sno obr nu tog slo va V (ili vr ha stre li ce) (3) (sli ke 1a i 1b). Du ži ne kra ka su va ri ja bil ne, ta ko da nad bu bre zi mo gu da se pra te u du ži ni od 2 4cm u kra nio-ka u dal nom sme ru (3). De blji ne me di jal nog i la te ralnog kra ka su me đu sob no jed na ke i iz no se ma nje od 1cm, od VOLUME 60 Decembar

37 no sno de blji na kra ka ne tre ba da bu de ve ća od de blji ne su sednih kru se va di ja frag me (3, 4, 5) (sli ke 1a i 1b). De blji na u bi lo kom de lu nad bu bre ga ve ća od 1cm sma tra se pa to lo škim na lazom (3). Na tiv no, den zi tet pa ren hi ma nad bu bre ga od go va ra den zi te tu pa ren hi ma je tre, a po sle i.v. da va nja kon tra sta, struk tu ra pa ren hi ma nad bu bre ga je ho mo ge na i hi per den zna, ili iz o den zna u od no su na den zi tet pa ren hi ma je tre (3) (sli ke 1a, 1b). U ve zi sa ulo gom kom pju te ri zo va ne to mo gra fi je (i drugih imi džing me to da: ul tra zvu ka i mag net ne re zo nan ce) u dijag no sti ci le zi ja nad bu bre ga, u kli nič koj prak si se su sre će mo sa dve pot pu no raz li či te si tu a ci je i gru pe bo le sni ka: pr vu grupu či ne bo le sni ci sa kli nič kom sli kom (i/ili bi o he mij skim poka za te lji ma) adre nal ne en do kri no pa ti je, dok u dru gu gru pu spa da ju pa ci jen ti bez po zna tih kli nič kih ma ni fe sta ci ja po reme ća ja funk ci je nad bu bre ga, u ko jih se ul tra zvuč nim, ili CT pre gle dom ab do me na sa dru gim in di ka ci ja ma, slu čaj no detek tu ju le zi je nad bu bre ga. Ova kve le zi je se u li te ra tu ri na zi vaju in ci den ta lo mi ma nad bu bre ga (3). U pr voj po me nu toj gru pi bo le sni ka, CT ili MR su ima ging me to de iz bo ra za de tek ciju le zi je(a) nad bu bre žnih žle zda, ko je su pro u zro ko va le po stoje ću en do kri no pa ti ju. U ovoj gru pi le zi ja naj če šći su funk ci onal no ak tiv ni ade no mi (3). U dru goj gru pi bo le sni ka, kod kojih je fo kal na le zi ja nad bu bre ga ot kri ve na slu čaj no, na la zi se i zna ča jan broj on ko lo ških bo le sni ka. Ka ko je nad bu breg če sto se di šte me ta sta za raz li či tih ma lig nih tu mo ra (a naj če šće karci no ma plu ća), de tek ci ja i ka rak te ri za ci ja in ci den ta lo ma nadbu bre ga, na ro či to u gru pi on ko lo ških bo le sni ka, ima ve li ki kli nič ki zna čaj. Cilj ra da je utvr đi va nje uče sta lo sti i ka rak te ri sti ka inci den ta lo ma nad bu bre ga de tek to va nih kom pju te ri zo va nom t o mo g r a fi jom. M a t e r i j a l i m e t o d e Re tro spek tiv no je ana li zi ra no 200 CT pre gle da ab dome na od ra slih pa ci je na ta, ko ji su ra đe ni u Rend gen ode lje nju di ge stiv ne ra di o lo gi je (I hi rur ška kli ni ka) Insti tu ta za ra di o logi ju KCS u pe ri o du av gust ja nu ar 2009.go di ne i u Odelje nju MDCT di jag no sti ke Insti tu ta za ra di o lo gi ju KCS u peri o du maj ja nu ar 2009.go di ne. Uslo vi za uklju če nje u stu di ju su bi li: da ne ma kli nič kih, ni ti bi o he mij skih po ka za telja ko ji bi uka zi va li na adre nal nu en do kri no pa ti ju u is pi ti va noj gru pi pa ci je na ta. Pa ci jen ti či ji su CT snim ci ana li zi ra ni ja vi li su se na ovu vr stu pre gle da iz dru gih in di ka ci ja i nji ho ve posto je će di jag no ze ni su bi le uze te u raz ma tra nje. U ana li zi ra noj gru pi bi lo je 84 že ne i 116 mu ška ra ca, sta ro sti od go di ne (pro sek: 59 go di na). 169 ana li zi ra nih CT pre gle da bi lo je ura đe no spi ral nim sin gle sli ce ske ne rom (SCT 7800 TC, Shi mat zu, Ja pan), prese ci ma de blji ne 5mm (92) i 7mm (77), a 31 pre gled 64-de tektor skim ske ne rom (64-MDCT) (GE Light Speed 64-MDCT, Ge ne ral Elec trics, USA), pre se ci ma de blji ne 2,5mm. Svi anali zi ra ni CT pre gle di bi li su ra đe ni po sle i.v. da va nja kon tra sta, u port no- ven skoj fa zi. Kon trast je da van auto mat skim in jekto rom (80 100ml, flow 3 4ml/s, scan de lay 55s). Po sle pre gle da svih 200 CT stu di ja, iz dvo je ne su one na ko ji ma se vi de fo kal ne pro me ne nad bu bre ga-in ci den ta lomi. Unu tar gru pe sa de tek to va nim in ci den ta lo mi ma, ana li zira no je sle de će: broj fo kal nih pro me na, lo ka li za ci ja (de sni, le vi nad bu breg, ili obo stra no), ve li či na le zi je/a i den zi tet le zije/a. U sta ti stič koj ob ra di po da ta ka, po red me to da de skriptiv ne sta ti sti ke, ko ri šće ni su Χ 2 test i t test za dva ne za vi sna uzor ka (sta ti stič ki pa ket SPSS for Windows 17.0). R e z u l t a t i Fo kal ne pro me ne nad bu bre ga de tek to va ne su u 32 (16%) od 200 CT-om pre gle da nih pa ci je na ta. U 5 (16%) slu ča je va in ci den ta lom je ot kri ven MDCTom (od 31 pre gle da ura đe nih MDCT-om), a u pre o sta lih 27 (84%) (od 169), spi ral nim sin gle sli ce CT-om (p>0,05). Na đe na je sta ti stič ki zna čaj na raz li ka u pro cen tu ot krive nih in ci den ta lo ma u od no su na pol (gra fi kon 1), sa ve ćom uče sta lo šću kod že na (Χ 2 =7,5**, p<0,01). U od no su na go di ne sta ro sti ni smo na šli sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u uče sta lo sti de tek ci je ovih le zi ja. (t= -0,273, p>0,05). Kod 5 (16%) is pi ta ni ka od 32, fo kal ne pro me ne su nađe ne obo stra no (sli ke 2 i 3). Kod onih sa uni la te ral nim pro mena ma kod 17 (53%) pa ci je na ta de tek to va li smo fo kal nu pro menu sa lo ka li za ci jom u le vom nad bu bre gu, a kod 10 (31%), u de snom (p>0,05). Di ja me tar de tek to va nih fo kal nih le zi ja kre tao se od 7mm do 38mm (naj ve ći di ja me tar na po preč nom pre se ku), u pro se ku je iz no sio 18mm (sli ke 4 i 5). Den zi tet 25 (78%) od 32 le zi je je bio hi po den zne struktu re u od no su na den zi tet oču va nog pa ren hi ma nad bu bre ga na post kon trast nom CT-u (sli ka 3 i 4). Pre o sta lih 7 (22%) le zi ja je ima lo he te ro den znu struk tu ru (sli ka 5). Kod 12 (42%) pa ci je na ta od 32 iz pri ka za ne gru pe, u ko jih su CT-om de tek to va ni in ci den ta lo mi nad bu bre ga, naknad no je ura đen ci lja ni CT pre gled nad bu bre ga u is toj ustano vi. U svih 12 slu ča je va na knad nim ci lja nim CT pre gle dom (ko ji je ob u hva tao na tiv nu, post kon trast nu i od lo že nu postkon trast nu fa zu) za klju če no je da se ra di o ade no mi ma (sli ka 6a, 6b, 6c). D i s k u s i j a Ana li zi ra ju ći CT pre gle de ab do me na pa ci je na ta ko ji ne ma ju kli nič ke i bi o he mij ske zna ke en do kri no lo škog obo ljenja nad bu bre ga, iden ti fi ko va li smo fo kal ne pro me ne nad bubre ga kod 32 od 200 pa ci je na ta (16%). U li te ra tu ri se na vo de po da ci o zna čaj no ma njoj uče sta lo sti in ci den ta lo ma nad bubre ga de tek to va nih CT-om u od no su na na šu stu di ju: od 1% do 5% (3, 6). Na laz do bi jen u na šoj stu di ji zna čaj no ve će učesta lo sti in ci den ta lo ma nad bu bre ga, mo gao bi se ob ja sni ti ti me što su pre gle da ni bo le sni ci is pi ti va ni u di jag no stič kom ode ljenju zdrav stve ne usta no ve ter ci jer nog ti pa, a zbog već po sto jećeg pri mar nog obo lje nja ili sum nje na po sto ja nje istog. Pre ma po da ci ma sa autop si ja le zi je nad bu bre ga se na đu u 2 10% svih autop si ja (7). Ne funk ci o nal ni ade no mi nad bu bre ga ni su ret ki, pa su ta ko na đe ni u 2 8% autop si ja, tj. u 1 2% CT pregle da ab do me na (3). Zna čaj no ve ći pro ce nat in ci den ta lo ma na đen je kod oso ba žen skog po la u na šoj gru pi pa ci je na ta (gra fi kon 1), što je po tvr đe no i u dru gim stu di ja ma (8). U na šoj stu di ji ni je po tvr đe na po ve za nost iz me đu staro sti is pi ta ni ka i uče sta lo sti de tek to va nih in ci den ta lo ma, mada se u li te ra tu ri na vo di da je uče sta lost adre nal nih ma sa ko je 36 Decembar 2009 VOLUME 60

38 kli nič ki ni su bi le is po lje ne, a de tek to va ne su na autop si ja ma: 1% za po pu la ci ju mla đu od 30 go di na, 3% za starije od 50 godi na, a 7% kod onih ko ji su bi li sta ri 70 go di na i vi še (8). Od 32 is pi ta ni ka kod ko jih su na đe ne fo kal ne le zi je, u 5 slu ča je va pro me ne su se na la zi le obo stra no (sli ke 2, 3), dok je kod pre o sta lih 27 de tek to va na uni la te ral na lo ka li za ci ja, što se sla že sa po da ci ma iz li te ra tu re (3, 6, 8, 9). Di ja me tar le zi ja ko je smo de tek to va li CT-om kre tao se od 7mm do 38mm (naj ve ći di ja me tar na po preč nom pre se ku), u pro se ku 18mm (sli ke 4, 5). Ia ko se na vo di da se de blji na bi lo kog de la nad bu bre ga ve ća od 10mm sma tra pa to lo škim na lazom (3, 7), sva ko fo kal no za de blja nje te la, ili kra ka nad bu brega uka zu je na fo kal nu le zi ju (sli ka 4). Za gru bu pro ce nu u dife ren ci jal noj di jag no zi iz me đu be nig nih i ma lig nih tu mo ra mo že se uze ti ve li či na le zi je: le zi je ve će od 6,5cm su znat no če šće ma lig ne eti o lo gi je u od no su na ma nje pro me ne, dok su le zi je ma nje od 5cm u ve ći ni slu ča je va be nig ne (3, 7). U li tera tu ri se na vo di da je ve li či na ne funk ci o nal nih ade no ma najče šće do 3cm, ma da su na la že ni ne funk ci nal ni ade no mi od 6 i vi še cen ti me ta ra (3, 6, 8, 9). Od svih ot kri ve nih in ci den ta lo ma, ve ći na (25/32) je bila hi po den zne struk tu re na post kon trast nom CT-u (sli ke 3, 4), u od no su na den zi tet oču va nog pa ren hi ma nad bu bre ga, dok je pre o sta lih 7 le zi ja ima lo he te ro den znu struk tu ru (sli ka 5). Den zi tet pa ren hi ma nad bu bre ga, na tiv no, tj. na pre kon trastnom CT-u, tre bao bi da bu de pri bli žan den zi te tu je tre, a na kon i.v. da va nja kon tra sta, struk tu ra nad bu bre ga je ho mo ge na i hiper den zna, ili iz o den zna u od no su na pa ren him je tre (sli ke 1a i 1b) (3). U ve ći ni slu ča je va ade no mi nad bu bre ga sa dr že ve li ke ko li či ne in tra ce lu lar nih li pi da, zbog če ga im je den zi tet na nativ nom CT-u ma nji u od no su na den zi tet me kot kiv nih le zi ja (7). Ova oso bi na hi sto lo ške gra đe ade no ma nad bu bre ga ko risti se u CT di jag no sti ci fo kal nih pro me na nad bu bre ga: na tiv ni (pre kon trast ni) CT je ne za o bi la zna fa za u ci lja nom pre ge du nad bu bre ga. Den zi tet od 10 HU na na tiv nom CT pre gle du se uzi ma kao cut-off za di fe ren ci ja ci ju ti pič nih, li pid-re ach ade no ma (ko ji ima ju den zi tet is pod 10 HU) od fo kal nih le zi ja ma lig ne pri ro de, ili ati pič nih, tzv. li pid po or ade no ma (7). Vred no sti den zi te ta li pid re ach ade no ma na na tiv nom CT ske nu mo gu bi ti i ne ga tiv ne, što ni ka da ni je slu čaj kod ma lignih pro me na (3). Da lja CT ka rak te ri za ci ja na đe nih adre nal nih ma sa se vr ši u dve fa ze, na kon i.v. da va nja kon tra sta pa ci jen tu. Ra na post kon tra sna fa za ra di se 60s od po čet ka i.v. da va nja kon tra sta, od lo že na post kon tra sna fa za 15 mi nu ta ka sni je (3, 7, 10). Ma lig ni tu mo ri po se du ju tzv. pa to lo šku, od no sno neo va sku la ri za ci ju, ko ja se ka rak te ri še ve ćom va sku lar nom pro pu stlji vo šću u od no su na nor mal ne, u pot pu no sti hi sto loški iz di fe ren ci ra ne krv ne su do ve (7). Zbog to ga kon trast dat in tra ven ski u ve ćoj ko li či ni pro di re u in ter sti ci jum ma lig nog tu mo ra i tu se za dr ža va du že ne go u nor mal nom tki vu ili u tki vu ade no ma (od no sno spo ri je se is pi ra ). Na ovoj po ja vi se za sni va tzv. wash-out stu di ja nad bu bre ga u ci lju di fe ren cijal ne di jag no ze iz me đu li pid po or ade no ma i ma lig nog tumo ra, naj če šće me ta sta ze u nad bu bre gu (ili, mno go re đe primar nog adre no kor ti kal nog kar ci no ma) (7, 10). Ko rob kin i sarad ni ci pred lo ži li su for mu lu za iz ra ču na va nje br zi ne washout-a kon tra sta u ci lju di fe ren ci ja ci je be nig nih od ma lig nih fo kal nih le zi ja nad bu bre ga (10). Wash-out i.v. da tog kon tra sta znat no je br ži kod ade no ma, u od no su na ma lig ne le zi je i kod ade no ma iz no si vi še od 60% za 15 mi nu ta (3, 7, 10). Uko li ko je wash-out ma nji od 60%, vi so ko je su spekt no da se ra di o ma lig nom tu mo ru. Zbog to ga je u ova kvim slu ča je vi ma in diko va na ci lja na bi op si ja na đe ne pro me ne u nad bu bre gu pod kon tro lom CT-a. Ia ko cilj ra da ni je bi lo da lje pra će nje ot kri ve nih in ciden ta lo ma, kod 12 pa ci je na ta je ura đen na knad ni, ci lja ni CT pre gled nad bu bre ga u is toj usta no vi, ko ji je uklju či vao tri pome nu te fa ze (na tiv ni, ra ni post kon tra sni i od lo že ni post kontra sni CT sken) i kod svih dva na est is pi ta ni ka za klju če no je da se ra di o ade no mi ma. Ogra ni če nja ove stu di je su u to me što na kon utvr đe ne uče sta lo sti i ka rak te ri sti ka ot kri ve nih in ci den ta lo ma, isti paci jen ti ni su pra će ni u na red nom vre men skom pe ri o du, što bi mo gao bi ti pred met ne kog bu du ćeg is tra ži va nja. Ova kve studi je su na ve de ne u li te ra tu ri i nji hov pred met je pra će nje slučaj no ot kri ve nih le zi ja nad bu bre ga ra di o lo škim ima ging meto da ma (ul ta zvu kom, CT-om, ili MR-om) kao i kli nič kim pra će njem bo le sni ka sa de tek to va nim in ci den ta lo mi ma u nared nom pe ri o du od me se ci, u ci lju utvr đi va nja ste pe na ri zi ka za raz voj ne kog od ti po va adre nal ne en do kri no pa ti je. Ovim is tra ži va nji ma do ka za no je da se ri zik po ja ve en do krino lo ških po re me ća ja kod pa ci je na ta sa de tek to va nim in ci denta lo mi ma nad bu bre ga po ve ća va sa go di na ma sta ro sti, kao i da se adre nal ne le zi je vre me nom po ve ća va ju (6, 8, 9). CT pre gle dom se u zna čaj nom pro cen tu de tek tu ju in ciden ta lo mi nad bu bre ga u na šoj stu di ji, u sva kog šestog pre gleda nog bo le sni ka. Če šće se na la ze kod že na. Većina ovih le zi ja ima CT ka rak te ri sti ke ade no ma: ova lan ob lik, ja sno ogra ni čena pro me na, di ja me tar od 1 4cm, hi po den zna struk tu ra. Ipak, ka ko se stan dard nim post kon tra snim CT pre gle dom ne mo že sa si gur no šću is klju či ti ma lig na eti o lo gi ja slu čaj no na đe ne fokal ne pro me ne nad bu bre ga (naj če šće me ta sta za ma lig nog tumo ra dru ge lo ka li za ci je), in di ko van je, na ro či to kod on ko loških bo le sni ka, ci lja ni CT pre gled nad bu bre ga, ili MRI. Ta kođe, sa ve tu je se en do kri no lo ško is pi ti va nje i pra će nje funk ci je nad bu bre ga kod ova kvih pa ci je na ta. VOLUME 60 Decembar

39 L I T E R A T U R A 1. Ne šo vić M. Nad bu bre žna žle zda. U: Ma noj lo vić D, urednik. Inter na me di ci na. Be o grad: Za vod za udž be ni ke i nastav na sred stva; s Mi jač M, Dra ga nić V, Ra do njić V. Ana to mi ja čo ve ka abdo men i kar li ca. Be o grad: Sa vre me na ad mi ni stra ci ja; Gold man SM, Ken ney PJ. The adre nal glands. In: Lee JKT, Sa gel SS, Stanly RJ, He i ken JP, edi tors. Com pu ted body to mo graphy with MRI cor re la tion. Phi la delp hia-balti mo re-new York-Lon don-bu e nos Aires-Hong Kong-Sidney-Tokyo: Lip ppin cott Wil li ams & Wil kins; p We ge ner OH. Who le body com pu ted to mo graphy. Bo ston: Blac well sci en ti fic pu bli ca ti ons; Vin cent JM, Mo ris son ID, Armstrong P, Re znek RH. The si ze of nor mal adre nal glands on com pu ted to mo graphy. Clin Ra diol 1994; 49: Libé R, Dall Asta C, Bar bet ta A, Bac ca rel li A, Beck-Peccoz P, Am bro si B. Long-term fol low-up study of pa ti ents with adre nal in ci den ta lo mas. Euro pian Jo ur nal of En docri no logy 2002; 147: Re znek RH, Kre stin GP. Ima ging the Adre nal Glands. In: Ho dler J, Von Schul thless GK, Zol li ko fer ChL, edi tors. Di se a ses of the Ab do men and Pel vis Di ag no stic Ima ging and Inter ven ti o nal Tec hni qu es. Sprin ger-mi lan-ber lin- He i del berg-new York: Sprin ger-ver lag Ita lia; p NIH-Sta te of the Scin ce Sta te ment on ma na ge ment of the cli ni cally inap pa rent adre nal mass ( in ci den ta lo ma ). NIH Con sens Sta te Sci Sta te ments 2002; 19(2): Vas si la tou E, Vryoni dou A, Mic ha lo po u lou S, Ma no lis J, Ca rat zas J, Phe ne kos C, Tza va ra I. Hor mo nal ac ti vity of adre nal in ci den ta lo mas-re sults from long term fol low-up study. Cli ni cal en doc ri no logy 2009; 70(5): Ko rob kin M, Bro u der FJ, Fran cis IR, Qu int LE, Dun nick NR, Londy F. CT ti me-at te nu a tion was ho ut cur ves of adeno mas and no na de no mas. AJR AMJ Ro ent ge nol 1998; 170: Decembar 2009 VOLUME 60

40 Sli ka 1a. CT pre zen ta ci ja nor mal nog de snog nad bu bre ga (den zi tet pa ren hi ma nad bu bre ga od go va ra den zi te tu pa renhi ma je tre). Sli ka 3. CT pre zen ta ci ja hi po den znih fo kal nih pro me na detek to va nih obo stra no (*). Sli ka 1b. CT pre zen ta ci ja nor mal nog le vog nad bu bre ga. Sli ka 4. Na tiv ni CT scan, zo om re kon struk ci ja: ma la hi poden zna le zi ja (di ja me tar 9mm), lo ka li zo va na u te lu le vog n a d bu b r e g a. Sli ka 2. CT pre zen ta ci ja fo kal nih pro me na u oba nad bu bre ga (*). Sli ka 5. Veća he te ro den zna le zi ja ne pra vil nog ob li ka u levom nad bu bre gu- di ja me tar 38mm (*). VOLUME 60 Decembar

41 Sli ka 6a. Ci lja ni CT pre gled nad bu bre ga, zo om re kon strukci ja, na tiv ni scan: den zi tet le zi je u de snom nad bu bre gu = 12 HU. Sli ka 6c. Ci lja ni CT pre gled nad bu bre ga, zo om re kon strukci ja, od lo že na fa za (15 min): den zi tet le zi je u de snom nad bubre gu = 22 HU Broj ispitanika p<0, Muški pol Da Ne Ženski pol Sli ka 6b. Ci lja ni CT pre gled nad bu bre ga, zo om re kon strukci ja, ra na post kon tra sna fa za: den zi tet le zi je u de snom nadbu bre gu = 88 HU. Gra fi kon 1: Pri kaz uče sta lo sti na đe nih in ci den ta lo ma u odno su na pol (žen ski: mu ški pol, X²= 7,5, p< 0,01). 40 Decembar 2009 VOLUME 60

42 ZNAČAJ SCINTIGRAFIJE MIOKARDA U EVALUACIJI PERFUZIONIH PROMENA I PROCENI FUNKCIJE LEVE KOMORE KOD BOLESNIKA SA PRELEŽANIM INFARKTOM MIOKARDA Autori: Jelena Potić 1, Diana Radović 1, Filip Pilipović 1, Stefan Kmezić 1, Sofija Prole 1 Mentor: Prof. dr Dragana Šobić Šaranović 2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za nuklearnu medicinu, Klinički centar Srbije, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu S a ž e t a k Uvod: Ga ted SPECT mi o kar da (GSM) pru ža ko ri sne in for ma ci je o ste pe nu i ve li či ni per fu zi o nih pro me na (PP), pore me ća ji ma re gi o nal ne kon trak til no sti, o glo bal noj dis funk ciji le ve ko mo re (LK), kao i o pri su stvu tran zi tor ne po stis he mijske dis funk ci je LK kod bo le sni ka sa ko ro nar nom bo le šću i pre le ža nim in fark tom mi o kar da (MI). Cilj ra da: Eva lu a ci ja PP i funk ci je LK kod bo le sni ka sa pre le ža nim MI pred njeg zi da pro ce nje no GSM scin ti gra fijom. Ma te ri jal i me to de: Ispi ti va nje je ob u hva ta lo 45 bo lesni ka (sta ro sti 55±10, 35 mu škog po la) sa pre le ža nim MI pred njeg zi da, Q ta la som na EKG-u i ko ji su na koro nar noj an gi o gra fi ji ima li jed no su dov nu bo lest le ve pred nje de scedent ne ar te ri je. Svi bo le sni ci su bi li pod vrg nu ti dvo dnev nom stres-mir pro to ko lu ko ri ste ći GSM ima ging sa 99m-teh ne cijum-me tok si-izo bu til-izo ni tril-om (MIBI) i test op te re će nja na er go bi ci klu. Se mi kvan ti ta tiv na pro ce na PP do bi je na je na po lar nim ma pa ma kao pro ce nat za hva će no sti sr ča nog mi ši ća LK pro me na ma u od no su na ce lo kup ni mi šić. End-di ja stol ni vo lu men le ve ko mo re (EDV), end-si stol ni vo lu men (ESV) i ejek ci o na frak ci ja (EF) su od re đe ni 4D-MSPECT soft ve rom. Za ana li zu sta ti stič ke zna čaj no sti ko ri šćen je Stu den tov T test, a vred no sti p<0,05 sma tra ne su sta ti stič ki zna čaj nim. Re zul ta ti: U ce loj gru pi bo le sni ka sa MI pa ra me tri funk ci je LK pre i po sle na po ra ni su sta ti stič ki zna čaj no raz liči ti, osim PP po sle na po ra (16% vs. 24%, p<0,05). U pod grupi bo le sni ka sa zna ci ma is he mi je (n=22), EF je zna čaj no sniže na dok je ESV po vi šen po sle na po ra (54% vs. 50%, p<0,05 i 61ml vs. 71ml, p<0,05). U pod gru pi bo le sni ka s fik snim perfu zi o nim pro me na ma (n=23) ni je bi lo sta ti stič ke zna čaj no sti iz me đu is pi ti va nih pa ra me ta ra. Za klju čak: Zna ča jan pad EF po sle na po ra kod bo lesni ka sa is he mi jom, naj ve ro vat ni je na sta je kao po sle di ca značaj nog po ra sta ESV. GSM je zna čaj na u pro ce ni PP i funk ci je LK kod bo le sni ka sa pre le ža nim MI. Ključne re či: ga ted SPECT MIBI, MI, is he mi ja, funk ci o nal ni pa ra me tri LK. Abstract Introduction: Myocardial gated SPECT (MGS) gives usefull informations about the extent and severity of perfusion defects (PD), regional wall motion abnormalities, global left ventricular (LV) dysfunction and the presence of transient post-ischemic LV dysfunction in patients with coronary artery disease and after myocardial infarction (MI). The Aim: Evaluation of PD and LV function in patients with anterior MI detected with MGS. Material and methods: This study included 45 patients (age 55±10, 35 males) with anterior MI, Q-wave on ECG and who had single-vessel coronary disease of left anterior descending coronary artery on the coronary angiography. All patients underwent a 2-day stress-rest GSM imaging with 99m-tehnetium metoxy-isobutile-isonitrile (MIBI) and stress test on ergo bicycle. The assessment of PD was performed by polar maps as the LV overtake percent of PD in comparison to the entire myocard. End-diastolic LV volume (EDV), endsystolic volume (ESV) and ejection fraction (EF) were determined by 4D-MSPECT software. Student`s t-test was used and p<0,05 was considered as statistically significant. Results: In all enrolled patients with MI, LV function parameters were not statistically significant, exept stress-pd value (16% vs. 24%, p<0,05). In the subgroup with ishemia (n=22), EF was significantly decreased; meanwhile ESV was increased (54% vs. 50%, p<0,05 and 61ml vs. 71ml, p<0,05). In the subgroup with fixed perfusion defect (n=23), there was not statistical significance between parameters. Conclusion: Significantly decreased stress EF in patients with ishemia is, the most probably, the result of significantly increased ESV. MGS is important in PD and LV function evaluation in patients with MI. Keywords: gated SPECT MIBI, MI, ishemia, LV functional parameters. Uvod To mo graf ska scin ti gra fi ja mi o kar da (SPECT mi o karda) vi zu a li zu je funk ci o nal ni mi o kard i pri ka zu je nje go vu perfu zi ju. Pri me nom tzv. EKG ga ted teh ni ke (ga ted SPECT mi o kar da) do bi ja ju se isto vre me no po da ci o per fu zi ji mi o karda i funk ci ji le ve ko mo re (LK) (1). Kod bo le sni ka sa ko ro nar nom bo le šću i pre le ža nim infark tom mi o kar da, ga ted SPECT mi o kar da mo že da pru ži kori sne in for ma ci je o ste pe nu i ve li či ni re ver zi bil nih per fu zi onih pro me na, po re me ća ji ma re gi o nal ne kon trak til no sti, o global noj dis funk ci ji le ve ko mo re, kao i o pri su stvu tran zi tor ne po stis he mij ske dis funk ci je LK (2). Tra ja nje tran zi tor ne postis he mij ske dis funk ci je LK na kon stre sa va ri ra sa ste pe nom i te ži nom is he mi je, i mo že se ot kri ti i 30 do 60 mi nu ta po prestan ku is he mi je, tj. po za vr šet ku te sta op te re će nja (3, 4). Pro VOLUME 60 Decembar

43 me ne u glo bal noj i/ili re gi o nal noj funk ci ji le ve ko mo re do bi jene ga ted SPECT teh ni kom po sle op te re će nja, mo gu po ten cijal no pred sta vlja ti tran zi tor nu po stis he mij sku dis funk ci ju, ko ja se ne mo že de tek to va ti po mo ću ga ted SPECT iz ve de nom u mi ru. (5, 6) Re zul ta ti o ste pe nu i ve li či ni per fu zi o nih pro me na, kao i o pro ce ni glo bal ne i re gi o nal ne funk ci je le ve ko mo re, kod bo le sni ka sa pre le ža nim in fark tom mi o kar da pri me nom ga ted SPECT teh ni ke ogra ni če ni su u na šoj li te ra tu ri. Cilj ovog ra da bi la je eva lu a ci ja per fu zi o nih pro me na i funk ci je LK kod bo le sni ka sa pre le ža nim in fark tom pred njeg zi da mi o kar da, pro ce nje no ga ted SPECT MIBI scin ti gra fijom. M a t e r i j a l i m e t o d e Ispi ti va nje je ura đe no u Insti tu tu za nu kle ar nu me di cinu Kliničkog cen tra Sr bi je i ob u hva ta lo je 45 bo le sni ka sta rosti 55±10 (35 mu škog po la) ko ji su pre le ža li MI pred njeg zi da mi ni mum 3 me se ca pre is pi ti va nja, sa Q ta la som na EKG-u i ko ji su na ko ro nar noj an gi o gra fi ji ima li jed no su dov nu bo lest le ve pred nje de sce dent ne ar te ri je (LPD). Ni ko ni je bio podvrg nut re per fu zi o nom tret ma nu u pe ri o du iz me đu ko ro nar ne an gi o gra fi je i ga ted SPECT mi o kar da. Bo le sni ci su da li pisme nu sa gla snot o iz vo đe nju pro to ko la. Svi bo le sni ci bi li su pod vrg nu ti dvo dnev nom stres-mir pro to ko lu ko ri ste ći ga ted SPECT ima ging sa 99m-teh ne cijum-me tok si-izo bu til-izo ni tril (MIBI). Svim bo le sni ci ma rađen je test op te re će nja na er go bi ci klu. Kraj te sta ozna ča va la je sr ča na fre kven ci ja 85% ili vi še od mak si mal no pred vi đe ne, simp to mi ozbilj ne an gi ne, ili 2 mm de pre si ja ST seg men ta na EKG-u. U to ku ga ted SPECT stu di je u na po ru, u tre nut ku najve ćeg op te re će nja, bo le sni ci ma je da to i.v. 740 MBq MIBI-ja uz na sta vak te sta op te re će nja još 1 mi nut. Ga ted SPECT snima nje je po če lo 30 mi nu ta po sle i.v. da va nja MIBI-ja. Na rednog da na, bo le sni ci ma je ra đen ga ted SPECT u mi ru, 45 do 60 mi nu ta na kon i.v. ad mi ni stra ci je iste ko li či ne MIBI-ja. Ga ted SPECT sni ma nje je iz ve de no na jed no gla voj SPECT ga ma ka me ri (Si e mens, e-cam) u ukup no 64 pro jek cije kru že njem gla ve ga ma ka me re oko pred nje stra ne grud nog ko ša bo le sni ka u le že ćem sta vu, za Tra ja nje sni ma nja sva ke pro jek ci je iz no si lo je 15 s, a sr ča ni ci klus bio je po de ljen na 8 de lo va (ga ted teh ni ka). Do bi je ni po da ci ob ra đe ni su po mo ću e.soft ko mer ci jalnog soft wa re-a. Re kon struk ci jom po da ta ka do bi je ni su popreč ni i uz du žni to mo graf ski pre se ci. Ga ted SPECT MIBI po da ci po tom su ob ra đe ni i ana li zi ra ni ko ri ste ći 4D-MSPECT soft ver za se mi kvan ti ta tiv nu i kvan ti ta tiv nu pro ce nu per fu zije i funk ci je le ve ko mo re (7, 8). Se mi kvan ti ta tiv na pro ce na re ver zi bil nih per fu zi o nih pro me na do bi je na je na po lar nim ma pa ma kao pro ce nat za hva će no sti sr ča nog mi ši ća LK prome na ma (per fu zi o ne pro me ne, PP) u od no su na ce lo kup ni mišić. End-di ja stol ni vo lu men le ve ko mo re (EDV), end-sistol ni vo lu men (ESV) i EF od re đe ni su ko ri šće njem 4D-MSPECT soft ve ra. Za sta ti stič ku ana li zu po da ta ka u mi ru i po sle op te reće nja ko ri šćen je SPSS 10 (Sci en ce, Chi ca go, Illi no is) program. Zna čaj nost raz li ke od re đi va na je Stu den to vim T te stom. Vred no sti p<0,05 sma tra ne su sta ti stič ki zna čaj nim. Re zul ta ti su pred sta vlje ni kao sred nja vred nost () ± stan dardna de vi ja ci ja (SD). R e z u l t a t i U ce loj gru pi bo le sni ka sa pre le ža nim in fark tom prednjeg zi da mi o kar da ne ma sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke u vredno sti ma glo bal nih pa ra me ta ra za pro ce nu funk ci je LK (EF, EDV, ESV), osim u pro cen tu PP, ko ji je ve ći u na po ru ne go u mi ru (16% vs. 24%, p<0,05) (Ta be la 1). Na osno vu vi zu el ne pro ce ne PP kod 22 bo le sni ka sa pre le ža nim in fark tom pred njeg zi da mi o kar da za pa že ni su rever zi bil ni per fu zi o ni de fek ti is he mi ja (Sli ka 1). U ovoj podgru pi bo le sni ka EF je bi la sta ti stič ki zna čaj no ni ža po sle napo ra u od no su na vred no sti do bi je ne u mi ru (54% vs. 50%, p<0,05), dok je ESV bio sta ti stič ki zna čaj no po vi šen u na po ru (61ml vs. 71ml, p<0,05) (Ta be la 2.). Vred no sti PP su vi so ko sta ti stič ki zna čaj no ve će po sle na po ra (8% vs. 23%, p<0,01). Vred no sti EDV ni su bi le sta ti stič ki zna čaj ne. Kod pre o sta la 23 bo le sni ka ko ji su pre le ža li in farkt pred njeg zi da mi o kar da, vi zu el nom pro ce nom ni su za pa že ni do dat ni zna ci is he mi je (Sli ka 2 i 3). U ovoj pod gru pi is pi ta nika ni je do bi je na sta ti stič ki zna čaj na raz li ka u vred no sti ma glo bal nih pa ra me ta ra funk ci je LK, kao ni u PP, do bi je nih u mi ru i po sle na po ra (Ta be la 3). D i s k u s i j a Re zul ta ti ovog is tra ži va nja po ka za li su da u gru pi paci je na ta ko ji su pre le ža li in farkt pred njeg zi da mi o kar da ne ma zna čaj ne raz li ke iz me đu glo bal nih pa ra me ta ra funk ci je LK po sle na po ra i u mi ro va nju (Ta be la 1). Re zul ta ti ove stu di je u ko re la ci ji su sa is pi ti va njem Itti et al sa Tl 201 (9). Na suprot pret hod nim is tra ži va nji ma, stu di ja Ba ve la ar Croon et al. po ka za la je sma nje nje EF po sle na po ra kod 58 bo le sni ka sa pret hod nim in fark tom mi o kar da (10). U pod gru pi bo le sni ka ko ji su ima li i zna ke is he mi je, re zul ta ti ove stu di je po ka za li su zna ča jan pad EF po sle na pora, kao i zna ča jan po rast vred no sti ESV, ta ko đe, po sle na po ra (Ta be la 2). Uzrok zna čaj nog pa da EF po sle na po ra u od no su na EF u mi ru je po rast ESV. Ovaj skok ESV na ga ted SPECT MIBI mo že se ob ja sni ti en do kard nom is he mi jom po sle na po ra ko ja je udru že na sa vi so kim ri zi kom od ne že lje nih kar di o loških zbi va nja (no vi in farkt mi o kar da, na gla sr ča na smrt) (11, 12). Re zul ta ti ove stu di je uka zu ju, ta ko đe, na vi so ko sta tistič ki zna čaj no po ve ća nje PP po sle na po ra u pod gru pi bo lesni ka sa za be le že nim zna ci ma is he mi je (Ta be la 2). Koristeći ga ted SPECT 201 Tl, Itti et al pret po sta vi li su da pad EF po sle na po ra za vi si od re ver zi bil no sti PP, po što bo le sni ci sa ne kom plet nom re ver zi bil nom is he mi jom po ka zu ju ve će ošteće nje u kon trak til no sti mi o kar da (9). Oni su, ta ko đe, do ka za li da su, zbog ne rav no te že iz me đu po tre ba mi o kar da i ko li či ne nje go vog snab de va nja, pro me ne u per fu zi ji mi o kar da pra će ne pa dom nje go ve kon trak til no sti. Ova kve pro me ne pod kre pljuju po da tak o vi še ošte će noj kon trak til no sti mi o kar da kod bole sni ka sa ve li kom i pro stra nom is he mi jom u po re đe nju sa ispi ta ni ci ma sa sta bil nim i fik snim pro me na ma (Ta be la 3). Pred sto je ća is tra ži va nja bi tre ba lo da is pi ta ju prog no stič ku vred nost na ših re zul ta ta kod bo le sni ka sa jed no su dov nom bo 42 Decembar 2009 VOLUME 60

44 le šću, po što je re ver zi bil na pro me na u zo ni in fark ta ozbi ljan pred ska zi vač smrt no sti (13). Na ši re zul ta ti uka zu ju da kod bo le sni ka sa pre le ža nim in fark tom pred njeg zi da mi o kar da i is he mi jom po sto ji zna čajan pad EF po sle na po ra, naj ve ro vat ni je kao po sle di ca zna čajnog po ra sta ESV. Za raz li ku od to ga, kod bo le sni ka sa pre leža nim in fark tom pred njeg zi da mi o kar da bez zna ko va is he mije, ne ma zna čaj ne raz li ke iz me đu glo bal nih pa ra me ta ra funkci je LK po sle na po ra i u mi ro va nju. Ga ted SPECT MIBI scin ti gra fi ja mi o kar da zna čaj na je u kli nič koj pro ce ni per fu zi o nih pro me na i funk ci je LK kod bo le sni ka sa pre le ža nim in fark tom pred njeg zi da mi o kar da. L i t e r a t u r a 1. Pa vlo vić S. Nu kle ar na mi o kar di o gra fi ja. U Ne delj ko vić S, Ka njuh V, Vukotić M. Kar di o lo gi ja, III iz da nje, D.p. za iz da vač ku de lat nost Be o grad, str Lee DS, Zeo SJ, Chung JK, Lee MM, Lee MC. Tran si ent pro lon ged stun ning in du ced bz dipyri da mo le and shown on 1 and 24 ho ur poststress 99m Tc-MIBI ga ted SPECT. J Nucl Med 2000; 41: Paul AK, Ha se ga wa S, Yos hi o ka J, Tsu ji mu ra E, Yamaguc hi H, To ki ta N, Ma ru za ma A, Xi u li M, Nis hi mu ra T. Exer ci se in du ced stun ning con ti nu es for at le ast one hour: eva lu a tion with qu an ti ta ti ve ga ted sin gle pho ton emis sion to mo graphy. Eur J Nucl Med 1999; 26: Johnson LL, Ver de sca SA, Aude WZ, Xa vi er RC, Nott LT, Cam pa nel la MW, et al. Post ische mic stun ning can affect left ven tri cu lar ejec tion frac tion and re gi o nal wall motion on post stress ga tes se sta mi bi to mo grams. J Am Coll Car diol 1997; 30: Mut F, Be ret ta M, Vi dal I, Re ner A, Alon so O, Nu nez M, Al va rez B. Iden ti fi ca tion of Myocar dial Stun ning by means of Ga ted per fu sion SPECT in pa ti ents un der go ing ische mic stress myocar dial tests. World J Nucl Med 2003; 2: Ba ve la ar-croon CDL, Ame ri ca Y, At sma D, Dib bets Schne i der P, Zwin der man A, Stok kel M, Pa u wels E, Van der Wall E. Com pa ri son of left ven tri cu lar fun ction at rest and post stress in pa ti ents with myocar dial in farc tion: eva lu a tion with ga ted SPECT. J Nucl Car diol 2001; 8: Fi ca ro EP, Krit zman JN, Cor bett JR. De ve lop ment and clini cal va li da tion of nor mal Tc-99m se sta mi bi da ta ba se: Com pa ri son of 4D-MSPECT to CE qu al. J Nucl Med 1999; 40: 125p 8. Ame ri can He art As so ci a tion Wri ting Gro up on Myocardial Seg men ta tion and Re gi stra tion of Car di ac Ima ging. Stan dar di zed myocar dial seg men ta tion and no men cla tu re for to mo grap hic ima ging of the he art: a sta te ment for he althca re pro fes si o nals from the car di ac Ima ging Com mit tee of the Co un cil on Cli ni cal Car di o logy of the Ame ri can He art As so ci a tion. C i r c u l a t i o n 2002; 105: Itti E, Levy M, Po u il lart F, Pe rez T, Bel lo ri ni M, Ross J, Me ig nan M. Tha li um ga ted SPECT: re la tion bet we en imme di a te post-stress evo lu tion of ejec tion frac tion and seve rity of per fu sion pat tern. Nucl Med Com munt 2001; 2: Ba ve la ar Croon CDL, Ame ri ca Y, At sma D, Dib bets Schne i der P, Zwin der man A, Stok kel M, Pa u wels E, Van der Wall E. Com pa ri son of left ven tri cu lar fun ction at rest and post stress in pa ti ents with myocar dial in farc tion: eva lu a tion with ga ted SPECT. J Nucl Car diol 2001; 8: Bes tet ti A, Di Leo C, Ales si A, Tri u zi A, Ta gli a bue L, Taro lo GL. Post-stress end-systo lic left ven tri cu lar di la tation: a mar ker of en do car dial post-ische mic stun ning. Nucl Med Com mun 2001; 22: Hig gins JP, Hig gins JA, Wil li ams G. Stress-in du ced abnor ma li ti es in myocar dial per fu sion ima ging that are not re la ted to per fu sion but are of di ag no stic and prog no stic im por tan ce. Eur J Nucl Med Mol Ima ging 2007; 34: Bel ler GA, Za ret BL. Con tri bu ti ons of nuc le ar car di o logy to di ag no sis and prog no sis of pa ti ents with co ro nary artery di se a se. C i r c u l a t i o n 2000; 101: Ta be la 1. Pa ra me tri per fu zi je i funk ci je LK u mi ru i po sle op te re će nja do bi je ni ga ted SPECT MIBI scin ti gra fi jom kod svih bo le sni ka sa in fark tom pred njeg zi da mi o kar da, n=45 Parametar U miru Posle napora P vrednost EF (%) 51±9 50±8 p>0,05 EDV (ml) 137±29 139±29 p>0,05 ESV (ml) 65±20 66±22 p>0,05 PP (%) 16±10 24±10 p<0,05* EF ejek ci o na frak ci ja, EDV end di ja stol ni vo lu men, ESV end si stol ni vo lu men, PP per fu zi o ne pro me ne za hva će nog de la sr ča nog mi ši ća * p<0,05 Ta be la 2. Pa ra me tri per fu zi je i funk ci je LK u mi ru i po sle op te re će nja do bi je ni ga ted SPECT MIBI scin ti gra fi jom kod bo le sni ka sa in fark tom pred njeg zi da mi o kar da sa zna ci ma i s h e m i je, n=22 Parametar U miru Posle napora P vrednost EF (%) 54±8 50±7 p<0,05* EDV (ml) 142±29 144±29 p>0,05 ESV (ml) 61±20 71±22 p<0,05* PP (%) 8±4 23±11 p<0,01** EF ejek ci o na frak ci ja, EDV end di ja stol ni vo lu men, ESV end si stol ni vo lu men, PP per fu zi o ne pr o me ne za hva će nog de la sr ča nog mi ši ća * p<0,05, ** p<0,01 Ta be la 3. Pa ra me tri per fu zi je i funk ci je LK u mi ru i po sle op te re će nja do bi je ni ga ted SPECT MIBI scin ti gra fi jom kod bo le sni ka sa fik snim sta bil nim per fu zi o nim pro me na ma (bez zna ko va is he mi je), n=23 Parametar U miru Posle napora P vrednost EF (%) 48±8 50±9 p>0,05 EDV (ml) 138±43 136±41 p>0,05 ESV (ml) 68±30 66±28 p>0,05 PP (%) 23±11 24±10 p>0,05 EF ejek ci o na frak ci ja, EDV end di ja stol ni vo lu men, ESV end si stol ni vo lu men, PP per fu zi o ne pro me ne za hva će nog de la sr ča nog mi ši ća VOLUME 60 Decembar

45 a) b) Slika 1. Bo le snik sa pre le ža nim in fark tom pred njeg zi da sa zna ci ma is he mi je i po re me ća jem kon trak til no sti u na po ru a) Po re me ćaj kon trak til no sti pred njeg zi da LK i hi po per fu zi ja u na po ru b) nor ma li za ci ja po re me ća ja kon trak til no sti i po bolj ša nje per fu zi je na scin ti gra mu u mi ru, kod istog bo le sni ka Sli ka 2. Bo le snik sa pre le ža nim in fark tom pred njeg zi da mi o kar da bez zna ko va is he mi je per fu zi o ni de fekt u pre de lu apek sa i hi po per fu zi ja na pred njem zi du i de lom na sep tu mu Sli ka 3. Kod istog bo le sni ka, pro me ne u per fu zi ji za u zi ma ju oko 50% mi o kar da LK, i to pre sve ga u iri ga ci o nom pod ruč ju LPD 44 Decembar 2009 VOLUME 60

46 Analiza kliničkih, metaboličkih i imunoloških parametara za ispoljavanje Latentnog Autoimunog Dijabetesa kod odraslih Autori: Tamara Savić 1,Dragana Marković 1, Tatjana Radulović 1 Mentor: Doc. dr Aleksandra Jotić 2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma Kliničkog centra Srbije, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Sažetak Uvod: La tent ni auto i mu ni di ja be tes kod od ra slih (Latent auto im mu ne di a be tes in adults, (LA DA)) je spo ra pro gresiv na for ma ti pa 1 di ja be te sa (T1D). Cilj ra da je ana li za kli nič kih ka rak te ri sti ka, re zi du alnog ka pa ci te ta in su lin ske se kre ci je i pri su stva auto an ti te la na de kar bok si la zu glu ta min ske ki se li ne (GA DA) i ti ro zin fosfa ta zu (IA2) kod 30 pa ci je na ta sa LA DA (gru pa A) i 30 pa cije na ta sa no vo ok tri ve nim T1D (gru pa B). Ma te ri jal i me to de: Klinički tok bo le sti ana li zi ran je od re đi va njem: du ži ne tra ja nja simp to ma, uče sta lo šću po ja ve ke to ze, gu bit kom u te le snoj te ži ni i po ja vom kli nič ke re mi si je (KR). Re zi du al ni ka pa ci tet in su lin ske se kre ci je je eva lu i ran od re đi va njem C-pep ti da (RIA) u te stu sti mu la ci je glu ka gonom. GA DA i IA2 su od re đi va na me to dom ra di o i mu no e se ja. Re zul ta ti: U gru pi A u po re đe nju sa gru pom B za be leži li smo zna čaj no kra ću du ži nu tra ja nja simp to ma (2,83±1,97 vs. 7,57±0,87 me se ci, p<0,01), ma nju uče sta lost po ja ve ke to ze (19,2% vs. 50%, p<0,01) i ma nji gu bi tak u te le snoj te ži ni (4,03±2,18 vs.. 6,73±3.,64 kg, p<0,05) uz isto vre me no zna čajno vi ši ni vo ba zal nog i sti mu li sa nog C- pep ti da (0 min: 0,37 vs. 0,20 nmol/l; 6 min: 0,53 vs.. 0,35 nmol/l, p<0,01). Pri sustvo i GA DA i IA2 an ti te la bi lo je zna čaj no ni že u gru pi A ne go u gru pi B (3,7% vs.. 14,3%, p<0,01), isto vre me no, po zitiv nost sa mo na GA DA bi la je zna čaj no ve ća u gru pi A u pore đe nju sa gru pom B ( 92,6% vs. 65,3%, p<0,01). Po ja va KR bi la je zna čaj no ma nja u gru pi A ne go gru pi B (13,8% vs. 41,4%, p<0,05). Za klju čak: Na ši re zul ta ti uka zu ju da pa ci jen ti sa LA- DA, u od no su na T1D po ka zu ju bla ži kli nič ki tok bo le sti, očuva ni ju re zi du al nu in su lin sku se kre ci ju, ali bla ži auto i mun ski od go vor i re đu po ja vu KR. Ključne re či: LA DA, GA DA, IA-2, C-pep tid, kli nič ka re mi sija. Abstract Introduction: Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) is a slow progresive form of Type 1 diabetes (T1D). The Aim: this study was aimed to compare: clinical course, insulin secretory capacity and the incidence of glutamic acid decarboxilase (GAD) and thyrosin phosphatase (IA2) autoantibody positivity in 30 patients with LADA (group A) and in 30 patients with recent-onset T1D (group B). Material and Methods: The clinical course was evaluated using: duration of simptoms, frequency of ketosis, weight loss and incidence of clinical remission (CR). The insulin secretion capacity was evaluated by C-peptide levels (RIA) before and after glucagon stimulation. The GADA and IA2 positivity was determined by RIA. Results: We detected significantly shorter duration of simptoms (2.83±1.97 vs. 7.57±0.87 months, p<0.01), lower frequency of ketosis (19.2% vs. 50%, p<0.01), and smaller weight loss (4.03±2.18 vs. 6.73±3.64 kg, p<0.05) in group A vs. group B. However, basal and stimulated C peptide levels were significantly higher in group A vs. group B (0 min: 0.37 vs nmol/l; 6 min: 0.53 vs nmol/l, p<0.01, respectively).we found that the percentage both of GADA and IA2 positive patients was lower in group A vs. group B (3.7% vs. 14.3%, p<0.01). However, GADA positivity separately, was higher in group A vs. group B (92.6% vs. 65.3%, p<0.01). Simultaneously, the incidence of CR was significantly lower in group A vs. group B (13.8% vs. 41.4%, p<0.05). Conclusion: Our data have shown that patients with LADA exhibited milder clinical course, better preserved insulin secretion capacity, lower autoantibody response and lower incidence of CR comparing to T1D patients. Key words: LADA, GADA, IA-2, C-peptide, clinical remission Uvod La tent ni auto i mun ski di ja be tes kod od ra slih (La tent auto im mu ne di a be tes in adults, LA DA) je di ja be tes ko ji se ispo lja va po sle 35. go di ne ži vo ta i ka rak te ri še ga pri su stvo autoan ti te la u se ru mu, naj če šće an ti te la na de kar bok si la zu glu tamin ske ki se li ne (glu ta mic acid de car bo xi la se an ti gen, GA DA) ili an ti te la na će li je pan kre a snih ostrv ca (islet cell an ti bo di es, ICA), ali uz isto vre me no od su stvo in su lin ske za vi sno sti u ranoj fa zi bo le sti (144). Sma tra se da je pa to ge net ski me ha ni zam ko ji do vo di do po ja ve LA DA di ja be te sa u osno vi T će lij ski po sre do va na auto i mun ska de struk ci ja pan kre a snih be ta će li ja, što je me hani zam na stan ka ti pa 1 di ja be te sa (T1D). LA DA di ja be tes pred sta vlja nje go vu spo ru, ali pro gre siv nu for mu. Po jam LA DA di ja be te sa na stao je sa raz vo jem me to da de tek ci je an ti te la kao mar ke ra ak ti vi ra nog imun skog od go vo ra u uslo vi ma ka da je po tvr đe no pri su stvo GA DA kod ma nji ne od ra slih pa ci je nata ko ji su u vre me is po lja va nja bo le sti pre po zna ti i tre ti ra ni kao tip 2 di ja be te sa (T2D) (5). U vi še raz li či tih epi de mi o loških stu di ja po ka za no je da pre va len ca LA DA di ja be te sa izno si čak 10% onih slu ča je va kod ko jih je pret hod no po sta vlje VOLUME 60 Decembar

47 na di jag no za T2D, uzi ma ju ći u ob zir pre sve ga go di ne sta ro sti i po čet nu in su lin sku ne za vi snost (3,6). Karakteristično za ove pa ci jen te je da su po zi tiv ni za GA DA, sta ro sne do bi od 35 go di na, če šće ne go ja zni, bez poja ve ke to ze i/ili ke to a ci do ze, i gu bit ka te le sne te ži ne u vre me is po lja va nja bo le sti. Ia ko mno gi odr ža va ju za do vo lja va ju ću me ta bo lič ku kon tro lu na te ra pi ji pe ro ral nim an ti hi per gli kemij skim agen si ma, naj če šće pre pa ra ti ma sul fo ni lu re je, u pe rio du od ne ko li ko go di na do la zi do raz vo ja in su lin ske za vi snosti (5). Re zul ta ti pret hod nih stu di ja uka za li su da je ni vo ka ko ba zal nog ta ko i sti mu li sa nog C-pep ti da, kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som u zna čaj noj me ri oču van u vre me is po ljava nja bo le sti, ali u da ljem to ku bo le sti i to u re la tiv no krat kom pe ri o du, do la zi do zna čaj nog gu bit ka funk ci o nal nog ka pa ci teta in su lin ske se kre ci je, ta ko da se se kre tor na spo sob nost be ta će li ja pri bli ža va ni vou ko ji se re gi stru je u T1D na po čet ku bole sti (6). Pret hod ne stu di je su po ka za le da su GA DA i IA2 najče šće de tek to va na an ti te la u no vo ot kri ve nom ti pu 1di ja be te sa (N-T1D), u de tinj stvu, ado le scen ci ji i kod mla đih od ra slih oso ba (5). U okvi ru op se žne U.K. Pro spec ti ve Di a be tes Study (UKPDS) stu di je ana li za pri su stva raz li či tih auto an ti te la kod pa ci je na ta sa T2D je uka za la da pri su stvo oba an ti te la, ICA i GA DA pred sta vlja sna žni ji pre dik tiv ni mar ker po ja ve in sulin ske za vi sno sti u po re đe nju sa po zi tiv no šću sa mo za GA DA kod pa ci je na ta sta ri jih od 45 go di na (6). S ob zi rom da su pa cijen ti sa LA DA di ja be te som če šće po zi tiv ni za jed no an ti te lo sma tra se ko ri snim da se te sti ra ju se ru mi pa ci je na ta sa no voot kri ve nim di ja be te som u od ra slom do bu za ICA i GA DA (6). Po ka za no je da su pa ci jen ti sa LA DA di ja be te som češće po zi tiv ni za sa mo jed no auto an ti te lo kao i da je pro ces ošte će nja re zi du al nog ka pa ci te ta in su lin ske se kre ci je ma njeg in ten zi te ta i po ste pe ni ji u po re đe nju sa ve ćom uče sta lo šću mul ti ple po zi tiv no sti u pa ci je na ta sa T1D, kao i na gle, br ze i kom plet ne de struk ci je pre o sta le ma se be ta će li ja u ovih pa cije na ta (5). Cilj na šeg ra da je ana li za kli nič kih ka rak te ri sti ka i klinič kog to ka bo le sti, ni voa re zi du al nog ka pa ci te ta in su lin ske se kre ci je i pri su stva mar ke ra ak ti vi ra nog auto i mun skog od govo ra, za is po lja va nje LA DA di ja be te sa. M a t e r i j a l i m e t o d e Ispi ti va njem je ob u hva će no 30 pa ci je na ta sa LA DA dija be te som sta ro sne do bi > 35 go di na i 30 pa ci je na ta sa N-T1D sta ro sne do bi, go di na, oba po la, ne go ja znih. Od svih pa ci je na ta, po sle de talj nog ob ja šnje nja, do bijen je pri sta nak za uče šće u is tra ži va nju. Po sto ja nje di ja be te sa utvr đe no je na osno vu dve uzastop no utvr đe ne vred no sti gli ke mi ja na šte > 7 mmol/l ili na osno vu vred no sti gli ke mi je > 11,1 mmol/l 2h po sle uno sa 75 g glu ko ze u to ku spro vo đe nja oral nog te sta to le ran ci je glu ko ze. Po sto ja nje T1D u pa ci je na ta je de fi ni sa no kao neo phod nost pri me ne in su lin ske te ra pi je da bi se spre či la ke to za. N-T1D je de fi ni san kao T1D di jag no sti ko van pre naj više 6 me se ci. LA DA di ja be tes je de fi ni san kao spo ra, pro gre siv na for ma T1D, ko ji se is po lja va po sle 35 go di ne, i ka rak te ri še se po zi tiv no šću za GA DA kao i pe ri o dom in su lin ske ne za vi snosti ne kra ćim od 6 me se ci na kon ot kri va nja bo le sti (2). Kod pa ci je na ta uklju če nih u is pi ti va nje is klju če no je po sto ja nje dru gih akut nih i hro nič nih obo lje nja ko ja bi mo gla uti ca ti na ho me o sta zu glu ko ze. Kod is pi ti va nih pa ci je na ta u vre me is po lja va nja bo le sti ana li zi ra ne su sle de će kli nič ke oso bi ne po ve za ne sa po ja vom obo lje nja: (a) du ži na tra ja nja simp to ma pre is po lja va nja bo lesti utvr đe na na osno vu pri su stva naj ma nje jed nog od sle de ća 3 simp to ma: po ja ča na žeđ, uče sta lo mo kre nje i ma lak sa lost (po da ci do bi je ni stan dard nim upit ni kom); (b) pri su stvo ke toze utvr đe no od re đi va njem ke ton skih te la u uri nu u vre me ispo lja va nja bo le sti i (c) sma nje nje te le sne te ži ne utvr đe no u to ku po sled njih 6 me se ci pre is po lja va nja bo le sti (po da ci dobi je ni stan dard nim upit ni kom). U to ku bo le sti, utvr đi va no je pri su stvo jed nog od dva mo gu ća kli nič ka sta nja: (a) in su lin za vi sno sta nje (IZS) i (b) kli nič ka re mi si ja (KR), na osno vu po tre be za pri me nom in sulin ske te ra pi je. IZS kod pa ci je na ta je de fi ni sa no kao neo p hod nost prime ne in su lin ske te ra pi je da bi se po sti gla eugli ke mi ja (vredno sti gli ke mi je na šte < 6,5 mmol/l, i post pran di jal no < 9,0 mmol/l). Svi pa ci jen ti su bi li na in ten zi vi ra noj kon ven ci o nalnoj in su lin skoj te ra pi ji u vi du 4 dnev ne do ze, a do za in su li na od re đi va na je pre ma vred no sti ma gli ke mi je po po seb nom algo rit mu ra di po sti za nja eugli ke mi je. KR bo le sti de fi ni sa na je kao sta nje in su lin ske ne za visno sti u to ku ko ga je mo gu će odr ža ti eugli ke mi ju bez pri me ne in su lin ske te ra pi je u tra ja nju od naj ma nje 30 da na. Uzor ci se ru ma za de tek ci ju an ti te la GA DA i IA2 pa cije na ta sa LA DA i N-T1D uze ti su u vre me is po lja va nja in sulin ske za vi sno sti kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som, od nosno u vre me is po lja va nja T1D, ta ko đe u IZS. R e z i d u a l n i k a p a c i t e t i n s u l i n s ke s e k r e c i j e e v a l u i r a n j e u te stu sti mu la ci je glu ka go nom u 0. i 6. mi nu tu po sle sti mula ci je glu ka go nom, (1 mg in tra ven ski). Test sti mu la ci je gluka go nom kao i od re đi va nje re zi du al nog ka pa ci te ta in su lins ke s e k r e c i j e i i s p i t i v a nj e p r i s u s t v a a n t i t e l a u s e r u m u p a c i j e n a t a o b a vlj e n j e u u sl o v i m a e u g l i ke m i j e uj u t r u n a š t e (5,0 6, 5m m ol / l) p o s t ig n u t e p r i m e n o m i n t e n z i v i r a n e ko n ven ci o nal ne in su lin ske te ra pi je. Pri su su stvo GA DA i IA2 od re đi va no je me to dom ra dio i mu no e se ja (RIA, CIS Bi ointer na ti o nal), a po sto je ći ni vo izra ža van je u ar bi trar nim je di ni ci ma sa gra ni com za po zi tivnost od 1 U/ml. (7 10). U te stu sti mu la ci je, 1 mg glu ka go na (No vo Nor disk) ubri zgan je in tra ven ski. Uzo rak za od re đi va nje ni voa C-pep tida u se ru mu uzi man je iz ven ske kr vi u 0 mi nu tu ne po sred no pre sti mu la ci je i 6 mi nu ta po sle sti mu la ci je glu ka go nom. Vred nost ni voa C-pep ti da u se ru mu od re đe na je me todom ra di o i mu no e se ja (pri bor No vo Nor disk), a ni vo gli ke mi je od re đen je me to dom ko ri šće nja en zi ma glu ko zo-ok si da ze (pri bor Bec kman). Zna čaj nost raz li ka u obe lež ji ma iz me đu gru pa te sti rana je od go va ra ju ćim pa ra me tar skim i ne pa ra me tar skim te stovi ma u okvi ru sta ti stič kog pa ke ta kom pju ter skog pro gra ma SPSS. 46 Decembar 2009 VOLUME 60

48 R e z u l t a t i Ispi ti va njem je ob u hva će no 30 pa ci je na ta sa LA DA dija be te som sta ro sne do bi > 35 go di na i 30 pa ci je na ta sa N-T1D sta ro sne do bi, go di na, oba po la, ne go ja znih. Ka rak te risti ke is pi ti va nih pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som i pa ci je na ta sa N-T1D u IZS, pri ka za ne su ta be lar no (Ta be la 1.). Ispi ti va njem kli nič kih ka rak te ri sti ka is po lja va nja di jabe te sa utvr di li smo da je upra vo u gru pi pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som, u po re đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D zna čaj no kra će tra ja nje simp to ma di ja be te sa ne po sred no pre di jag nosti ko va nja bo le sti (2,83±1,97 vs. 7,57±0,87 me se ci; p<0,01) (Gra fi kon 1). Isto vre me no, uče sta lo sti is po lja va nja ke to ze bi la je zna čaj no re đa kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som u po ređe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D (19,2% vs. 50%, p<0,01) (Grafi kon 2.). Ta ko đe, utvr di li smo zna čaj no ma nji gu bi tak u te lesnoj te ži ni pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som pre po sta vlja nja di jag no ze u po re đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D (4,03±2,18 vs. 6,73±3,64 kg; p<0,05) (Gra fi kon 3.). Na su prot ovo me, ana li zi ra ju ći spo sob nost in su lin ske se kre ci je, od re đi va njem ni voa C-pep ti da u se ru mu u to ku testa sti mu la ci je glu ka go nom re gi stro va li smo zna čaj no ve ći nivo ka ko ba zal nog ta ko i sti mu li sa nog C- pep ti da u gru pi pa cije na ta sa LA DA di ja be te som u po re đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D u IZS (0 min: 0,37 vs. 0,20 nmol/l; 6 min: 0,53 vs. 0,35 nmol/l; p<0,01) (Gra fi kon 4.). Na ši re zul ta ti po ka za li su da je zna čaj no ma nja uče stalost pri su stva oba an ti te la, GA DA i IA2, kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som u vre me is po lja va nja in su lin ske za vi snosti u po re đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D u IZS (3,7% vs. 14,3%; p<0,01) (Gra fi kon 5.). Isto vre me no, ka da smo ana li zi ra li po zi tiv nost sa mo za GA DA an ti te lo, na ši re zul ta ti su po ka za li da je uče sta lost pozitvno sti za GA DA bi la zna čaj no ve ća kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som u po re đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D (92,6% vs. 65,3%; p<0,01) (Gra fi kon 6.) S dru ge stra ne, ka da smo ana li zi ra li uče sta lost sa mo za IA2 po zi tiv no sti, ni smo re gi stro va li zna čaj nu raz li ku izme đu is pi ti va nih gru pa pa ci je na ta (2,5% vs. 2,8%; p=ns) (Gra fi kon 7.). Ana li zi ra njem uče sta lo sti po ja ve KR po ka za li smo da je in ci den ca KR je bi la zna čaj no ma nja u gru pi pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som, u po re đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D (13,8% vs. 41,4%; p<0,05) (Gra fi kon 8.). D i s k u s i j a Sta ro sni kri te ri ju mi za di jag no zu LA DA di ja be te sa vari ra ju od go di na, a ne ke od pre po ru ka is ti ču do nju staro snu gra ni cu od 30 go di na, ma da ve ći na auto ra sma tra da ovaj kri te ri jum pred sta vlja sta ro snu dob iz nad 35 go di ne, če ga smo se i mi pri dr ža va li u na šem ra du (3). Ispitujući kli nič ke ka rak te ri sti ke is po lja va nja LA DA di ja be te sa utvr di li smo da je zna čaj no kra ća du ži na tra ja nja simp to ma, uz zna čaj no ma nji gu bi tak u te le snoj te ži ni, i značaj no re đe is po lja va nje ke to ze ne po sred no pre di jag no sti ko vanja bo le sti upra vo u pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som u po ređe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D, što je su ge ri sa lo po ste pe ni je is po lja va nje bo le sti, bez zna čaj ni je i bur ni je me ta bo lič ke dekom p e n z a ci je. Pret hod no je po ka za no da je pre o sta la se kre tor na sposob nost be ta će li ja mno go ve ća u pa ci je na ta sa LA DA di ja bete som u po re đe nju sa ado le scen ti ma ili ve o ma mla dim pa cijen ti ma sa T1D u ko jih je re zi du al na in su lin ska se kre ci ja prak tič no u pot pu no sti is cr plje na u vre me is po lja va nja bo le sti (7,8). U na šem ra du, ta kođ, po ka za li smo zna čaj no vi ši ni vo ka ko ba zal nog ta ko i sti mu li sa nog C-pep ti da kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som u po re đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D u IZS. Ra ni je stu di je is ta kle su sa mo zna čaj pri su stva po zi tivnih an ti te la i to na ICA ili GA DA u po sta vlja nju di jag no ze LA DA di ja be te sa, ne uzi ma ju ći u ob zir dru ge kli nič ke ka rakte ri sti ke bo le sti (9,10). Ta ko đe, u pret hod nim stu di ja ma je po ka za no da su GA DA kli nič ki po uz dan mar ker ak ti va ci je auto i mun ske destruk ci je ko ja je pri sut na i u LA DA di ja be te su i da de tek ci ja GA DA i/ili IA2, u vre me is po lja va nja bo le sti, mo že bi ti al terna ti va izo lo va noj de tek ci ji ICA, ko ja su naj ši re upo tre blja va ni i naj po u zda ni ji mar ker ak ti va ci je auto i mun skog od go vo ra na be ta će li je pan kre a snih ostr va ca, uz ogra ni če nje ve o ma zahtev ne me to de de tek ci je (imu no flu o re scen ci ja) (9 12). U tom smi slu u is pi ti va nje smo uklju či li sa mo pa ci jen te sa LA DA di ja be te som ko ji su bi li po zi tiv ni za GA DA, uz isto vre me no od re đi va nje i IA2. Po ka za no je da je mno go če šća po zi tiv nost za jed no an ti te lo (GA DA ili ICA) u LA DA di ja be te su, u po re đe nju sa N-T1D, što je u sa gla sno sti sa na šim re zul ta ti ma, ko ji uka zu ju na ve ću uče sta lost GA DA po zi tiv no sti upra vo u pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som. Isto vre me no po zi tiv nost za oba an ti te la GA DA i IA2 je bi la zna čaj no ma nja kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som u vre me is po lja va nja in su lin ske za vi sno sti u pore đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D. Re zul ta ti no vi jih stu di ja uka zu ju na he te ro ge nost LA DA di ja be te sa, či ji mar ker bi pred sta vljao raz li čit ni vo GA DA, što bi mo glo do pri ne ti ra sve tlja va nju raz li či te di na mi ke i inten zi te ta auto i mun skog pro ce sa i isto vre me no po mo ći pri izbo ru op ti mal ne te ra pi je u smi slu ra ni jeg za po či nja nja in su linske te ra pi je ra di od la ga nja br ze i pro gre siv ne de struk ci je sekre tor ne spo sob no sti be ta će li ja u pa ci je na ta sa vi so kim ni voom GA DA (12, 13). Ovi na la zi su su ge ri sa li da osim po je di nač ne ili mul tiple po zi tiv no sti pri su stva raz li či tih an ti te la za pro ce nu kli ničkog to ka bo le sti kao i br zi ne pro gre si je gu bit ka re zi du al nog ka pa ci te ta in su lin ske se kre ci je zna čaj na je i vr sta, kao i ni vo de tek to va nih an ti te la. U na šem ra du is pi ti va li smo pa ci jen te sa LA DA di ja bete som sa zna čaj nom du ži nom pri me ne te ra pi je di je tom i/ili pre pa ra ti ma sul fo ni lu re je pre za po či nja nja in ten zi vi ra ne insu lin ske te ra pi je, što mo že bi ti u osno vi ne u spe ha zna čaj ni jeg opo rav ka se kre tor ne spo sob no sti be ta će li ja, i re đe po ja ve KR kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som u od no su na pa ci jen te sa N-T1D. Na osno vu pret hod nih sa zna nja i po ra sta uče sta lo sti T1D na kon 30 go di na ali i re zul ta ta na še stu di je, u smi slu pozi tiv nih mar ke ra ak ti vi ra nog auto i mun skog od go vo ra u di jabe te su ko ji se is po lja va po sle 35 go di ne, ak tu el na je di le ma da li LA DA di ja be tes za i sta pred sta vlja raz li čit eni ti tet u po re đenju da T1D. VOLUME 60 Decembar

49 U tom smi slu, kod pa ci je na ta mla đeg ži vot nog do ba ko ji se kli nič ki pre zen ti ra ju kao T2D, a u da ljem to ku bo le sti po ka zu ju na glu pro gre si ju i ne mo guć nost odr ža va nja op timal ne me ta bo lič ke kon tro le ade kvat nom te ra pi jom za ovaj tip di ja be te sa, po treb no je raz mo tri ti po ja vu LA DA di ja be te sa, pri če mu je po tvr da po zi tiv no sti auto an ti te la GA DA i/ili IA2 na ro či to zna čaj na sa aspek ta pra vo vre me nog uvo đe nja in sulin ske te ra pi je. Na ši re zul ta ti uka zu ju da pa ci jen ti sa LA DA di ja be tesom ima ju bla ži kli nič ki tok bo le sti udru žen sa oču va ni jom re zi du al nom in su lin skom se kre ci jom i ma njim ni vo om auto imun skog od go vo ra. S dru ge stra ne, na ši re zul ta ti uka zu ju da pa ci jen ti sa LA DA di ja be te som ima ju zna čaj no re đu po ja vu KR u po re đe nju sa pa ci jen ti ma sa N-T1D. U ce li ni na ši re zul ta ti su uka za li da je LA DA di ja be tes po svo jim kli nič kim ka rak te ri sti ka ma, kli nič kom to ku bo le sti i re du ko va nom ka pa ci te tu in su lin ske se kre ci je, kao i pri su tunim imu no lo škim mar ke ri ma u mno go me sli čan T1D, ali sa opi sa nim raz li ka ma upra vo u na ve de nim imu no lo škim i klinič kim ka rak te ri sti ka ma. Literatura 1. Eisenbarth G.S: Type 1 diabetes mellitus: a chronic autoimmune disease. N Engl J Med 1986; 314: Ola O.T, Gigante A, Leslie R.D.G. Latent autoimmune diabetes of adults (LADA) Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2006; 16, Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum C. J. et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent. Diabetologia 2005; 48: Palmer J.P, Hampe C.S, Chiu H, Goel A., Brooks-Worrel BM. Is Latent Autoimmune Diabetes in Adults Distinct From Type 1 Diabetes or Just Type 1 Diabetes at an Older Age? Diabetes, vol. 54, Suppl 2, Dec 2005 s Hosszufalusi N, Vatay A, Rajczy K, et al: Similar genetic features and different islet cell autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult-onset type 1 diabetes with rapid progression. Diabetes Care 2003; 26: Zimmet P, Turner R, McCarty D, Rowley M, Mackay I: Crucial points at diagnosis: type 2 diabetes or slow type 1 diabetes. Diabetes Care1999; 22 [Suppl. 2]:B59 B Decochez K, Keymeulen B, Somers G, et al. Use of an islet cell antibogy assay to identify type 1 diabetic patients with rapid decrease in C-peptide levels after clinical onset. Diabetes Care 2000; 23: Gorus FK, Goubert P, Semakula C, et al, the Belgian Diabetes Registry: IA-2 autoantibodies complement GAD65 autoantibodies in new onset IDDM patients and help predict impending diabetes in their siblings. Diabetologia ; 40: Verge CF, Stenger D, Bonifacio E, et al. Combined use of autoantibodies [IA-2 autoantibody, GAD autoantibody, insulin autoantibody, cytoplasmic islet cell antibodies] in type 1 diabetes: Combinatorial Islet Autoantibody Workshop. Diabetes. 1998; 47: Bigley P.J, Christie M.R, Bonifacio E, et al. Combined analysis of autoantibodies improves prediction of IDDM in islet cell anti-body positive relatives. Diabetes 1994; 43: Palmer JP, Hirsch IB What s in a name: latent autoimmune diabetes of adults, type 1.5, adult-onset, and type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: Lohmann T, Kellner K, Verlohren HJ, et al. Titer and combination of ICA and autoantibodies to glutamic acid decarboxilase discriminate two clinically distinct types of latent autoimmune diabetes in adults [LADA]. Diabetologia 2001, 44: Hummel M, Durinovic-Bello I, Ziegler A-G. Relation between cellular and humoral immunity to islet cell antigens in type 1 diabetes. J Autoimmunity. 1996; 9: Decembar 2009 VOLUME 60

50 Ta be la 1. Ka rak te ri sti ke pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som i pa ci je na ta sa N-T1D u in su lin-za vi snom sta nju Broj Pol* ITM** G rupa A LADA >35 10/20 24,15±0,57 (N=30) G rupa B /10 23,57±0,42 (N =30) *- M/Ž, ** - indeks t elesne mase (ITM) je i zr ačunat po fo rmuli ITM = t elesna masa/ (t elesna v isina) 2 (kg/m2), * Grupa A Grupa B Gra fi kon 1. Du ži na tra ja nja simp to ma kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som (Gru pa A) i pa ci je na ta sa no vo ot kri ve nim ti pom 1 di ja be te sa (Gru pa B) pre po sta vlja nja di jag no ze Sta ti stič ki vi so ko zna čaj na raz li ka na đe na je iz me đu gru pe A i B (2,83±1,97 vs. 7,57±0,87 me se ci; p<0,01) * Grupa A Grupa B Gra fi kon 2. Uče sta lost ke to ze kod pa ci je na ta sa LA DA dija be te som (Gru pa A) i pa ci je na ta sa no vo ot kri ve nim ti pom 1 di ja be te sa (Gru pa B) na po čet ku bo le sti Sta ti stič ki vi so ko zna čaj na raz li ka na đe na je iz me đu gru pe A i B (19,2% vs. 50%; p<0,01) * Grupa A Grupa B Gra fi kon 3. Gu bi tak u te le snoj te ži ni kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som (Gru pa A) i pa ci je na ta sa no vo ot kri ve nim ti pom 1 di ja be te sa (Gru pa B) pre po sta vlja nja di jag no ze Re zul ta ti su iz ra že ni kao sred nja vred nost ± stan dard na greška. Sta ti stič ki vi so ko zna čaj na raz li ka na đe na je iz me đu gru pe A i B (4,03±2,18 vs. 6,73±3,64 kg; p<0,05). 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 * Grupa A C peptid 0min C peptid 6 min Grupa B Gra fi kon 4. Ni vo ba zal nog i sti mu li sa nog C-pep ti da kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som (Gru pa A) i pa ci je na ta sa N-T1D u in su lin za vi snom sta nju i sta nju eugli ke mi je (Gru pa B) Sta ti stič ki vi so ko zna čaj na raz li ka na đe na je iz me đu gru pe A i B (0 min: 0,37 vs. 0,20 nmol/l; 6 min: 0,53 vs. 0,35 nmol/l; p<0,01). * VOLUME 60 Decembar

51 * Grupa A Grupa B Gra fi kon 5. Uče sta lost GA DA i IA2 po zi tiv no sti kod paci je na ta sa LA DA di ja be te som (Gru pa A) i pa ci je na ta sa no vo ot kri ve nim ti pom 1 di ja be te sa u in su lin za vi snom sta nju (Gru pa B) Sta ti stič ki vi so ko zna čaj na raz li ka na đe na je iz me đu gru pe A i B (3,7% vs. 14,3%; p<0,01) * Grupa A Grupa B Gra fi kon 6. Uče sta lost GA DA po zi tiv no sti kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som (Gru pa A) i pa ci je na ta sa no vo ot kri venim ti pom 1 di ja be te sa u in su lin za vi snom sa ta nju (Gru pa B) Sta ti stič ki vi so ko zna čaj na raz li ka na đe na je iz me đu gru pe A i B (92,6% vs. 65,3%; p<0,01). 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Grupa A Grupa B Gra fi kon 7. Uče sta lost IA2 po zi tiv no sti kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som (Gru pa A) i pa ci je na ta sa no vo ot kri venim ti pom 1 di ja be te sa u in su lin za vi snom sta nju (Gru pa B) Ni je bi lo sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke iz me đu gru pe A i B (2,5% vs. 2,8%; p=ns) * Grupa A Grupa B Gra fi kon 8. Inci den ca kli nič ke re mi si je kod pa ci je na ta sa LA DA di ja be te som (Gru pa A) i pa ci je na ta sa no vot kri ve nim ti pom 1 di ja be te sa (Gru pa B) Sta ti stič ki vi so ko zna čaj na raz li ka na đe na je iz me đu gru pe A i B (13,8% vs. 41,4%; p<0,05). 50 Decembar 2009 VOLUME 60

52 Autori: Darko Boljević 1, Kristina Savić 1 Mentor: Asist. dr Milika Ašanin 2 KLINIČKI TOK AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA U BOLESNIKA MLAĐIH OD 40 GODINA 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za kardiovaskularne bolesti, Urgentna kardiologija, KCS, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Sažetak Uvod: Akut ni in farkt mi o kar da (AIM) je ob lik is he mijske bo le sti sr ca i vo de ći uzrok smr ti u sve tu. Ovo obo lje nje pred sta vlja lo kal nu ne kro zu mi o kar da iza zva nu akut nom ishe mi jom, uslo vlje nom oklu zi jom ko ro nar ne ar te ri je. AIM je re dak u oso ba mla đih od 40 go di na, ali po ka zu je trend po veća nja uče sta lo sti u ovoj po pu la ci ji. Cilj na šeg is tra ži va nja bio je da se is pi ta kli nič ki tok AIM u bo le sni ka mla đih od 40 go di na. Ma te ri jal i me to de: Stu di ja je uklju či la 165 pa ci je na ta sa AIM po de lje nih pre ma go di na ma sta ro sti u dve gru pe: gru pa I (<40, n=55) i gru pa II ( 40, n=110). Gru pe su po ređe ne u od no su na fak to re ri zi ka, te ra pi ju na pri je mu, ka rak teri sti ke in fark ta, kli nič ki tok i bol nič ki mor ta li tet. Re zul ta ti: Bo le sni ci u gru pi I bi li su če šće pu ša či (p<0,0001) i ima li su vi še vred no sti tri gli ce ri da (p<0,0001), a bo le sni ci u gru pi II če šće su ima li hi per ten zi ju (p<0,0001), di a be tes mel li tus (p=0,002), po vi šen ho le ste rol (p<0,003), kao i pret hod ni in farkt (p=0,016). Ni je bi lo raz li ke u uče sta losti STEMI (p=0,168) i NSTEMI (p=0,105), kao ni u lo ka li za ciji in fark ta mi o kar da iz me đu gru pa. Mla đi bo le sni ci če šće su le če ni he pa ri nom (p=0,025), klo pi do gre lom (p=0,004), kao i ppci (p<0,0001). Ni je bi lo raz li ke iz me đu gru pa u pri me ni te ra pi je aspi ri nom (p=0,120), be ta blo ka to rom (p=0,588), anti a rit mi kom (p=0,671), di gi ta li som (p=0,617), a ni u pri me ni fi bri no li tič ke te ra pi je (p=0,203). Ko ro na ro graf ski, mla đi bole sni ci ima li su če šće jed no su dov nu, a sta ri ji vi še su dov nu koro nar nu bo lest (p<0,002). Kod sta ri jih bo le sni ka po sto ji trend ka po ve ća noj uče sta lo sti sr ča ne in su fi ci jen ci je (p=0,058). Klinički tok bo le sni ka iz gru pe II če šće je kom pli ko van po stinfar ktnom an gi nom (p=0,045). Kod mla đih bo le sni ka po sto ji trend ka ma njoj uče sta lo sti bol nič kog mor ta li te ta (p=0,07). Za klju čak: Bo le sni ci mla đi od 40 go di na ima li su če šće jed no su dov nu ko ro nar nu bo lest, če šće su le če ni ppci. Ovi pa ci jen ti ima li su re đe po stin far ktnu an gi nu i po ka zu ju trend ka ma njoj uče sta lo sti sr ča ne in su fi ci jen ci je i bol nič kog mort a li t e t a. Ključne rje či: AIM, bo le sni ci mla đi od 40 go di na. A b s t r a c t Intro duc tion: Acu te myocar dial in farc tion (AMI) is a type of ische mic di se a se and the world s le a ding ca u se of death. AMI is a lo ca li zed area of nec ro sis ca u sed by acu te ischemia which re fers to co ro nary ves sels oc clu sion. It is un common un der age of 40, but it has been mo re fre qu ent in re cent years. The aim of our study was to de ter mi ne the cli ni cal cour se of AMI in pa ti ents un der 40 years. Ma te rial and met hods: Our study in clu ded 165 pa tients with AMI di vi ded by age in gro ups: gro up I (<40, n=55) and gro up II ( 40, n=110). Gro ups we re com pe a red ac cording to risk fac tors, the rapy, in farc tion cha rac te ri stics, cli nical co ur se and in-ho spi tal mor ta lity. Re sults: Pa ti ents from gro up I we re mo re fre qu ently smo kers (p<0.0001), they had hig her triglyce ri de le vel (p<0.0001), whi le pa ti ents from gro up II mo re of ten had hyper ten sion (p<0.0001), di a be tes mel li tus (p=0.002), hypercho le ste ro le mia (p<0.0001) and pre vi o us in farc tion (p=0.016). No di fe ren ce was no ti ced in fre qu ency of STEMI (p=0.168) and NSTEMI (p=0.105) ne it her in lo ca li sa tion of in farc tion among the gro ups. Youn ger pa ti ents we re mo re fre qu ently tre a ted with he pa rin (p=0.025), klo pi do grel (p=0.004), and ppci (p<0.0001). The re was no di fe ren ce bet we en gro ups in tre at ment with aspi rin (p=0.120), be ta bloc ker (p=0.588), anti a rit hmic drugs (p=0.671), di gi ta lis (p=0.617), nor in fi brinolysis per for med (p=0.203). Ba sed on co ro na ro grafy da ta, one-ves sel in vol ve ment was sig ni fi cantly mo re com mon in youn ger pa ti ents in opo si te to ol der who mo re of ten had multy-ves sel di se a se (p<0.0001). In el ders a trend to a hig her fre qu ency of he art fa i lu re was no ti ced (p=0.058). The cli ni cal co ur se of pa ti ents from gro up II was mo re of ten com pli ca ted by po stin farc tion an gi na (p=0.045). Our study sho wed a trend to a lo wer fre qu ency of in ho spi tal mor ta lity in young pa ti ents (p=0.07). Con clu sion: Pa ti ents un der age of 40 had mo re of ten one-ves sel di se a se, we re mo re fre qu ently tre a ted with ppci. The se pa ti ents less fre qu ently had po stin farc tion an gi na and in this gro up a trend to a lo wer ra te of he art fa i lu re and in hospi tal mor ta lity was shown. Key words: AMI, pa ti ents un der 40 years. Uvod Akut ni in farkt mi o kar da (AIM) je ob lik is he mij ske bole sti sr ca i vo de ći uzrok smr ti u sve tu (1). Ovo obo lje nje predsta vlja lo kal nu ne kro zu mi o kar da iza zva nu akut nom is he mijom, uslo vlje nom oklu zi jom ko ro nar ne ar te ri je (2). U za vi snosti od ko ro nar ne ar te ri je i ste pe na op struk ci je, ne kro za je loka li zo va na u re gi ji ko ju ta ko ro nar na ar te ri ja is hra nju je. Infarkt mo že za hva ti ti ce lu de blji nu mi o kar da i ta da se na zi va VOLUME 60 Decembar

53 tran smu ral ni, a mo že za hva ti ti sa mo deo zi da, po čev ši od endo kar da ka da se na zi va su ben do kard ni. U osno vi tran smu ralnog in fark ta obič no se na la zi ate ro skle ro za sa trom bo zom koja u pot pu no sti za tva ra lu men ar te ri je (2). U osno vi su ben dokard nog in fark ta mi o kar da na la zi se ste no za ko ro nar nih ar teri ja, ko ja uslo vlja va re duk ci ju pro to ka kr vi, ali ne ma kom pletne ob li te ra ci je lu me na (2). Fak to ri ri zi ka za ovo obo lje nje su: pu še nje, hi per ten zija, di a be tes mel li tus, hi per ho le ste ro le mi ja, stres, sma nje na fizič ka ak tiv nost, go ja znost i dru gi. AIM kli nič ki se ka rak te ri še bo lom ti pič ne lo ka li za ci je u sre di ni grud nog ko ša i/ili u epi ga stri ju mu, ko ji se mo že ši riti u ru ku, tra janja du žeg od 20 mi nu ta. Bol je pra ćen sla bo šću, pre zno ja va njem, muč ni nom, po vra ća njem, uz ne mi re no šću i ose ća jem pre te će smr ti. Kom pli ka ci je AIM su sr ča na sla bost, po re me ća ji rit ma (ven tri ku lar na fi bri la ci ja naj čes ći je uzrok smr ti to kom pr vih sa ti AIM), po na vlja ni bo lo vi u gru di ma, pe ri kar di tis, trom boem bo lij ske kom pli ka ci je, rup tu ra sr ca, rup tu ra pa pi lar nog miši ća, akut na ane u ri zma sr ca i dru ge re đe kom pli ka ci je (1,2). Di jag no za obo lje nja po sta vlja se na osno vu anam nestič kih po da ta ka, kli nič ke sli ke, ele kro kar di o graf skih pro mena, bi o he mij skih ana li za (1). Prin ci pi te ra pi je AIM za vi se od vre me na ko je je pro šlo do ja vlja nja pa ci jen ta i uklju ču je far ma ko te ra pi ju, in ter vent ne kar di o lo ške pro ce du re, a ret ko i kar di o hi rur ške in ter ven ci je (3). Ova bo lest je če sta i ur gent na, sa po ten ci jal no lo šim is ho dom. Mor ta li tet je naj vi ši u pr vih ne ko li ko sa ti po sle počet ka i u pe ri o du do do la ska u bol ni cu, a kre će se od 30 do 50%. Smrt nost to kom ho spi ta li za ci je je oko 10 15%, a u to ku pr ve go di ne još 5 10% (3). Ka ko AIM naj vi še po ga đa mu škar ce u rad nom do bu ži vo ta, ima ne sa mo me di cin ski, već i so ci jal ni zna čaj (1). Cilj na šeg is tra ži va nja bio je da se is pi ta kli nič ki tok AIM kod bo le sni ka mla đih od 40 go di na. M a t e r i j a l i m e t o d e Na ša stu di ja je uklju či la 165 pa ci je na ta sa akut nim infark tom mi o kar da. Bo le sni ci su po de lje ni u dve gru pe na osno vu go di na sta ro sti. Gru pa I (is pi ti va na gru pa) ob u hva ti la je 55 bo le sni ka mla đih od 40 go di na, pro seč ne sta ro sti 35,9 ± 3,1 (44 mu škar ca i 11 že na). Gru pa II (kon trol na gru pa) ob uhva ti la je 110 bo le sni ka sta ri jih od 40 go di na, pro seč ne sta rosti 63,6 ± 11,4 (74 mu škar ca i 36 že na). Svi bo le sni ci le če ni su na ode lje nju Ur gent ne kar di o lo gi je Insti tu ta za kar di o va skular ne bo le sti (IKVB) Kliničkog cen tra Sr bi je (KCS). Kod svih pa ci je na ta pra će ni su fak to ri ri zi ka zna čaj ni za raz voj AIM i to: pu še nje, li pid ni sta tus (ukup ni ho le ste rol, LDL, HDL, trigli ce ri di), di a be tes mel li tus, ar te rij ska hi per ten zi ja i po ro dično op te re će nje is he mij skom bo le šću. Gru pe su, ta ko đe, po ređe ne u od no su na pret hod ni in farkt. Bo le sni ci su po re đe ni u od no su na lo ka li za ci ju in fark ta (an te ro la te ral ni, di ja frag malni, po ste ri or ni i in farkt de sne ko mo re) i po sto ja nje STEMI (in farkt sa ST ele va ci jom) i NSTEMI (in farkt bez ST ele va cije). Te ra pij ski po stup ci po sma tra ni u na šoj stu di ji ob u hva ta ju far ma ko lo šku te ra pi ju (he pa rin, ni tra ti, be ta blo ka tor, aspi rin, klo pi do grel, ACE in hi bi to ri, di u re tik, an ti a rit mik, di gi ta lis), kao i pri mar nu per ku ta nu ko ro nar nu in ter ven ci ju (ppci) i fi bri no li tič ku te ra pi ju u to ku ho spi ta li za ci je. Po sma tra ne gru pe po re đe ne su i u po gle du po sto ja nja jed no su dov ne ili vi še sudov ne ko ro nar ne bo le sti. Ana li zi ra na je i raz li ka u uče sta lo sti kom pli ka ci ja AIM-a, i to: ra ne po stin far ktne an gi ne, po ja ve arit mi ja: atri jal ne fi bri la ci je (AF), blo ka gra ne (ban dle branch block-bbb) i ven ti ku lar nih po re me ća ja rit ma (ven tri ku lar na ta hi kar di ja-vt i ven ti ku lar na fi bri la ci ja-vf), kao i po ja ve srča ne in su fi ci jen ci je (Kil lip >1). U ob zir je uzet i mor ta li tet to kom bo rav ka na ode lje nju Ur gent ne kar di o lo gi je. Za sta ti stič ku ob ra du po da ta ka ko ri šćen je kom pju terski pro gram SPSS 15.0 i ba te ri ja sta ti stič kih te sto va: Stu dentov T-test i Hi-kva drat test. Sta ti stič ka zna čaj nost raz li ke utvr đe na je na ni vou p<0,05. R e z u l t a t i Ana li zi ra ju ći fak to re ri zi ka uoče no je da je pu še nje pri sut no u vi so kom pro cen tu u obe gru pe (85,5% u gru pi I, 57,5% u gru pi II), ali da po ka zu je sta ti stič ki zna čaj ni ju učesta lost u gru pi bo le sni ka mla đih od 40 go di na (p<0,0001). Ob ra dom po da ta ka do bi je nih na osno vu la bo ra to rij ske pro cene ukup nog ho le ste ro la po ka za na je raz li ka iz me đu gru pa (32,8% vs. 62,6%, p=0,003). Ni vo LDL-a bio je vi ši u gru pi pa ci je na ta sta ri jih od 40 go di na (p=0,012), me đu tim, ni voi HDL-a i tri gli ce ri da po ka za li su zna čaj no vi šu vred nost u gru pi bo le sni ka mla đih od 40 go di na (p<0,0001, p<0,0001, re spek tiv no). Hi per ten zi ja (38,2% u gru pi I, 75,2% u gru pi II) i di a be tes mel li tus (9,1% u gru pi I, 30,6% u gru pi II) po ka za li su se zna čaj no če šći u gru pi bo le sni ka sta ri jih od 40 go di na (p<0,0001, p=0,002, re spek tiv no). Po ro dič no op te re će nje koro nar nom bo le šću za stu plje no je u is toj me ri (56,4% vs. 48,0%, p=0,320). Po re de ći gru pe u od no su na po sto ja nje pret hod nog in fark ta mi o kar da (10,9% u gru pi I, 27,3% u gru pi II) re zul tati su po ka za li ve ću uče sta lost u kon trol noj gru pi (p=0,016) (Ta be la 1.). Ni je bi lo raz li ke u lo ka li za ci ji in fark ta i uče sta lo sti STEMI (p=0,168) i NSTEMI (p=0,105) iz me đu po sma tra nih gru pa (Ta be la 1.). Ko ro na ro graf ski mla đi pa ci jen ti ima li su če šće jed nosu dov nu (72,2%), a sta ri ji vi še su dov nu (71,4%) ko ro nar nu bolest (p=0,002) (Ta be la 1.). Mla đi pa ci jen ti če šće su le če ni he pa ri nom (94,54% vs. 83,6%, p=0,025), klo pi do gre lom (16,4% vs. 3,6%, p=0,004), kao i sa ppci (60,3% vs. 52,3%, p<0.0001), dok je te ra pi ja aspi ri nom (96,4% vs. 89,5%, p=0,120), be ta blo ka to rom (83,3% vs. 77,7%, p=0,588), an ti a rit mi kom (18,5% vs. 15,8%, p=0,671), di gi ta li som (3,6% vs. 2,9%, p=0,617) i fi bri no li tič ka te ra pi ja bi la pri me nje na u is toj me ri (10,9% vs. 5,5%, p=0,203). Kod sta ri jih bo le sni ka če šće je pri me nji van ACE in hi bi tor (56,4% vs. 83,3%, p<0,0001), di u re tik (9,3% vs. 35,3%, p<0,0001) i ni tra ti (27,3% vs. 47,1%, p=0,007). (Ta be la 2.). Klinički tok AIM kod sta ri jih pa ci je na ta če šće se kompli ko vao ra nom po stin far ktnom an gi nom (0% u gru pi I, 6,5% u gru pi II, p=0,045). Kod sta ri jih bo le sni ka po sto ji trend ka po ve ća noj uče sta lo sti sr ča ne in su fi ci jen ci je (9.6% u is pi ti vanoj gru pi i 21,9% u kon tol noj gru pi, p=0,058). AF (0% u gru pi I 3,6% u gru pi II, p=0,132), BBB (11,1% vs. 8,2%, p=0,541), VT i VF (19,8% vs. 10,0%, p=0,08) ni su po ka za li sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku u uče sta lo sti iz me đu po sma tra nih gru pa (Tabe la 3). 52 Decembar 2009 VOLUME 60

54 Kod mla đih bo le sni ka po sto ji trend ka ma njoj uče stalo sti bol nič kog mor ta li te ta (4,4 % u is pi ti va noj gru pi, 14,6% u kon trol noj gru pi, p=0,07) (Ta be la 3.). D i s k u s i j a Pre ma li te ra tu ri in ci den ca AIM kod bo le sni ka mla đih od 40 go di na je 10,3% (4). Ovo obo lje nje je pre do mi nant no za mu ški pol u pr vim de ce ni ja ma ži vo ta (4). Pu še nje, kao fak tor ko ji ubr za va raz voj bo le sti ko ronar nih ar te ri ja mo že uslo vi ti po ja vu AIM kod mla đih oso ba. Većina AIM kod mla đih pa ci je na ta po ve za na je sa pu še njem i to čak do 80 90%. Re zul ta ti na šeg is tra ži va nja sla žu se sa lite ra tur nim po da ci ma, gde su mla đi pa ci jen ti bi li pu ša či u 85,5% (4 6). DM je do bro po znat fak tor ri zi ka za raz voj ko ro nar ne bo le sti. Pre ma Ro bert so nu i Stron gu ate ro skle ro za ko ro nar nih ar te ri ja je eks ten ziv ni ja i po ka zi va la je ve ću pre va len cu u paci je na ta obo le lih od DM, ne go u onih ko ji ne bo lu ju od te bole sti (7). Po Dol de ru i Oli ve ru jed na če tvr ti na bo le sni ka sa ra nim obo lje va njem od AIM ima DM (8). Po sto ji zna čaj no ma nja in ci den ca DM kod bo le sni ka mla đih od 40 u od no su na sta ri je od 40. Ovo je po tvr di la i na ša stu di ja, gde je po ka za na ma nja uče sta lost DM u is pi ti va noj gru pi. Po sto ji zna čaj na ve za iz me đu di sli pi de mi ja sa AIM. Mno ge stu di je na vo de kao je dan od glav nih fak to ra ri zi ka pove ćan ni vo ukup nog ho le ste ro la, LDL-a, sma nje nog HDL-a i po ve ća nog ni voa tri gli ce ri da (9). U na šoj stu di ji je po sto ja la sta ti stič ki zna čaj na raz li ka u po gle du ni voa ukup nog ho le stero la i tri gli ce ri da iz me đu is pi ti va ne u od no su na kon trol nu g r u pu. Pre ma is tra ži va nju Fo ur ni er-a i sa rad ni ka, 6,5% mlađih od 40 go di na je ima lo pret hod ni in farkt, što je slič no našim re zul ta ti ma (10). Na še is tra ži va nje po ka za lo je ve ću učesta lost pret hod nog AIM kod sta ri jih (27,3%), što uka zu je na zna čaj nu raz li ku iz me đu po sma tra nih gru pa. Ni je bi lo raz li ke u uče sta lo sti STEMI i NSTEMI, kao i lo ka li za ci ji in fark ta mi o kar da iz me đu gru pa. Na še is tra ži va nje po ka za lo je ve ću uče sta lost pri me ne ppci kod mla đih pa ci je na ta obo le lih od AIM. Sa ovom re perfu zi o nom me to dom po sti že se po nov no us po sta vlja nje cir kula ci je ko ro nar nom ar te ri jom što do vo di do spre ča va nja da ljeg ši re nja in fark ta i bo ljeg opo ra vlja nja in far ktne zo ne. Bla govre me na pri me na ppci i spre ča va nje ši re nja in fark ta ima za po sle di cu sma nje nje kom pli ka ci ja: sr ča ne in su fi ci jen ci je, postin far ktne an gi ne, po re me ća ja rit ma, što do pri no sti sma njenju mor ta li te ta. Veća pri me na di u re ti ka, ACE in hi bi to ra i nitra ta kod sta ri jih bo le sni ka ob ja šnja va se ve ćom uče sta lo šću kom pli ka ci ja u ovoj gru pi. Po da ci ko ji su do bi je ni na šim is traži va njem u sa gla sno sti su sa li te ra tur nim po da ci ma (11 22). Više ni je neo bič no vi de ti mla dog bo le sni ka sa AIM. Mno gi fak to ri ri zi ka ko ji su pro men lji vi uslo vlja va ju pre vreme nu po ja vu tj. ra no ja vlja nje ovog obo lje nja. S ob zi rom na mo guć nost uti ca nja na fak to re ri zi ka po treb no je vi še pa žnje po sve ti ti vas pi ta nju za zdra vlje ko je pred sta vlja jed nu od obave za svih me di cin skih rad ni ka. Sa po ve ća njem uče sta lo sti AIM me đu mla đom po pu la ci jom, pre vas hod no me đu mu škarci ma, ovo obo lje nje pred sta vlja sve ve ći so ci jal ni pro blem zbog svo jih po ten ci jal no te ških po sle di ca. Literatura 1. Antman EM, Braunwald E. Akutni infarkt miokarda. U: Harrisonova načela interne medicine, 15. izdanje na srpskom jeziku; 2004, Tucaković G, Kanjuh V. Srce, Ishemijska bolest srca. U:Atanacković M. I saradnici. Patologija. Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Katedra za patologiju (Beograd, NBS-ZIN); 2003, Vasiljević Z. Ishemijska bolest srca. U: Manojlović D (urednik). Interna medicina. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2003, Hong MK, Cho SY et al.: Acute myocardial infarction in the young adults. Yonsei Med J. 1994; 35(2): Dai J, Gao R, Chen J, Yao K, Yang Y, Qiao S, Qin X. The clinical features of myocardial infarction in patients younger than 35 years and over 45 years of age. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1999; 38(2): Zimmerman FH, Cameron A, Fisher LD, Ng G. Myocardial infarction in young adults: angiographic characterization, risk factors and prognosis (Coronary Artery Surgery Study Registry). J Am Coll Cardiol. 1995; 26(3): Robertson WB, Strong JP. Atherosclerosis in persons with hypertension and diabetes mellitus. Lab Invest. 1968; 18(5): Dolder MA, Oliver MF. Myocardial infarction in young men. Study of risk factors in nine countries. : Br Heart J. 1975; 37(5): Zhang WP, Yuan ZY et al.: Risk factors and coronary angiographic findings in young and elderly patients with acute myocardial infarction: a comparative analysis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008; 28(5): Fournier JA, Sánchez A, Quero J, Fernández-Cortacero JA, González-Barrero A. Myocardial infarction in men aged 40 years or less: a prospective clinical-angiographic study. Clin Cardiol. 1996; 19(8): Kovacsics H, Roskamm H, Stürzenhofecker P, Petersen J. Risk factors and coronary morphology in 218 patients with myocardial infarction under 40 years of age. Z Kardiol. 1977; 66(12): Tungsubutra W, Tresukosol D et al.: Acute coronary syndrome in young adults: the Thai ACS Registry.J Med Assoc Thai. 2007; 90 Suppl 1: Palomo Villada JA, Reyes Cisneros FA et al.: Clinical and angiographic follow-up of young adults after PTCA plus intracoronary stents. Arch Cardiol Mex. 2001; 71(1): Singhaviranon L, Mahanonda N et al.: Percutaneous transluminal coronary angioplasty in the young patients-- Siriraj Hospital s experience. J Med Assoc Thai. 2000; 83(2):S Boucher JM, Racine N et al.: Age-related differences in in-hospital mortality and the use of thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. CMAJ. 2001; 164(9): Abid AR, Rafique S,Tarin SM, Ahmed RZ, Anjum AH. Age-related in-hospital mortality among patients with acute myocardial infarction. J Coll Physicians Surg Pak. 2004; 14(5): VOLUME 60 Decembar

55 17. Morillas PJ, Cabadés A et al.: Acute myocardial infarction in patients under 45 years. Rev Esp Cardiol. 2002; 55(11): Wolfe MW, Vacek JL. Myocardial infarction in the young. Angiographic features and risk factor analysis of patients with myocardial infarction at or before the age of 35 years. Chest. 1988; 94(5): Zimmerman FH, Cameron A, Fisher LD, Ng G. Myocardial infarction in young adults: angiographic characterization, risk factors and prognosis (Coronary Artery Surgery Study Registry). J Am Coll Cardiol. 1995; 26(3): Kennelly BM, Gersh BJ, Lane GK, Beck W. The relationship between angiographic findings and risk factors in young men with myocardial infarction. S Afr Med J. 1982; 61(14): Uddin SN, Siddiqui NI, Bagum F, Malik F, Rahman S, Ali MS. Coronary artery disease in young adults - angiographic profile. Mymensingh Med J. 2004; 13(1): Chouhan L, Hajar HA, Pomposiello J. Comparison of thrombolytic therapy for acute myocardial infarction in patients aged < 35 and > 55 years. Am J Cardiol. 1993; 71(2): Ta be la 1. Di stri bu ci ja bo le sni ka u od no su na pol, sta rost, fak to re ri zi ka, tip in fark ta i ko ro na ro graf ski na laz Grupa I n=55 Grupa II n=110 Pol (muškarci) 80,0% 67,2% 0,138 Starost (godine) 35, 9 ± 3,1 63,6 ± 11,4 <0,0001 Pušači 85,5% 57,5% <0,0001 Hipertenzija 38,2% 75,2% <0,0001 Diabetes mellitus 9,1% 30,6% 0,002 Porodično opterećenje 56,4% 48,0% 0,320 Hiperlipidemija 38,2% 62,6% 0,003 Prethodni infarkt 10,9% 27,3% 0,016 STEMI 88,7% 75,2% 0,168 Anterolateralni 49,1% 44,9% 0,581 Posteriorni 0% 2,8% 0,216 NSTEMI 11,0% 24,7% 0,105 Jednosudovna koronarna bolest 72,2% 18,4% 0,002 p Ta be la 2. Re va sku la ri za ci o na i dru ga far ma ko lo ška te ra pi ja to kom ho spi ta li za ci je na ode lje nju Ur gent ne kar di o lo gi je Grupa I n=55 Grupa II n=110 Heparin 94,54% 83,6% 0,025 Nitrati 27,3% 49,1% 0,007 Beta blokator 83,3% 77,7% 0,588 Aspirin 96,4% 89,5% 0,120 Klopidogrel 16,4% 3,6% 0,004 ACE inhibitori 56,4% 83,3% <0,0001 Diuretik 9,3% 35,3% <0,0001 Antiaritmik 18,5% 15,8% 0,671 Digitalis 3,6% 2,9% 0,617 Primarna perkutana koronarna intervencija 60,3% 52,3% <0,0001 Fibrinolitička terapija 10,9% 5,5% 0,203 p Ta be la 3. Kom pli ka ci je i bol nič ki mor ta li tet bo le sni ka po g r u p a m a Grupa I n=55 Grupa II n=110 Ventrikularna tahikardija i ventrikularna fibrilacija 19,8% 10% 0,08 Atrijalna fibrilacija 0% 3,6% 0,132 Blok grane 11,1% 8,2% 0,541 Postinfarktna angina 0% 6,5% 0,045 Srčana slabost (Killip >1) 9,6% 21,9% 0,058 Bolnički mortalitet 4,4% 14,6% 0,07 p 54 Decembar 2009 VOLUME 60

56 PRO CE NA KVAL ITE TA ŽIVOTA BO LESNIKA SA HRONIČNOM SR ČA NOM INSUFICIJEN CIJOM NA KON UGRAD NJE RESINHRON IZAC IO NOG PEJS MEJ KE RA Auto ri: Mi loš Mak si mo vić 1, Mi lan Ma rin ko vić 1, Di a na Ra do vić 1 Men tor: Doc. dr Si ni ša Pa vlo vić 2 1 Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o gra du 2 Pejs mej ker cen tar, Insti tut za kar di o va sku lar ne bo le sti, Klinički cen tar Sr bi je, Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o gra du S a ž e t a k : Uvod: Po sled njih go di na re gi stru je se sve ve ći broj bole sni ka sa iz ra zi tom sr ča nom sla bo šću, što ini ci ra raz voj većeg bro ja me to da le če nja, ka kva je i pri me na re sin hro ni za cio nog pejs mej ke ra. Ne po sred ni po ka za te lji funk ci o nal nog pobolj ša nja, eho kar di o graf ski ve ri fi ko va ni, uka za li su na po trebu is pi ti va nja pa ra me ta ra kva li te ta ži vo ta, pre ma in di vi du alnom pri hva ta nju bo le sni ka. Cilj: Pro ce na kva li te ta ži vo ta bo le sni ka sa ugra đe nim re sin hro ni za ci o nim pejs mej ke rom me to dom stan dard ne ank e t e. Ma te ri jal i me to de: Istraživanje je ob u hva ti lo 27 bo lesni ka (20 mu ška ra ca i 7 že na) sa di jag no sti ko va nom iz ra ženom sr ča nom sla bo šću i po sta vlje nom in di ka ci jom za ugradnju re sin hro ni za ci o nog pejs mej ke ra New York He art As soci a tion - NYHA II ili III, QRS >120 ms, ejak ci o na frak ci ja 35%. Kod svih bo le sni ka iz vr še na je an ke ta sop stve ne proce ne kva li te ta ži vo ta po me đu na rod nom Mi ne so ta upit ni ku, pre o pe ra tiv no i šest me se ci po sle ope ra ci je. Opi snoj oce ni uče sta lo sti i ozbilj no sti simp to ma, do de lje na je nu me rič ka vred nost (0= ni kad, 1=ret ko, 2=po ne kad, 3=če sto, 4=uvek). Od nos kva li te ta ži vo ta i po sto ja nja sr ča ne sla bo sti pro ce njeno je oce na ma od 0 do 5 (5 je ozna ča va la naj ve ći po re mećaj). Re zul ta ti: Oce na uče sta lo sti simp to ma pre o pe ra tiv no bi la je 1,7±1,0, što od go va ra Mi ne so ta gru pi ret ko, od no sno po ne kad, a šest me se ci po ugrad nji pejs mej ke ra ova vrednost je bi la 1,1±0,3 što je po ka za lo vi so ku sta ti stič ku zna čajnost (p<0,01). Sred nja oce na kva li te ta ži vo ta ne po sred no pre ugrad nje pejs mej ke ra iz no si la je 1,6±1,8. Na kra ju is tra ži vanja, pro seč na oce na od no sa kva li te ta ži vo ta i po sto ja nja sr čane sla bo sti iz no si la je 0,1±0,4 sa vi so ko sta ti stič ki zna čaj nom raz li kom (p<0,001) u od no su na po čet nu oce nu. Za klju čak: Ana li zom po da ta ka, po tvr đe no je zna čaj no po bolj ša nje kva li te ta ži vo ta i sma nje na uče sta lost simp to ma kod bo le sni ka sa ugra đe nim re sin hro ni za ci o nim pejs mej kerom u pe ri o du od pr vih šest me se ci po sle ugrad nje pejs mej kera. Ključne re či: sr ča na re sin hro ni za ci o na te ra pi ja, re sin hro niza ci o ni pejs mej ker, sr ča na sla bost, kva li tet ži vo ta, Mi ne so ta u p it n i k. Abstract: Introduction: Incidence of severe heart failure have been steadely increasing over the last decades leading to the development of numerous treatment methods, such as the cardiac resynchronisation therapy. The first aspects of functional improvement echocardiographycaly verified has shown the necessity for assessment of quality of life, according to individual patients acceptance. Aim: Estimation quality of life in patients with implanted resynchronisation pacemaker. Material and methods: Our study included 27 patients (20 males and 7 females) with severe heart failure, that underwent implatation of resynchronisation pacemaker New York Heart Association - NYHA II or III, QRS >120 ms, ejection fraction 35%. All the patients underwent self-estimation of quality of life, according to international Minnesota questionnaire preoperatively and 6 months after the pacemaker implantation. Descriptive results were converted to numerical values (0=never, 1=rarely, 2=sometimes, 3=often, 4=always). Relation between quality of life and heart failure was estimated as 0 5 marks (5 was the worst). Results: The estimation of frequency of preoperative symptoms was 1.7±1.0, that defines the group as rarely, or sometimes, and 6 months after the operation it was 1.1±0.3 with statistically significant difference (p<0.01). Quality of life before the operation was 1.6±1.8. Average rate of quality of life and heart failure after 6 months was 0.1±0.4 with high statistical difference (p<0.001). Conclusion: Our examination verified significant improvement in quality of life and decreased incidence of symptoms of heart failure 6 months after implantation of resynchronisation pacemaker. Key words: cardiac resynchronisation therapy, resynchronisation pacemaker, heart failure, quality of life, Minnesota questionnaire. Uvod Sr ča na sla bost (SS) pred sta vlja pa to lo ško sta nje ko je ka rak te ri še ne spo sob nost sr ca da pum pa od go va ra ju ću ko li činu kr vi u si stem sku cir ku la ci ju, ili to mo že da ura di tek pri po vi še nim pri ti sci ma pu nje nja (1 3). U eti o lo gi ji kon ge stiv ne SS, iz dva ja se gru pa od 20% bo le sni ka sa blo kom le ve gra ne Hi so vog sno pa, a oko 45% bo le sni ka ima ne ki ste pen me đu ko mor skog po re me ća ja sprovo đe nja (4). U slu ča ju blo ka le ve gra ne, de po la ri za ci ja le ve ko mo re (LK) se de ša va po sle de po la ri za ci je de sne ko mo re (DK), uz obr nut re do sled de po la ri za ci je de lo va LK. Zbog ovog po re me ća ja, do la zi do ne sin hro nog ra da sr ča nih ko mo ra VOLUME 60 Decembar

57 i da ljeg sla blje nja efi ka sno sti već zna čaj no osla blje nje sr ča ne pum pe. Kao po sle di ca sla blje nja LK i nje nog pro ši re nja, hronič no se raz vi ja re la tiv no zna čaj na mi tral na in su fi ci jen ci ja koja, ka ko na pre du je bo lest, do pri no si po ve ća nju pluć nog ka pilar nog pri ti ska, što vo di tri ku spid noj in su fi ci jen ci ji (4). Dve glav ne he mo di nam ske ka rak te ri sti ke SS su ne dovo ljan mi nut ni vo lu men i po rast pri ti ska u ko mo ra ma na kra ju di ja sto le (3). Kao od raz ovih he mo di nam skih po re me ća ja javlja ju se i dva glav na simp to ma u SS: umor i disp nea (3). Najče šći za jed nič ki zna ci iz ra že ne SS pri pre gle du bo le sni ka su: za u zi ma nje pri nud nog po lo ža ja, ote ža no di sa nje, ci ja no za peri fer nog ti pa, na bre kle ve ne na vra tu, uve ća na je tra, oto ci na eks tre mi te ti ma, pal pa tor no po me ren i pro ši ren ik tus, a auskulta ci jom se če sto ot kri va ju ta hi kar di ja, ti ši to no vi, ga lop ni ritam če tvr tog ili tre ćeg to na (3). Nju jor ško kar di o lo ško dru štvo (New York He art As soci a tion - NYHA) je go di ne ob ja vi lo funk ci o nal nu kla sifi ka ci ju sr ča nih bo le sni ka. Kla si fi ka ci ja je na pra vlje na na osno vu su bjek tiv ne pro ce ne sa mih bo le sni ka (5). Kla sa I: bo le sni ci sa sr ča nim obo lje njem, ali bez ikakvih te go ba pri uobi ča je noj fi zič koj ak tiv no sti. Kla sa II: bo le sni ci sa ne znat no ogra ni če nom fi zič kom ak tiv no šću. Do bro se ose ća ju ka da mi ru ju, ali se pri uobi ča je noj fi zič koj ak tiv no sti br zo za ma ra ju, ima ju pal pi ta ci je, disp no ju ili an gi nu pec to ris. Kla sa III: bo le sni ci kod ko jih i ma nji na por od uobi čaje nog iza zi va na ve de ne simp to me. Ose ća ju se do bro ka da mi ru ju. Kla sa IV: bo le sni ci ko ji ni su spo sob ni ni za ka kvu fizič ku ak tiv nost, jer na ve de ne simp to me ima ju i u stanju mi ro va nja (5). Di jag no sti ka sr ča ne in su fi ci jen ci je za sni va se na princi pu pet pr sti ju ( fi ve fin gers ap pro ach ), a to su: anam ne za, fi zič ki pre gled, EKG, rend gen i spe ci jal ne me to de (ne in va zivne: er go me tri ja, nu kle ar na mag net na re zo nan ca, eho kar di ogra fi ja, fo no me ha no kar di o gra fi ja, kom pju te ri zo va na to mogra fi ja, ra di o i zo top ska is pi ti va nja, i in va ziv ne: le va i de sna ka te te ri za ci ja sr ca, se lek tiv na ko ro na ro gra fi ja, an gi o gra fi ja sr ča nih šu plji na i krv nih su do va, en do mi o kard na bi op si ja, elek tro fi zi o lo ška is pi ti va nja) (3). Po sled njih go di na, SS je po sta la je dan od naj ve ćih zdrav stve nih i so ci jal nih pro ble ma u sve tu. Sma tra se da danas oko 15 mi li o na lju di ima di jag no zu SS. Epi de mi o lo ški poda ci po ka zu ju da se SS ja vlja u 36 slu ča je va na stanov ni ka, a da u SAD oko smrt nih slu ča je va go di šnje na sta je zbog ove bo le sti (1,3,6). Sa vre me na do stig nu ća u di jag no sti ci kao i no ve me tode le če nja do pri ne le su sma nje nju smrt no sti od akut nog infark ta mi o kar da, ali i po ve ća nom bro ju bo le sni ka sa hro ničnom sr ča nom in su fi ci jen ci jom (3). Re gi stru je se sve ve ći broj bo le sni ka sa iz ra zi tom kon ge stiv nom SS (NYHA III i IV), što je do ve lo do raz vo ja ve ćeg bro ja me to da le če nja (3), ka kva je i pri me na re sin hro ni za ci o ne te ra pi je sr ca (Car di ac Resynchroni sa tion The rapy - CRT). Sr ča na re sin hro ni za ci o na te ra pi ja pred sta vlja ne far mako lo ški na čin le če nja bo le sni ka sa raz vi je nim simp to mi ma kon ge stiv ne SS (NYHA II ili III) upr kos pri me ni op ti mal ne me di ka ment ne te ra pi je (4,7). Ovaj na čin le če nja ima za cilj da po pra vi elek trič nu/me ha nič ku asin hro ni ju LK, ko ja je u osnovi na ru še ne si stol ne funk ci je LK i kon ge stiv ne SS. Izbor te rapi je za ovu gru pu bo le sni ka, osim CRT, bi la bi je di no transpla ta ci ja sr ca ili ne ka od ma nje uspe šnih, a ve o ma ri zič nih sr ča nih ope ra ci ja za le če nje mi tral ne in su fi ci jen ci je ili hi rurško skra ći va nje LK (ope ra ci ja Ba ti sta ) (4,8). Te ra pi ja re sin hro ni za ci o nim pejs mej ke rom (RP) uvede na je sre di nom de ve de se tih go di na dva de se tog ve ka, a njego va ši ro ka pri me na pri hva će na je od go di ne (4). U našoj ze mlji, ovaj te ra pij ski po stu pak je uve den go di ne, a stan dard no je po čeo da se pri me nju je od go di ne. Re sin hro ni za ci o ni pejs mej ker je spe ci fi čan pejs mej ker sa tri elek tro de od ko jih se dve im plan ti ra ju u de sno sr ce - jedna u de snu pret ko mo ru (DP), dru ga u DK, a tre ća elek tro da se kroz ko ro nar ni si nus (SC) po sta vlja u op ti mal nu pri to ku SC za sti mu la ci ju LK. Po sle ula ska u SC, neo p hod no je ura di ti ve no gram sr ča nih ve na i od re di ti naj po god ni ju ve nu u ko ju se im plan ti ra elek tro da (4) (Sli ka 1). Naj če šće, elek tro da za stimu la ci ju LK po sta vlja se u po ste ro la te ral ne ili la te ral ne ve ne (7). Ge ne ra tor im pul sa ne raz li ku je se od stan dard nog bi ventri ku lar nog pejs mej ke ra, pa se po sta vlja is pod ko že u le voj pre pek to ral noj re gi ji. Ce lo kup na ope ra ci ja iz vo di se u lo kalnoj in fil tra tiv noj ane ste zi ji (4). Po zi tiv na uspe šnost im plan ta ci je RP objek tiv no je poka za na ne po sred no po sle ope ra ci je - EKG za pi som, eho kar dio graf ski, 6-mi nut nim te stom ho da nja, sma nje njem le ko va neo p hod nih za kon tro li sa nje sr ča ne sla bo sti (4,9) (Sli ka 2). Me đu tim, CRT ne da je mo guć nost de fi ni tiv nog iz le če nja hronič ne SS, ali mo že da od lo ži hi rur ški kom plek sni je i ri zič ni je pro ce du re kao što je tran splan ta ci ja sr ca (4). Ra di utvr đi va nja uspe šno sti i vre men skog tra ja nja po zi tiv nog efek ta CRT, od ve li kog zna ča ja je su bjek tiv na pro ce na bo le sni ka o uspe šno sti le če nja i simp to ma hro nič ne SS, pre i po sle ope ra ci je. Cilj ovog ra da je is pi ti va nje su bjek tiv no pro ce nje ne pro me ne kva li te ta ži vo ta, kao i eva lu a ci ja te ži ne simp to ma bo le sni ka sa hro nič nom SS pre i na kon ugrad nje RP. M a t e r i j a l i m e t o d e Istraživanje je ob u hva ti lo 27 bo le sni ka 20 mu ška ra ca i 7 že na le če nih od hro nič ne SS na Insti tu tu za kar di o va skular ne bo le sti Kliničkog cen tra Sr bi je u pe ri o du od ja nu a ra do ju na 2008.go di ne. Pro seč na sta rost bo le sni ka bi la je 65,1±8,9 go di na (op seg go di na). Pro seč na du ži na tra ja nja bo le sti, od mo men ta di jag nosti fi ko va nja bi la je 7,3±4,2 go di na, sa op se gom 3 do 11 go dina. Kod svih bo le sni ka ko ri šće na je CRT kao te ra pi ja za le če nje hro nič ne SS. Indi ka ci je za ugrad nju RP su bi le: NYHA ste pe na II ili III, QRS kom pleks >120 ms, ejak ci o na frak ci ja <35% i eho kar di o graf ski po tvr đe na in ter ven tri ku lar na i in tra ven tri ku lar na asin hro ni ja. Svi bo le sni ci su, po red ugrad nje RP, bi li tre ti ra ni ACE in hi bi to ri ma, β- blo ka to ri ma i di u re ti ci ma. Po po tre bi bo lesni ci su, ta ko đe, bi li tre ti ra ni an ti a rit mi ci ma (Ami o da ron). Kod svih bo le sni ka iz vr še na je an ke ta sop stve ne proce ne kva li te ta ži vo ta po me đu na rod no stan dar di zo va nom Mine so ta upit ni ku pre o pe ra tiv no i šest me se ci po sle ope ra ci je. U 56 Decembar 2009 VOLUME 60

58 na ve de nom pe ri o du bi lo je ukup no 33 bo le sni ka ko ji su is punja va li da te kri te ri ju me za te sti ra nje, ali 6 bo le sni ka ni je prihva ti lo pred lo že no te sti ra nje. Mi ne so ta upit nik: Ži ve ti sa sla bim sr cem (Min ne so ta Li ving with He art Fa i lu re MLHF) ko ri sti se kao in stru ment za pro ce nu kva li te ta ži vo ta. MLHF je osmi šljen go di ne ka ko bi se pro ce nio efe kat sr ča ne sla bo sti i te ra pi je sr ča ne slabo sti na kva li tet ži vo ta (10). Sa dr žaj upit ni ka ko ji je iza bran na naj bo lji na čin re pre zen tu je uti caj sr ča ne sla bo sti i te ra pi je sr ča ne sla bo sti na fi zič ki, emo ci o nal ni, so ci jal ni i men tal ni aspekt kva li te ta ži vo ta (10). Od nos kva li te ta ži vo ta i po sto janja sr ča ne sla bo sti pro ce nje no je oce na ma od 0 do 5, ta ko da je 5 ozna ča va la naj ve ći po re me ćaj kva li te ta ži vo ta (Ta be la 1). Oce na uče sta lo sti simp to ma stan dar di zo va na je u skladu sa da tim upit ni kom. Pri li kom is tra ži va nja po što va ni su svi etič ki prin ci pi. Opi snoj oce ni uče sta lo sti i ozbilj no sti simp toma, do de lje na je nu me rič ka vred nost (0=ni kad, 1=ret ko, 2=po ne kad, 3=če sto, 4=uvek) (Ta be la 2). R e z u l t a t i Oce na uče sta lo sti simp to ma pre o pe ra tiv no bi la je 1,7±1,0 što od go va ra gru pi ret ko, od no sno po ne kad. Šest me se ci po ugrad nji pejs mej ke ra ova vred nost je bi la 1,1±0,3. Ka ko je uoče no da su po nu me rič kim vred no sti ma gru pe iz ra zi to he te ro ge ne i da ras po de la ni je po ti pu nor mal ne ras po de le, ko ri sti li smo ne pa ra me tar ski test ekvi va lent nih paro va u ci lju pre va zi la že nja ovih ve li kih od stu pa nja od sred njih vred no sti nji ho vim ran gi ra njem. Te stom su me ran go va do bi li smo mi ni mal nu su mu ran go va za va li dan broj je di ni ca posma tra nja, a po tom smo ka ko je broj ta kvih ve ći od 24 pa ro va po da ta ka pri stu pi li stan dar di za ci ji i do bi li kao kraj nju em pirij sku vred nost mo de la Z=2,945; p=0,003. Imajući u vi du granič ne vred no sti va lid no sti stan dar di zo va ne z vred no sti za odre đe ne ni voe ve ro vat no će va lid no sti nul te od no sno rad ne hipo te ze, mo že mo da za klju či mo sle de će: raz li ka je bi la vi so ko sta ti stič ki zna čaj na na ni vou p<0,01 u sme ru po bolj ša nja tj. vi ših nu me rič kih vred no sti kod pa ci je na ta na kon te ra pi je (Gra fi kon 1). Sred nja oce na kva li te ta ži vo ta ne po sred no pre ugradnje pejs mej ke ra iz no si la je 1,6±1,8. Na kra ju is tra ži va nja, proseč na oce na od no sa kva li te ta ži vo ta i po sto ja nja sr ča ne sla bosti iz no si la je 0,1±0,4. Ka ko je uoče no da su po nu me rič kim vred no sti ma gru pe iz ra zi to he te ro ge ne i da ras po de la ni je po ti pu nor mal ne ras po de le, ko ri sti li smo ne pa ra me tar ski test ekvi va lent nih paro va u ci lju pre va zi la že nja ovih ve li kih od stu pa nja od sred njih vred no sti nji ho vim ran gi ra njem. Te stom su me ran go va do bi li smo mi ni mal nu su mu ran go va za va li dan broj je di ni ca posma tra nja, a po tom smo ka ko je broj ta kvih ve ći od 25 pa ro va po da ta ka pri stu pi li stan dar di za ci ji i do bi li kao kraj nju em pirij sku vred nost mo de la Z=3,439; p=0,001. Imajući u vi du granič ne vred no sti va lid no sti stan dar di zo va ne z vred no sti za odre đe ne ni voe ve ro vat no će va lid no sti nul te od no sno rad ne hipo te ze, mo že mo da za klju či mo sle de će: uoče na raz li ka bi la je vi so ko sta ti stič ki zna čaj na na ni vou p<0,01 u sme ru po bolj šanja tj. vi ših nu me rič kih vred no sti kod pa ci ja na ta na kon te ra pije (Gra fi kon 2). Po red ovog zbir nog sa gle da va nja, po je di nač no smo pra ti li simp to me kod istih pa ci ja na ta pre i po sle ope ra ci je, kao i nji ho ve od go vo re na pi ta nja Mi ne so ta upit ni ka. Me to dom ta bli ca kon tin gen ci je po re đe no je sta nje pre i po sle ope ra ci je po ka te go ri ja ma. Ka ko od go vo ri ni su bi li samo di ho tom nog ka rak te ra da bi pri me ni li Mc Ne mar-ov test za ne ke te sti ra ne simp to me smo ka te go ri je za ana li zu sa mi pre tvo ri li u di ho tom ne jer pre ve de ne u nu me rič nu oce nu po agra va ci ji već je sva ka od njih ušla već u pret hod nu ne pa rame tar ku zbir nu ana li zu. Ta ko smo od ka te go ri ja ni kad, ret ko, po ne kad, če sto i uvek na pra vi li dve no ve: 1. ni kad / ret ko / po ne kad 2. če sto / uvek Na ovaj na čin, omo gu ći li smo se bi pri me nu Mc Ne maro vog ne pa ra me tar skog te sta za ve za ne uzor ke gde su pra će ni isti is pi ta ni ci u dva vre me na i do bli smo sle de će: Upit nik eva lu a ci je simp to ma: a. Raz li ka ni je bi la sta ti stič ki zna čaj na (p>0,05) za sle de će simp to me: zno je nje; loš ape tit; mu ka; b. Raz li ka je bi la sta ti stič ki zna čaj na pre i po sle opera ci je u smi slu po bolj ša nja (p<0,05) za sle de će simp to me: umor, ne do sta tak ener gi je; ne sve sti ca/ vr to gla vi ca; gla vo bo lja; pro blem sa kon cen tra cijom; kra tak dah; pro ble mi sa spa va njem. c. Raz li ka je bi la vi so ko sta ti stič ki zna čaj na pre i posle u smi slu po sto pe ra tov nog po bolj ša nja (p<0,01) za sle de će simp to me: tre pe re nje sr ca / pre ska ka nje; ubr zan rad sr ca; te ško do la zim do da ha; gu bi tak sve sti. U slu ča ju Mi ne so ta upit ni ka, u pr vu ka te go ri ju svr stava ne su oce ne 3, 4 i 5, a u dru gu 0, 1 i 2: Mi ne so ta upit nik: a. Raz li ka ni je bi la sta ti stič ki zna čaj na (p>0,05) za sle de ća pi ta nja: 2, 5, 8, 9, 10; b. Raz li ka je bi la sta ti stič ki zna čaj na pre i po sle opera ci je u smi slu po bolj ša nja (p<0,05) za sle de ća pita nja: 3, 4, 6, 11, 12, 13, 17, 18 i 20; c. Raz li ka je bi la vi so ko sta ti stič ki zna čaj na pre i posle u smi slu po sto pe ra tov nog po bolj ša nja (p<0,01) za sle de ća pi ta nja:1, 7, 14, 15, 16 i 19 i 21. D i s k u s i j a Re zul ta ti na šeg is tra ži va nja uka za li su da po sto ji značaj no po bolj ša nje kva li te ta ži vo ta i sma nje nje simp to ma hronič ne SS kod bo le sni ka sa ugra đe nim RP, šest me se ci na kon ope ra ci je u od no su na pre o pe ra tiv ni pe riod. Abra ham i sar. su još go di ne po ka za li da po red su bjek tiv ne pro ce ne po bolj ša nja kva li te ta ži vo ta, CRT po boljša va NYHA kla su kao i re zul tat še sto mi nut nog te sta ho danjem. Stu di ja je ob u hva ti la 453 bo le sni ka ko ji su na su mič no po de lje ni u dve gru pe, pa im je na osno vu po de le po red standard ne me di ka ment ne te ra pi je bio ugra đen RP ili ne. Re zul tati iz me đu ove dve gru pe upo re đi va ni su i do ka za no je zna čajno po bolj ša nje po sva tri kri te ri ju ma u ko rist CRT (11). Cle land i sar. su pra ti li i mor bi di tet i mor ta li tet bo le sni ka na kon CRT. Istraživanje je pra ti lo 813 bo le sni ka NYHA III i IV ko ji su bi li na su mič no po de lje ni u dve gru pe. Pr va gru pa pri ma la je stan dard nu me di ka men to znu te ra pi ju, dok je dru ga gru pa bo le sni ka po red stan dard ne te ra pi je tre ti VOLUME 60 Decembar

59 ra na CRT. Pri mar na cilj na tač ka bi la je smrt ili ne pla ni ra na ho spi ta li za ci ja bo le sni ka zbog ozbilj nog kar di o va sku lar nog pro ble ma. Se kun dar na cilj na tač ka bi la je smrt iz bi lo kog dru gog raz lo ga. Pro se čan pe riod pra će nja bio je 29,4 me se ci. Na kra ju is tra ži va nja, bi lo je 159 bo le sni ka sa ugra đe nim RP i 224 bo le sni ka ko ji su pri ma li sa mo stan dard ne le ko ve ko ji su do se gli pri mar nu cilj nu tač ku. Do se kun dar ne cilj ne tač ke došlo je kod 82 bo le sni ka sa CRT i 120 bo le sni ka tre ti ra nih medi ka men to zno. Uoče na je sta ti stič ki zna čaj na raz li ka iz me đu dve upo re đi va ne gru pe bo le sni ka, pa je da ta pred nost kom bina ci ji me di ka men to znog tret ma na i ugrad njom RP u od no su na stan dard no me di ka men to zno le če nje (12). U na šem is tra ži va nju, bo le sni ci su ima li hro nič nu sr čanu in su fi ci jen ci ju NYHA II i III, što je bi la in di ka ci ja za implan ta ci ju RP. Kon trol nu gru pu či ni li su sa mi is pi ti va ni bo lesni ci sa svo jim pre o pe ra tiv nim na la zi ma i uoče no je sta ti stički zna čaj no po bolj ša nje na kon im plan ta ci je RP. Me đu tim, CRT ima i ogra ni če nja. U li te ra tu ri je pozna to da im plan ta ci ja RP ne pred sta vlja de fi ni tiv ni ob lik le čenja hro nič ne SS, pa na kon ugrad nje RP, SS naj če šće re ci di vira, pa se, uko li ko je mo gu će pred vi đa tran spla ta ci ja sr ca (4). Sto ga se po sta vlja pi ta nje ko li ko du go na kon im plan ta ci je RP tra je po bolj ša nje simp to ma, tj. ko ji je op ti ma lan vre men ski pe riod do tran splan ta ci je sr ca. Cle land i sar. su go di ne Mi ne so ta te stom is pi tiva li kva li tet ži vo ta po sle ugrad nje RP to kom pe ri o da pra će nja od 29,6 me se ci (op seg 23,6 34,6 me se ca). Kod is pi ti va nih bole sni ka do šlo je do zna čaj nog po bolj ša nja kva li te ta ži vo ta, pri če mu je kva li tet ži vo ta po ka zao po bolj ša nje u funk ci ji vre mena. Auto ri su sma tra li da su re zul ta ti CRT mo gli bi ti pro gresiv no vre men ski uspe šni ji zbog po bolj ša nja fi zi o lo ških pa rame ta ra (13). U na šem is tra ži va nju pe riod pra će nja tra jao je 6 me seci kod svih bo le sni ka, zbog to ga što je u na šoj ze mlji CRT no vo u ve de na me to da. Po treb no bi bi lo u da ljim is tra ži va nji ma is pi ta ti bo le sni ke to kom du žeg pe ri o da pra će nja i pro ve ri ti da li je po bolj ša nje kva li te ta ži vo ta u na šem klin ičkom uzor ku u skla du sa svet skim re zul ta ti ma. Uspe šnost ope ra ci je u sve tu kre će se od 92% do 97% (11,14). Kod nas još uvek ni je za be le že na ne u spe la ugrad nja RP. Me đu tim, po što je CRT kod nas te ra pi ja re la tiv no no vi jeg do ba, po treb no je ura di ti vi še ova kvih pro ce du ra da bi se stvo ri la pra va sli ka o uspe šno sti ove ope ra ci je kod nas. Sem to ga, ve li ki je i broj bo le sni ka kod ko jih CRT ne da je za do volja va ju ći od go vor u po bolj ša nju hro nič ne SS u funk ci ji vre mena. Istra ži va nje Gra dus i sar. (2008. go di na) ob u hva ti lo je 122 bo le sni ka NYHA kla se 3,1±0,3 sa hro nič nom SS. Pe riod pra će nja bio je 418±350 da na. Kao me to de efi ka sno sti CRT ko ri šće na su la bo ra to rij ska te sti ra nja, EKG, eho kar di o gra fi ja, in va ziv na he mo di nam ska is pi ti va nja, pro ce na kva li te ta ži vo ta i bi cikl er go me tri ja. Za bo le sni ke ko ji su po zi tiv no od go vo ri li na te ra pi ju, uze ti su bo le sni ci kod ko jih je po bolj ša nje bi lo sma nje nje NYHA kla se za je dan i vi še ili pad end-si stol nog vo lu me na le ve ko mo re za 10 i vi še pro ce na ta. Istraživanje je po ka za lo da oko 30% ni je za do vo lja va ju će od go vo ri lo na te rapi ju i da su ti bo le sni ci ima li zna čaj no lo ši ji is hod u od no su na one kod ko jih je CRT bi la po zi tiv na (15). Ipak, i po red od re đenog bro ja bo le sni ka kod ko jih te ra pi ja ne da je že lje ne re zul tate, CRT mo že da pred sta vlja te ra pi ju iz oča ja, iako se pre ope ra tiv no ne zna da li će i ko li ko du go CRT bi ti uspe šna. Implan ta ci ja RP je naj kom plek sni ja ope ra ci ja ko ja trenut no po sto ji u pejs mej ker teh ni ci im plan ta ci je zbog ve o ma va ri ja bil nih ve na sr ca (4). Bo le sni ci sa sr ča nom sla bo šću imaju iz me nje ne ana tom ske od no se u sr cu zbog ši re nja LK i ro tira nja ce lo kup nog sr ca, pa je ušće SC iz me šte no iz svo je normal ne po zi ci je. Do dat ni pro blem pred sta vlja val vu la pre ko ula za u SC (Te be si ju so va val vu la, u stva ri, mi šić ni gre ben koji one mo gu ću je di rek tan ula zak u SC), pri sut na kod 30 40% svih lju di (4). Kod 10% bo le sni ka, ve na ko ja ide pre ko zad njeg i la te ral nog zi da LK ne po sto ji ili je ma la, pa je kod ove gru pe bo le sni ka je di no re še nje ope ra tiv no uši va nje elek tro de za epikard LK u dru gom ak tu i u op štoj ane ste zi ji (4). Sa mo po stavlja nje elek tro da u ve ne te že je ne go u šu plji na ma de snog sr ca, jer se ra di o tan kom ven skom zi du i šu plji ni ve ne, ume sto o tra be ku li zo va nom en do kar du auri ku le DP i ula znom trak tu DK. Ta ko đe, još je dan od pro ble ma mo že da pred sta vlja usput na sti mu la ci ja fre nič nog ner va ko ja da je ne pri ja tan ose ćaj kon trak ci ja di ja frag me (7). Pro a rit mo ge nost CRT mo že bi ti još je dan od pro ble ma u tret ma nu cilj nih bo le sni ka. Ta ko, ko hort na stu di ja Leyva i Foley (2008. go di na) po ka za la je da je kod bo le sni ka tre ti ranih CRT če šće di jag no sti ko va na ta hi a rit mi ja, ne go kod bo lesni ka ko ji su pri ma li stan dard nu me di ka ment nu te ra pi ju (16). Me đu tim, stu di ja Hopp e i sar. (2006. go di na) is tra ži va la je da li CRT mo že da pro vo ci ra atri jal nu fi bri la ci ju. Istraživanje je ob u hva ti lo 813 bo le sni ka ko ji su pri ma li stan dard nu far ma kolo šku te ra pi ju. Ovi bo le sni ci na su mič no su po de lje ni u dve gru pe (sa i bez CRT). Na kra ju pe ri o da pra će nja (29,4 me seca), bi lo je 66 bo le sni ka sa CRT i 58 bo le sni ka tre ti ra nih sa mo le ko vi ma ko ji ma je di jag no sti fi ko va na atri jal na fi bri la ci ja. Iako je bi lo vi še bo le sni ka sa atri jal nom fi bri la ci jom u CRT grupi, ni je bi lo sta ti stič ke zna čaj no sti iz me đu dve is pi ti va ne grupe (17). Ana li zom po da ta ka u na šem is tra ži va nju po tvr đe no je zna čaj no po bolj ša nje kva li te ta ži vo ta i sma nje na uče sta lost simp to ma kod bo le sni ka sa ugra đe nim RP zbog hro nič ne SS NYHA II i III u pe ri o du od pr vih šest me se ci po sle ugrad nje pejs mej ke ra u od no su na pre o pe ra tiv ni pe riod. 58 Decembar 2009 VOLUME 60

60 Literatura 1. Braunwald E. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium:triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med 1997; 337(19): Popović J, Maksimović M. Uporedni prognostički značaj ergospirometrije, ležeće bicikl ergometrije i šestominutnog testa hodanjem u srednjoročnoj prognozi bolesnika sa blagom srčanom insuficijenciom. Med Podml 2007; 58(1-2): Ostojić M. Srčana insuficijencija. U: Manojlović D i sar. Interna medicina I. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; p Milašinović G. Resinhronizaciona terapija srčane slabosti biventrikularnim, multi-site pejsmejkerom. U: Manojlović D i sar. Interna medicina I. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; p Ostojić M. Osnove dijagnostike kardiovaskularnih oboljenja. U: Manojlović D i sar. Interna medicina I. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; p Gillum RF. Idiopathic cardiomyopathy in the United States, Am Heart J 1986; 111(4): Jovanović V. Resinhronizaciona terapija srčane slabosti. Acta Clinica 2007; 7(3): Van Hemel NM, Scheffer M. Cardiac resynchronisation therapy in daily practice and loss of confidence in predictive techniques to response. Neth Heart J 2009; 17(1): Petrović M, Milašinović G, Vujisić-Tešić B i sar. Ehokardiografska procena resinhronizacione terapije miokarda. Srp Arh 2006; 134(11-12): Terzić Z, Bjegović V, Marinković J, Draganić G, Ljubić B, Seferović J. Merenje kvaliteta života bolesnika s insuficijencijom rada srca. Srp Arh 2005; 133(9-10): Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002; 346(24): Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005; 352(15): Cleland JG, Calvert MJ, Verboven Y, Freemantle N. Effects of cardiac resynchronization therapy on long-term quality of life: An analysis from the Cardiac Resynchronisation-Heart Failure (CARE-HF) study. Am Heart J 2009; 157(3): Rolink AM, Verheugt FW, Bosker HA. Cardiac resynchronisation therapy: results from daily practice in Rijnstate Hospital, Arnhem. Neth Heart J 2009; 17(1): Gradaus R, Stuckenborg V, Löher A et al. Diastolic filling pattern and left ventricular diameter predict response and prognosis after cardiac resynchronisation therapy. Heart 2008; 94(8): Leyva F, Foley PW. Is cardiac resynchronisation therapy proarrhythmic? Indian Pacing Electrophysiol J 2008; 8(4): Hoppe UC, Casares JM, Eiskjaer H, et al. Effect of cardiac resynchronization on the incidence of atrial fibrillation in patients with severe heart failure. Circulation 2006; 114(1): A. B. Sli ka 1. Po zi ci ja tri elek tro de u sr cu, pret ko mor ske i dve ko mor ske kod bo le sni ka kod ko ga je ra ni je vr še na re va skula ri za ci o na pro ce du ra (po red elek tro da vi de se i fik sa to ri za s t e r nu m). Sli ka 2. A. Elek tro kar di o gram pre o pe ra tiv no, sa ši ro kom QRS komple k si m a ; B. Elek tro kar di o gram po sto pe ra tiv no sa rit mom vo đe nim pejs mej ke rom, sti mu la ci jom sa obe ko mor ske elek tro de što ima za po sle di cu uske QRS kom plek se. VOLUME 60 Decembar

61 Ta be la 1. Mi ne so ta upit nik za pro ce nu kva li te ta ži vo ta bo le sni ka sa sr ča nom sla bo šću ko ri šćen u stu di ji. Sle de ća pi ta nja ima ju za cilj da pro ce ne ko li ko je Vaše obo lje nje sr ca (sr ča na sla bost) uti ca la na Vaš kva li tet ži vo ta u to ku pro te klog me se ca. Po sle pro či ta nog pi ta nja za o kru ži te 0,1,2,3,4 ili 5 ka ko bi ste is ka za li te ži nu od re đe nih te go ba. Uko li ko se pi ta nje ne od no si na Vas za o kru ži te 0. Da li Vas je sr ča na sla bost spre ča va la da ži vi te ka ko Vi že li te to kom pro te klog me se ca iz ra že no kroz: Ne Vr lo ma lo Vr lo mno go 1. Oti ca nje čla na ka / no gu Neo p hod nost da sed ne te ili leg ne te to kom da na ka ko bi se od mo ri li Te ško ća u to ku ho da nja ili pe nja nja uz ste pe ni ce Te ško ća da ra di te oko ku će ili na po lju Te ško ća da ot pu tu je te Te ško ća sa spa va njem Te ško ća u odr ža va nju od no sa sa pri je te lji ma i ro đa ci ma Te ško ća u oba vlja nju rad nih ak tiv no sti Te ško ća u re kre a tiv nim, sport skim akitvno sti ma i ho bi ji ma Te ško će u sek su al nom ži vo tu Sma nje nje uzi ma nja hra ne ko ju vo li te Ne do sta tak va zdu ha Umor ni ste, ima te ne do sta tak ener gi je Lečeni ste u bol ni ci Tro šak nov ca ra di le če nja Ima te ne že lje ne efek te od te ra pi je Ose ća te se da ste te ret Vašoj po ro di ci ili pri ja te lji ma Ose ća te da gu bi te kon tro lu nad svo jim ži vo tom Za bri nu ti ste Te že se kon ce tri še te, za bo ra vlja te stva ri Ose ća te se de pre siv no Ime i prezime pacijenta., Datum: Tabela 2. Upitnik evaluacije simptoma Ni k a d Re t ko Po ne k a d Če sto Uvek 1. Umor, ne do sta tak ener gi je Tre pe re nje sr ca / pre ska ka nje Ubr zan rad sr ca Ne sve sti ca / vr to gla vi ca Gl a vo b o lja Pro blem sa kon cen tra ci jom Te ško do la zim do da ha Kra tak dah Ose ćaj to plo te, ru me ni lo li ca Z no je nje Gu bi tak sve sti Loš ape tit Mu k a Pro ble mi sa spa va njem Bol u gru di ma, pri ti sak, te sko ba, ka da sr ce ubr za no ra di ili tre pe ri Decembar 2009 VOLUME 60

62 3 2,5 2 1,5 1 1,7 ** 1,1 0,5 0 preoperativno 6 meseci posle operacije Gra fi kon 1. Re zul tat pro ce ne simp to ma pre ope ra ci je i 6 me se ci na kon ope ra ci je. 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1,6 preoperativno *** 0,1 6 meseci posle operacije Gra fi kon 2. Sred nja oce na kva li te ta ži vo ta pre ope ra ci je i 6 me se ci na kon ope ra ci je. VOLUME 60 Decembar

63 62 Decembar 2009 VOLUME 60

64 GENETIČKO-FE NOTIPSKA ISTRAŽIVANJA BO LESNIKA SA DYT 1 DISTON IJOM Autor: Iva Stan ko vić 1 Men tor: aka de mik prof. dr Vla di mir Kostić 2 1 Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o gra du 2 Insti tut za ne u ro lo gi ju, Me di cin ski fa kul tet, Uni verzi tet u Be o gra du S a ž e t a k Uvod: GAG de le ci ja tri ba zna pa ra na hro mo zo mu 9q34 (DYT 1 mu ta ci ja) iden ti fi ko va na je kao uzroč nik tor zi one dis to ni je. Po red po čet ka na eks tre mi te ti ma mu ta ci ja je udru že na sa po čet kom u mla đem ži vot nom do bu i ge ne ra li zaci jom te go ba unu tar ne ko li ko go di na. Cilj: Cilj ovog ra da je is pi ti va nje uče sta lo sti DYT 1 mu ta ci je kod pa ci je na ta obo le lih od raz li či tih for mi dis to ni je i ana li za spe ci fič no sti fe no tip skog is po lja va nja u no si o ca ove m u t a c i je. Ma te ri jal i me to de: Ana li zi ra na su 93 bo le sni ka. DNK pa ci je na ta umno že na je PCR me to dom, a pri su stvo GAG dele ci je de tek to va no je me to dom re strik ci o ne di ge sti je. Re z u l t a t i: Sred nji uz rast na po čet ku bo le sti bio je 30,0±16,5 go di na. DYT 1 mu ta ci ja je na đe na kod 10 od 93 paci je na ta (12,1%). Pro seč na sta rost pa ci je na ta u tre nut ku javlja nja simp to ma kod DYT 1 po zi tiv nih pa ci je na ta iz no si 18,9±8,8 go di na, a kod DYT1 ne ga tiv nih 31,2±16,7 go di nu (p=0.044). Kod pa ci je na ta kod ko jih su po čet ni simp to mi posto ja li na ru ka ma, bo lest če šće po či nje pre 26. go di ne (69,4%) ne go po sle 26. go di ne (24,5%) (p= 0,001). Me đu DYT 1 po zitiv nim pa ci jen ti ma, kod naj ve ćeg bro ja obo le lih bo lest se pr vi put ja vi la pre 26. (19,4%), a kod ma njeg po sle 26. go di ne (3,8%) (p= 0,017). Kod DYT 1 po zi tiv nih pa ci je na ta kod ko jih je bo lest po če la na ru ka ma bi lo je sta ti sič ki zna čaj no vi še mla đih od 26 go di na (27,8%), u od no su sta ri je od 26 go di na (4.6%) (p=0.002). Za klju čak: DYT 1 mu ta ci ja na đe na je kod 12,1%. Kod pa ci je na ta kod ko jih su po čet ni simp to mi po sto ja li na ru kama, kao i kod no si o ca DYT 1 mu ta ci je, bo lest če šće po či nje pre 26. go di ne. Kod DYT 1 po zi tiv nih pa ci je na ta kod ko jih je isto vre me no bo lest po če la na ru ka ma bi lo je sta ti stič ki značaj no vi še mla đih od 26 go di na. Ključne re či: dis to ni ja, DYT 1 mu ta ci ja, kli nič ka sli ka. A b s t r a c t In t r o d u c t i o n: The three-ba se pa ir GAG de le tion, on hu man chro mo so me 9q34 (DYT 1 mu ta tion) was iden ti fied as a ca u se of idi o pat hic tor sion dysto nia. Apart from early limb on set, mu ta tion is as so ci a ted with ge ne ra li za tion to ot her body parts wit hin the next few years. The Aim: The aim of this work is to analyze the pre valen ce and dif fe rent phe notypic ex pres si on of DYT 1 mu ta tion in pa ti ents with dif fe rent forms of dysto nia. Ma te rial and met hods: The analysis was car ried out on 93 pa ti ents. The PCR met hod was used for DNA am plifying, and the re stric tion enyzme di ge stion met hod in or der to identify GAG de le tion. Re s u lt s: The mean age of on set of all pa ti ents was 30.0 ±16.5. The re we re fo und 10 DYT1 po si ti ve pa ti ents (fre qu ency is 12.1%). DYT1 mu ta tion car ri ers (18.9±8.8 years) we re signi fi catly youn ger then non-car ri ers (31.2±16.7 years) (p=0.044). Limb on set dysto nia was mo re of ten in pa ti ents youn ger than 26 years (69.4%) than in pa ti ents ol der than age of 26 (24.5%) (p= 0.001). Se ven (19.4%) DYT 1 po si ti ve pa tients we re fo und in the gro up of pa ti ents youn ger than 26, and only two (3.8%) DYT 1 mu ta tion car ri ers in the gro up over the age of 26 (p=0.017). Among pa ti ents youn ger than the age of 26 with limb on set dysto nia the re we re 27.8% of DYT 1 po si tive pa ti ents, whi le DYT1 mu ta tion was no ti ced in 4.6% pa tients ol der than 26 with limb on set dysto nia (p=0.002). Con clu sion: In the re se ar ched gro up of pa ti ents the fre qu ency of DYT 1 mu ta tion is 12.1%. In most ca ses, the first symptom of the di se a se in DYT 1 car ri ers with limb on set appe a red be fo re 26 year. Among DYT 1 po si ti ve pa ti ents with limb on set the re we re sig ni fi catly mo re pa ti ents youn ger that 26 years. Key words: dysto nia, DYT 1 mu ta tion, cli ni cal pre sen ta tion. Uvod Dis to ni ja pred sta vlja ne volj ne po kre te, ko ji na sta ju usled pro du že ne ne volj ne kon trak ci je mi ši ća ko ja uzro ku je uvr ta nje, re pe ti tiv ne po kre te i za u zi ma nje ab nor mal nog po loža ja te la ili de lo va te la (1). Eti o lo ški, dis to ni je se de le na primar ne, ko ji ma je uzrok ne po znat i se kun dar ne, iza zva ne razli či tim po zna tim uzro ci ma (1). Če sto ko ri šće na kli nič ka kla sifi ka ci ja de li dis to ni je na pri mar nu tor zi o nu dis to ni ju, dis to ni ja plus sin dro me u ko je spa da do pa re ak tiv na dis to ni ja, mi o klonič na dis to ni ja i ra pid-on set dis to ni ja par kin so ni zam kompleks, se kun dar ne (dis to ni je iza zva ne he re do de ge ne ra tiv nim bo le sti ma), i pa rok si zmal ne dis to ni je (2). Kla si fi ka ci ja dis toni ja pre ma di stri bu ci ji te go ba de li dis to ni je na ge ne ra li zo va ne, seg ment ne, mul ti fo kal ne i fo kal ne dis to ni je (tor ti ko lis, ble faro spa zam, gra fo spa zam) (2). Ia ko je ra ni je na zi va na idi o patska, pri mar na dis to nja mo že bi ti ob ja šnje na, ma kar u iz vesnom bro ju slu ča je va ge net skim uzro ci ma. Do sa da je vi še ge na ma pi ra no, a ne ki su od njih sa mo lo ci ra ni (3). DYT 1 mu ta ci ja je GAG de le ci ja tri ba zna pa ra na hromo zo mu 9q34 (3). Ova de le ci ja re zul tu je u gu bit ku jed ne gluta min ske ki se li ne bli zu C-ter mi nu sa pro te i na ko ji je na zvan tor zin A (3). Tač na funk ci ja ovog pro te i na, ko ji se u cen tralnom ner vnom si ste mu na la zi naj vi še u do pa mi ner gič kim ne uro ni ma sub stan ci je ni gre, još uvek ni je u pot pu no sti ja sna. VOLUME 60 Decembar

65 DYT 1 mu ta ci ja na sle đu je se auto zom no-do mi nant no sa razli či tom pe ne trant no šću, što uzro ku je raz li či to fe no tip sko ispo lja va nje (3). Fe no tip ski se naj če šće is po lja va kao dis to ni ja ko ja ra no po či nje pre 26. go di ne na ru ka ma, a za tim se se kundar no ge ne ra li zu je. Ne ki čla no vi po ro di ca oso ba sa ge ne ra lizo va nom dis to ni jom, ima ju seg ment nu, mul ti fo kal nu ili fokal nu for mu bo le sti (3). Ge net sko te sti ra nje na DYT 1 mu ta ci ju se, s ob zi rom na spe ci fič no sti kli nič kog is po lja va nja, pre po ru ču je kod pa cije na ta sa pri mar nom dis to ni jom, sa po čet kom pre 30. go di ne ži vo ta kao i kod onih či ji su ro đa ci obo le li od ne ke for me ove bo le sti sa ra nim po čet kom (4). Cilj ovog ra da je is pi ti va nje uče sta lo sti DYT 1 mu ta cije kod pa ci je na ta obo le lih od raz li či tih for mi dis to ni je i ana liza spe ci fič no sti fe no tip skog is po lja va nja kod no si o ca ove mut a ci je. M a t e r i j a l i m e t o d e Pa c i je n t i Ana li zi ra na su 93 pa ci jen ta, 55 mu ška ra ca i 38 že na, le če na od 1999 do go di ne na Insti tu tu za ne u ro lo gi ju i Insti tu tu za ne u ro lo gi ju i psi hi ja tri ju za de cu i omla di nu Kliničkog cen tra Sr bi je, ko ji su po ka zi va li raz li či te for me disto ni je. Kri te ri jum za uklju či va nje u is pi ti va nje bio je pri su stvo fo kal ne, seg ment ne, mul ti fo kal ne ili ge ne ra li zo va ne dis to ni je bez pi ra mid nih, ce re be lar nih i in te lek tu al nih de fi ci ta, po utvrđe nim kli nič kim kri te ri ju mi ma (5). Kri te ri ju mi za is klju či vanje iz is pi ti va nja bi la su sva sta nja ko ja su po ten ci jal no mo gla da do ve du do raz vo ja se kun dar ne dis to ni je, kao što su ker nikte rus, pe ri na tal na as fik si ja i dru gi. Pa ci jen ti su pi ta ni za go dine ka da su se ja vi li pr vi simp to mi, pri su stvo ili od su stvo obole lih u po ro di ci, simp to me pri sut ne u tre nut ku is pi ti va nja i du ži nu tra ja nja simp to ma. Ge ne tič ka ana li za Za izo lo va nje DNK iz pu ne kr vi ko ri šćen je QIAamp DNA Mi ni Kit (QIAGEN GmBH, Hil den, Ger many) pre ma uput stvu pro iz vo đa ča. PCR re ak ci ja iz vo đe na je u ukup nom vo lu me nu od 20µl. U re ak ci o noj sme ši fi nal no su se na la zi li: 1X PCR pu fer sa (NH 4 ) 2 SO 4 (Fer men tas, Lit hu a nia), 0,2 mm dntpo vi (Fer men tas, Lit hu a nia), po 8 pmol sva kog praj me ra (Dyt-F (5 -ATGTGTATCCGAGTGGA A AT-3 ) i Dyt-R (5 -GA A A ACTCTCTCCTCTTTGG-3 )) (Me ta bion, Germany), 1,5 mm MgCl 2 (Fer men tas, Lit hu a nia), 0,8 U Taq poli me ra ze (Fer men tas, Lit hu a nia) i 60ng ge nom ske DNK. PCR re ak ci ja se iz vo di u Ge ne Amp 9700 (Ap plied Bi osystems, USA) PCR ma ši ni po sle de ćem pro gra mu: a) ini ci jal na de na tu ra ci ja 3 mi nu ta na 95 ºC b) 30 ci klu sa: de na tu ra ci ja 30 se kun di na 95 ºC; spa janje praj me ra sa ma tri com (an ne al ning) 30 se kun di na 60 ºC; elon ga ci ja 30 se kun di na 72 ºC c) fi nal na elon ga ci ja: 7 mi nu ta na 72 ºC. Na kon za vr šet ka PCR uzor ci se ču va ju na 4 ºC. Oče kiva na ve li či na PCR pro duk ta nor mal nog ale la je 108 ba znih pa ro va. Uspe šnost PCR re ak ci je pro ve ra va se elek tro fo re zom u 3% aga ro znom ge lu. Vi zu a li za ci ja PCR uzo ra ka vr še na je do da va njem eti di jum-bro mi da u gel (Sli ka 1). Pri su stvo GAG de le ci je de tek to va no je re strik ci o nom di ge sti jom, bu du ći da ova de le ci ja do vo di do uki da nja re strikci o nog me sta za en zim BseRI (New En gland, Bi o labs, USA). Di ge sti ja je iz vo đe na u re ak ci o noj sme ši za pre mi ne 20µl, u ko joj su se fi nal no na la zi li: 1X NE Buf fern, 1,5 U BseRI en zima i 15 µl PCR pro duk ta. Di ge sti o na sme ša je in ku bi ra na preko no ći na 37 ºC, a za tim je en zim ska re ak ci ja pre ki nu ta in kubi ra njem sme še na 65 ºC, 20 mi nu ta u vo de nom ku pa ti lu. Potom su do bi je ni pro duk ti raz dva ja ni u 3% aga ro znom ge lu (Sli ka 2). Kod zdra vih oso ba se, po što oba ale la pod le žu se če nju re strik ci o nim en zi mom, na ge lu uoča va ju dve tra ke od 23 bp i 85 bp (ukup no 108 ba znih pa ro va). Kod oso ba ko je su no si o ci GAG de le ci je po red ove dve tra ke se uoča va još jed na tra ka od 105 ba znih pa ro va ko ja po ti če od mu ti ra nog ale la, ko ji ne sadr ži re strik ci o no me sto za BseRI en zim. Sta ti stič ka ob ra da Raz li ka iz me đu dve arit me tič ke vred no sti utvr đe na je Stu den to vim t-te stom. Za di fe ren ci ra nje iz me đu fre kven ci ko ri šćen je Pe ar so nov χ 2 test. Pre dik tiv ne vred no sti raz li či tih va ri ja bli iz ra ču na te su ko ri šće njem kon di ci o nal ne lo gi stič ke r e g r e si je. R e z u l t a t i U is tra ži va nje su bi la uklju če na 93 pa ci jen ta, od ko jih je 55 mu ška ra ca, a 38 že na. Od nos mu ška ra ca i že na u is pi tiva noj gru pi je bio 1,5:1. Sred nja vred nost go di na po čet ka bole sti za sve is pi ti va ne pa ci jen te bi la je 30,0±16,5 go di na. Proseč no tra ja nje bo le sti kod pa ci je na ta je 13,4±10,4 go di ne (Tabe la 1). U is pi ti va noj gru pi pa ci je na ta bi le su pri sut ne sve for me dis to ni je. Naj za stu plje ni ja bi la je fo kal na dis to ni ja, kod 47 pa ci je na ta (53,5%), za tim seg ment na kod 22 pa ci jen ta (25,0%), dok je ge ne ra li zo va nu dis to ni ju ima lo 17 pa ci je na ta (19,3%). Naj ma nje je za stu plje na mu ti fo kal na dis to ni ja, kod 2 pa ci jen ta (2,32%). Tor ti ko lis, ko ji je bio naj za stu plje ni ja for ma fo kal ne dis to ni je, je ima lo 29 pa ci je na ta (33,0%), gra fo spa zam 13 pa ci je na ta (14,8%), ble fa ro spa zam 2 pa ci jen ta (2,3%), a dis to ni ju sto pa la 3 pa ci jen ta (3,4%) (Ta be la 2). Ge ne tič kim te sti ra njem ove gru pe pa ci je na ta DYT 1 mu ta ci ja na đe na je kod 10 od 93 pa ci je na ta. Uče sta lost DYT 1 mu ta ci je u ce loj is pi ti va noj gru pi bi la je 12,1%. Od 10 no si o ca DYT 1 mu ta ci je, njih 6 je ima lo po zi tiv nu po ro dič nu isto ri ju za dis to ni ju. Kod 7 DYT 1 po zi tiv nih pa ci je na ta po če tak bo lesti bio je pre 26. go di ne ži vo ta, kod 2 pa ci jen ta po če tak bo le sti bio je po sle 26. go di ne, dok je dan pa ci jent ni je bio sve stan svo je bo le sti, ni ti nje nog po čet ka, kao ni du ži ne tra ja nja simpto ma. Kod 6 pa ci je na ta pr vi simp to mi dis to ni je ja vi li su se na ru ka ma, kod 3 pa ci jen ta na vra tu, a kod jed nog na no zi. (Tabe la 3). Pro seč na sta rost DYT 1 po zi tiv nih pa ci je na ta u trenut ku ja vlja nja pr vih simp to ma iz no si la je 18,9±8,8 go di na, a pa ci je na ta ko ji ni su no si o ci ove mu ta ci je 31,2±16,7 go di nu (p=0,044). Raz li ka iz me đu pro seč ne du ži ne tra ja nja bo le sti kod pa ci je na ta ko ji su no si o ci DYT 1 mu ta ci je (18,9±15,2 godi na) i kod onih ko ji to ni su (12,8±9,7 go di na) sta ti stič ki ni je zna čaj na (p=0,119) (Ta be la 4). Me đu pa ci jen ti ma kod ko jih su po čet ni simp to mi bi li na ru ka ma, u ve ćem bro ju slu ča je va bolest je po če la pre 26. go di ne (69,4%), ne go po sle 26. go di ne (24,5%) i ova raz li ka sta ti stič ki je zna čaj na (p=0,001). Kod 7 64 Decembar 2009 VOLUME 60

66 pa ci je na ta no si o ca DYT 1 mu ta ci je, pr vi simp to mi su se ja vi li pre 26. go di ne (19,4%), a kod 2 pa ci jen ta po sle 26. go di ne (3,8%), što je sta ti stič ki zna čaj na raz li ka (p=0,017). Ka da se sta ti stič ki sa be ru ove dve ka te go ri je (po če tak bo le sti na ru kama i DYT 1 po zi tiv nost), do bi ja se da kod DYT 1 po zi tiv nih pa ci je na ta bo lest po či nje na ru ka ma u ve ćem bro ju slu ča je va pre 26. go di ne (27,8%), ne go po sle 26. go di ne (4,6%) i to poka zu je sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku (p=0,002) (Ta be la 5). D i s k u s i j a Me đu DYT 1 po zi tiv nim pa ci jen ti ma, tri od 10 pa ci jena ta po ka zi va li su ti pič nu ge ne ra li zo va nu for mu bo le sti sa počet kom na ru ka ma pre 26. go di ne i se kun dar nom ge ne ra li zaci jom (Pa ci jen ti 3, 4, 10). Kod jed nog pa ci jen ta pr vi simp tom se ja vio pre 26. go di ne u vi du bla gog po kre ta vra ta, sa da ljim za hva ta njem obe ru ke. Po sle pe ri o da spon ta ne re mi si je, kod ovog pa ci jen ta ja vlja ju se seg ment na dis to ni ja i dis to ni ja la ringe al nih mi ši ća. Pa ci jent je po ka zi vao ve o ma ozbilj nu oro mandi bu lar nu i la rin ge al nu dis to ni ju sa ja ko ote ža nim go vo rom i pro ble mi ma sa di sa njem. Upr kos pro gre siv nom za hva ta nju i dru gih de lo va te la, ovaj pa ci jent je i da lje po kre tan i le či se am bu lat no već 30 go di na (Pa ci jent 5). Sle de ći DYT 1 po zi tivni pa ci jent po ka zu je dis to ni ju sto pa la, ko ja se ja vi la u 10. godi ni i ne po ka zu je ši re nje u okvi ru 5 go di na ko li ko je bo lest pra će na. Ovaj pa ci jent je le vo do pa ose tljiv, sa do brom kon trolom in ver zi je sto pa la (Pa ci jent 9). Je dan pa ci jent ima kli nič ki čist gra fo spa zam (Pa ci jent 7) sa po čet kom simp to ma pre 26. go di ne. Po sle vi še od 5 go di na, simp to mi su kod njih i da lje fo kal ni. U li te ra tu ri po sto ji pri mer gru pe od 256 pa ci je na ta, me đu ko ji ma je DYT 1 mu ta ci ja ot kri ve na kod 6 pa ci je na ta (6). Od tih šest pa ci je na ta, dva su ima la ti pič nu ge ne ra li zo vanu for mu bo le sti, dva su ima la mul ti fo kal nu dis to ni ju od ko jih je kod jed nog bi la uklju če na i cer vi kal na i vrat na mu sku la tura, a pre o sta la 2 pa ci jen ta su ima li pi sa ći grč, kao for mu fo kalne dis to ni je (6). U gru pi DYT 1 po zi tiv nih pa ci je na ta is pi ti va noj u ovom ra du, dva pa ci jen ta ima la su tr za ju će mi o klo nič ne pokre te, na osno vu ko jih se mo gla po sta vi ti di jag no za mi o klonič ke dis to ni je (ep si lon-sa kro gli kan mu ta ci ja ni je do ka za na) (Pa ci jent 1 i 2). Slič na kli nič ka pre zen ta ci ja već je bi la ob javlje na (7, 8, 9). Slič ne kli nič ke po ja ve DYT 1 mu ta ci je pri meće ne su u Ja pa nu (ak ci o na dis to ni ja po ve za na sa gru bim dis kine tič kim po kre ti ma, po stu ral na dis to ni ja sa na gla še nim iz vrta njem tru pa, po stu ral na dis to ni ja no gu, pi sa ći grč ili tre mor ru ku) (10) i Ne mač koj (11). Bli skom ro đa ku pa ci jen ta sa mi oklo nič kom dis to ni jom di jag no sti ko van je tor ti ko lis, iako on ni je bio sve stan simp to ma (Pa ci jent 8). Pre ma ne kim po da cima, raz li či to kli nič ko is po lja va nje DYT 1 mu ta ci je u okvi ru iste po ro di ce već je opi sa no (12, 13). Izražena fe no tip ska he tero ge nost ka rak te ri še ne ke po ro di ce no si o ca DYT 1 mu ta ci je, što uka zu je na ulo gu du gih fak to ra: sma nje ne pe ne trant no sti DYT 1 mu ta ci je pri na sle đi va nju, uti ca ja sre di ne ili dru gih fak to ra. Pri su stvo raz li či tih kli nič kih ka rak te ri sti ka dis to ni je kod DYT 1 po zi tiv nih jed no jaj ča nih bli za na ca na gla ša va ulogu dru gih fak to ra po red ge ne ti ke ko ji uti ču na kli nič ko is polja va nje mu ta ci je (14 16). Uče sta lost DYT 1 mu ta ci je je 12,1% u ce loj gru pi pa cije na ta. Kod ve ćeg bro ja pa ci je na ta no si o ca DYT 1 mu ta ci je, pr vi simp to mi su se ja vi li pre 26. go di ne (19,4%), a kod manjeg bro ja pa ci je na ta po sle 26. go di ne (3,8%), što je sta ti stič ki zna čaj na raz li ka (p=0,017). U gru pi pa ci je na ta kod ko jih su se pr vi simp to mi bo lesti ja vi li na ru ka ma, ve ći na je mla đa od 26 go di na (69,4%), a kod ma njeg bro ja (24,5%) bo lest je po če la po sle 26. go di ne, što je sta ti stič ki zna čaj na raz li ka (p=0,001). Ia ko DYT 1 pa ci jen ti ima ju sta ti stič ki zna ča jan ra ni ji po če tak bo le sti (p=0,044), na ša dva pa ci jen ta su raz vi la pr ve simp to me po sle 26. go di ne, što raz bi ja mit o DYT 1 dis to ni ji kao bo le sti ko ja is klju či vo po či nje pre 26. go di ne ži vo ta. U ovoj ana li zi je po ka za no da su ra ni ji po če tak bo le sti pre 26. go di ne (OR=6.1, 95%CI-con fi den ce in ter val , p=0.029) i po če tak bo le sti na ru ka ma (OR=6.7, 95%CI , p=0.021) zna čaj ni pre dik to ri DYT 1 mu ta ci je. Ši ro ki inter va li po ve re nja ve ro vat no su po sle di ca ma log bro ja pa ci jena ta u DYT 1 po zi tiv noj gru pi. Klinička he te ro ge nost no si o ca DYT 1 mu ta ci je stva ra pro blem u oda bi ru pa ci je na ta za ge ne tič ko te sti ra nje. Da su go di ne po čet ka bo le sti je di ni kri te ri jum za oda bir pa ci je na ta za ge ne tič ko sa ve to va nje i te sti ra nje, ume sto 10 ot kri ve nih DYT 1 no si o ca u ovom ra du, ot kri ve no bi bi lo sa mo 8. Do dava nje na či na na ko ji je po če la bo lest, kao do dat nog kri te ri juma, po ve ća va sen zi tiv nost. Po tre ba za si gur nom di jag no zom i ge ne tič kim skri nin gom DYT 1 de le ci je ja vlja se kod obo le lih od ge ne ra li zo va ne dis to ni je bez po ro dič ne isto ri je (17), ali, tako đe, i kod pa ci je na ta sa po čet nim simp to mi ma dis to ni je na ru ka ma, ne za vi sno od po sle dič ne ge ne ra li za ci je i go di na ka da su se ja vi li simp to mi. Kod ati pič nih pa ci je na ta ot kri va nje muta ci je ne mo ra oba ve zno da uka zu je ma lu pe ne trant nost DYT 1 mu ta ci je. Re zul ta ti ovog is tra ži va nja po ka za li su da uz rast na po čet ku bo le sti mla đi od 26 go di na kao i po ja va bo le sti na eks tre mi te ti ma pred sta vlja ju ne za vi sne pre dik to re pri su stva DYT 1 mu ta ci je. Upr kos to me što se bo lest kod no si o ca DYT 1 mu ta ci je u naj ve ćem bro ju slu ča je va ja vlja pre 26. go di ne, sa po čet nim simp to mi ma na ru ka ma i se kun dar nom ge ne ra li zaci jom, po sto je slu ča je vi ka sni jeg po čet ka bo le sti, ja vlja nja prvih simp to ma na ati pič nim me sti ma i bez ge ne ra li za ci je te goba. U tom smi slu, po želj no je iz vr ši ti ge ne tič ko te sti ra nje na DYT 1 mu ta ci ju kod pa ci je na ta sa ge ne ra li zo va nom dis to nijom, kod onih u či joj je po ro di ci bi lo obo le lih od ove bo le sti, kod svih mla đih od 26 go di na, bez ob zi ra da li se simp to mi pro ši ru ju ili osta ju fo kal ni i na ro či to kod mla đih kod ko jih su se pr vi simp to mi ja vi li na ru ka ma. VOLUME 60 Decembar

67 L i t e r a t u r a 1. Kostić V, ured nik. Ne u ro lo gi ja za stu den te me di ci ne. Be ograd: Me di cin ski fa kul tet; War ner TT, Jar man P. The mo le cu lar ge ne tics of the dystoni as. J Ne u rol Psychi a try 1998; 64: Sun ders- Pul lman R. Ge ne tics of Dysto nia. In: Mil ler AE, edi tor. Con ti nu um- li fe long Le ar ning in Ne u ro logy, Ne uro ge ne tics, Vol. 14, No. 2. Phi la delp his: Lip pin cot Wil liams & Wil kins; p Al ba ne se A, Bar nes MP, Bha tia KP et al. A syste ma tic revi ew on the di ag no sis and tre at ment of pri mary (idi o pathic) dysto nia and dysto nia plus syndro mes: re port of an EFNS/MDS-ES Task For ce. Eur J Ne u rol. 2006; 13(5): Bres sman SB, Sa bat ti C, Raymond D, de Leon D et al. The DYT 1 phe notype and gu i de li nes for di ag no stic te sting. Ne u ro logy 2000; 54(9): Grund mann K, La u bis_he rr mann U, Ba u er I, Dres sler D, Vol lmer_ha a se J, Ba u er P, Stu hr mann M, Schul te T, Schols L, Top ka H, Ri ess O. Fre qu ency and phe notypic va ri a bi lity of the GAG de le tion of the DYT1 ge ne in an un se lec ted gro up of pa ti ents with dysto nia. Arch Ne u rol 2003; 60 (9): Chin nery PF, Re a ding PJ, Mc Car trhy EL, Cur tis A, Burn DJ. La te on set axi al jerky dysto nia due to the DYT 1 de letion. Mov Di sord 2002; 17: Do heny D, Da ni si F, Smith C et al. Cli ni cal fin dings of a myoc lo nus-dysto nia fa mily with two dis tinct mu ta ti ons. Ne u ro logy 2002; 59: Gat to EM, Par dal MM, Mic hel le FE. Unu sual phe notypic ex pres si on of the DYT 1 mu ta tion. Par kin so nism Re lat Disord 2003; 9: No mu ra Y, Ike uc hi T, Tsu ji S, Se ga wa M. Two phe notypes and an ti ci pa tion ob ser ved in Ja pa ne se ca ses with early onset tor sion dysto nia (DYT1) - pat hophysi o lo gi cal con si dera tion. Brain Dev 2000; 22 (1): Le u be B, Kes sler KR, Fer bert A, et al. Phe notypic va ri a bility of the DYT 1 mu ta tion in Ger man dysto nia pa ti ents. Ac ta Ne u rol Scand 1999; 99 (4): Opal P, Tint ner R, Jan ko vic J, Le ung J, Bre a ke fi eld XO, Fri ed man J, Oze li us L. Intra fa mi lial phe notypic va ri a bility of the DYT1 dysto nia: from asympto ma tic TOR1A gene car ri er sta tus to dysto nic storm. Mov Di sord 2002; 17 (2): O_Ri or dan S, Coc kburn D, Bar ton D, Lynch T, Hutchinson M. Pri mary tor sion dysto nia due to the Tor1A GAG de le tion in an Irish fa mily. Ir J Med Sci 2000; 171 (1): Wun der lich S, Re i ners K, Gas ser T, Na u mann M. Cer vi cal dysto nia in mo nizygo tic twins: ca se re port and re vi ew of the li te ra tu re. Mov Di sord 2001; 16 (4): Ed wards M, Wood N, Bat hia K. Unu sual phe notypes in DYT 1 dysto nia: a re port of fi ve ca ses and a re vi ew of the li te ra ti re. Mov Dis 2003; 18(6): Ben ti vo lio AR, Loi M, Va len te EM, Ia lon go T, To na li P, Al ba ne se A. Phe notypic va ri a bi lity of DYT 1-PTD: do es cli ni cal spec trum in clu de psycho ge nic dysto nia? Mov Diso red 2002; 17(5): Bras sat D, Ca mu zat A, Vi da li het M et al. Fre qu ency of the DYT 1 mu ta tion in pri mary tor sion dysto nia wit ho ut family hi story. Arch Ne u rol 2000; 57: Decembar 2009 VOLUME 60

68 Sli ka 1. PCR pro duk ti se dam is pi ti va nih pa ci je na ta (1 7) vi zu e li zo va ni na aga ro znom ge lu uz po moć eti di jum- bro mi da. Sli ka 2. Pro duk ti re strik ci o ne di ge sti je BseRI en zi mom vi zu e li zo va ni na aga ro znom ge lu. Pa ci jen ti 1, 4 i 6 su DYT 1 ne ga tivni, a pa ci jen ti 2, 3, 5 i 7 su DYT 1 po zi tiv ni. Ta be la 1. Osnov ni po da ci o pa ci jen ti ma te sti ra nim na pri su stvo DYT 1 mu ta ci je Broj pa ci je na ta 93 Od nos mu ška ra ca i že na 1,5:1 Sta rost pa ci je na ta na po čet ku bo le sti- za sve pa ci jen te (go di ne) 30,0±16,5 Tra ja nje bo le sti- za sve pa ci jen te (go di ne) 13,4±10,4 VOLUME 60 Decembar

69 Ta be la 2. Za stu plje nost raz li či tih kli nič kih for mi dis to ni je u is pi ti va noj gru pi pa ci je na ta Tip distonije Broj obolelih pacijenata Procenat obolelih pacijentata Fokalna distonija 47 53,5% Tortikolis Grafospazam Blefarospazam Distonija stopala 29 33,0% 13 14,8% 2 2,3% 3 3,4% Segmentna distonija 22 25,0% Multifokalna distonija 2 2,2% Generalizovana distonija 17 19,3% Tabela 3. Klinička prezentacija nosioca DYT 1 mutacije Pacijent Starost pacijenta Starost na početku bolesti Trajanje bolesti Dijagnoza Početni simptomi Familijarna istorija SD Ruka negativna SD Vrat pozitivna GD Ruka pozitivna GD Ruka negativna SD Vrat negativna MFD Ruka negativna GF Ruka negativna 8 50 Nije svestan svojih simptoma TS Vrat pozitivna FD Noga negativna GD Ruka pozitivna SD- seg ment na dis to ni ja, GD- ge ne ra li zo va na dis to ni ja, MFD- mul ti fo kal na dis to ni ja, TS- tor ti ko lis, FD- dis to ni ja no ge, GFg r a fo s p a z a m. Ta be la 4. Sta rost bo le sni ka na po čet ku bo le sti i du ži na tra ja nja bo le sti kod pa ci je na ta ko ji su no si o ci DYT 1 mu ta ci je i onih ko ji to ni su DYT 1 negativni pacijenti DYT 1 pozitivni pacijenti P vrednost Starost na početku bolesti 31,2±16,7 18,9±8,8 0,044 Trajanje bolesti 12,8±9,7 18,9±15.2 0,119 Ta be la 5. Di stri bu ci ja DYT 1 mu ta ci ja pre ma go di štu i na či nu po čet ka bo le sti <26 >26 P Početak na rukama 25(69,4%) 13(24,5%) 0,001 DYT 1 pozitivni pacijenti 7(19,4%) 2(3,8%) 0,017 Početak na rukama + DYT 1 pozivnost 25(27,8%) 3(4,6%) 0, Decembar 2009 VOLUME 60

70 Autori: Tijana Ralić 1, Nada Rogić 1 Mentor: Asist. dr Milan Latas 2 ISPITIVANJE PSIHOLOŠKOG DISTRESA KOD POVREĐENIH U SAOBRAĆAJNIM NESREĆAMA NAKON MESEC DANA 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za psihijatriju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Sažetak Uvod: Post tra u mat ski stre sni po re me ćaj (PTSP) je ank si o zni po re me ćaj ko ji se od li ku je ko eg zi sten ci jom tri grupe simp to ma: po nov no pro ži vlja va nje tra u me, iz be ga va nje sti mu lu sa ko ji pod se ća ju na tra u mu i raz dra žlji vost. PTSP je je dan od ret kih psi hi ja trij skih po re me ća ja či ji je uzrok po znat i mo že se ra no de tek to va ti i pre ve ni ra ti. PTSP če sto pra ti sao bra ćaj ne ne sre će. Cilj: Cilj is tra ži va nja bio je da utvr di mo da li po sto ji raz li ka u is po lja va nju simp to ma PTSP-a i nje go vom uti ca ju na kva li tet ži vo ta iz me đu pa ci je na ta sa sa o bra ćaj nom tra umom i pa ci je na ta sa osta lim tra u ma ma u pe ri o du od me sec da na do go di nu da na na kon tra u me. Uzo rak i me to de: Uzo rak is tra ži va nja či ni la su 64 paci jen ta. Ispi ti va nu gru pu je či ni lo 24 pa cijn ta po vre đe na u sao bra ćaj noj ne sre ći, a kon trol nu gru pu 40 pa ci je na ta ko ji su po vre đe ni na dru gi na čin. Ispi ti va nje pa ci je na ta spro ve de no je pri me nom upit ni ka Impact of Event Sca le Re vi sed (IES-R). U sta ti stič koj ob ra di upo tre bi li smo me re de skrip tiv ne sta tisti ke i sta ti stič ko te sti ra nje hi po te ze. Re z u l t a t i: Između kon trol ne i is pi ti va ne gru pe ne ma sa ti stič ki zna čaj ne raz li ke po po lu, sta ro sti, obra zo va nju, zani ma nju i brač nom sta tu su is pi ta ni ka (p>0,05). Sta ti stič ki zna čaj na raz li ka iz me đu is pi ti va ne i kon trol ne gru pe u is polja va nju simp to ma PTSP-a po sub ska la ma ni je pro na đe na (t=-0,47, p>0,05), što se mo že ob ja sni ti či nje ni com da raz li ka stvar no i ne ma ili da i ba nal ne slu čaj ne po vre de do ve de do po ve ća ne ank si o zno sti i psi hič kog dis tre sa. Za klju čak: Re zul ta ti is tra ži va nja po ka za li su da ne ma sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke u is po lja va nju simp to ma psi hič kog dis tre sa i nje go vog uti ca ja na kva li tet ži vo ta na kon tra u me iz me đu po vre đe nih pa ci je na ta u sa o bra ćaj nim i pa ci je na ta po vre đe nih u dru gim okol no sti ma. Ključne re či: PTSP, sa o bra ćaj na ne sre ća, IES-R. Abstract Introduction: Post-traumatic stress disorder (PTSD) is an anxiety disorder, defined by the coexistance of three clusters of symptoms: reexperiencing, avoidance and hyperarousal. PTSD is one of few mental disorder which cause is well known and can be early detected and prevented. PTSD often accompainies traffic accidents. The Aim: The aim of the research was to assess the difference in PTSD with patients injured in traffic accidents and patients injured otherwise in the period of one month up to one year after the mentioned trauma. Sample and Methods: The study sample included 64 patients, where 24 patients were injured in traffic accidents (experimental group) and 40 patients were injured otherwise (control group). The examination of patients was conducted by means of Impact of Event Scale Revised (IES-R). For data analysis, the standard descriptive and analytic statistical methods were used. Results: According to our study there was no statistically significant difference in gender, age, education level, profession and marital status between the experimental group and the control group (p>0.05). According to the subscales, there was no statistically significant difference between these two groups in manifestation of PTSD (t=-0.47, p>0.05), which could be explained by the fact that there was no a difference at all and that even minor accidental injuries increse anxiety and mental distress. Conclusion: According to the results, it is show that there is no statistically significant difference in manifestation of PTSD and its influence on the quality of the patients lives between the patients who were injured in traffic accidents and the patients who were injured otherwise. Key words: PTSD, road traffic accident, IES-R. Uvod Post tra u mat ski stre sni po re me ćaj (PTSP) je ank si o zni po re me ćaj ko ji se od li ku je ko eg zi sten ci jom tri gru pe simp toma: 1) po nov no pro ži vlja va nje tra u me (sno vi, po vrat ne i name tlji ve mi sli); 2) iz be ga va nje sti mu lu sa ko ji pod se ća ju na tra u mu; 3) raz dra žlji vost. Ovi simp to mi se odr ža va ju naj manje me sec da na na kon pre ži vlje ne tra u me. Di jag no za PTSP-a uklju ču je op ser va ci ju na ve de nih simp to ma i pri pi si va nje ovih simp to ma od re đe nom tra u mat skom do ga đa ju ili se ri ji do gađa ja (1). Sin drom PTSP-a mo že ima ti va ri ja bi lan tok, od komplet ne re mi si je ili bla gih simp to ma do kom pli ko va nog to ka sa psi hi ja trij skim ko mor bi di te tom. Pri bli žno 10% pa ci jen ta sa PTSP-om raz vi ja hro ni čan tok ko ji mo že tra ja ti go di na ma (2). Ra no pre po zna va nje simp to ma od stra ne le ka ra i pra vo vre meno za po či nja nje le če nja PTSP-a je ključ za uspe ša no iz le če nje ovog psi hič kog po re me ća ja, a ade kvat na te ra pi ja po re me ća ja uklju ču je psi ho te ra pi ju, far ma ko te ra pi ju i eduka ci ju pa ci jen ta (3). PTSP je dan je od ret kih psi hi ja trij skih po re me ća ja či ji je uzrok po znat i pre ma to me se mo že ra no de tek to va ti i po mo guć no sti pre ve ni ra ti. Glav ni eti o lo ški fak tor je stre sor, tj. iz la ga nje tra u mi. Inten ziv no tra u mat sko is ku stvo mo že da iza zo ve akut nu stre snu re ak ci ju i PTSP, ko je ka rak te ri šu po java psi hič kih simp to ma ne po sred no po sle iz la ga nja tra u mi. VOLUME 60 Decembar

71 Tra u mat ska is ku stva mo gu da bu du mno go broj na i ve o ma su uče sta la u sa vre me nom sve tu: na sil ni (te ro ri stič ki) akt, sa obra ćaj ne ne sre će, bor ba na fron tu, bom bar do va nje, za ro blje ništvo u lo go ru, iz be gli štvo, kid na po va nje, di jag no za ne iz le či ve bo le sti, pri rod ne ka ta stro fe, na si lje u po ro di ci, si lo va nje i dr (2). Dru gi fak to ri ko ji su zna čaj ni za raz voj stre snih po reme ća ja su in di vi du al na ot por nost, od no sno ka rak te ri sti ke lično sti (tj. stra te gi je za pre ovla da va nje stre sa) i so ci jal na po drška. Oso be ko je ima ju po re me ćaj lič no sti če šće raz vi ja ju stresni po re me ćaj na kon tra u mat skih is ku sta va zbog ni ske to leran ci je stre sa (2). Mno ge stu di je su pro u ča va le fak to re ri zi ka i pre di spo zi ci je na gru pa ma lju di i po je din ci ma ko ji su bi li iz lože ni tra u mi. Su spekt ni fak to ri ri zi ka su žen ski pol, pret hod na iz lo že nost tra u mi uklju ču ju ći i zlo sta vlja nje u de tinj stvu, ne uro tič nost i pret hod no po sto ja nje ank si o zno sti i ve li ke de pre sije (1). Kes sler i sa rad ni ci su na šli da je pre va len ca PTSP-a ve ća me đu uda tim že na ma i me đu oso ba ma ni žeg so ci o e konom skog sta tu sa (4). Dru ge stu di je su po ka za le da je ve ro vatno ća ja vlja nja PTSP-a me đu lju di ma ko ji su bi li iz lo že ni tra umi dva pu ta ve ća kod že na ne go kod mu ška ra ca (1). Ši rom sve ta se de ša va ogro man broj sa o bra ćaj nih nesre ća či ji je is hod 50 mi li o na po vre đe nih go di šnje. PTSP je sta nje ko je če sto pra ti sa o bra ćaj ne ne sre će (5). Mayou i sa radni ci su u svo joj stu di ji na šli da sva ki de seti čo vek ko ji je bio iz lo žen sa o bra ćaj nom tra u ma ti zmu pa ti od PTSP-a (6). Ova stu di ja je po ka za la da PTSP ni je po ve zan sa pret hod nim ne urot skim po re me ća jima ali da je vr lo po ve zan sa stra vič nim se ća nji ma ne sre će. S dru ge stra ne, simp to mi PTSP-a se ni su po ja vi li kod oso ba ko je su bi le bez sve sti i ima ju am ne zi ju za tra u mat ski do ga đaj (6). U Sr bi ji se go di šnje do go di ogro man broj sa o bra ćaj nih ne zgo da u ko ji ma pu no oso ba stra da ali je mno go vi še onih oso ba ko je za do bi ja ju lak še ili te že fi zič ke po vre de ko je mo gu bi ti pra će ne psi hič kim dis tre som. U na šoj sre di ni ni je bi lo dovolj no is pi ti va nja ko ja bi nam pru ži la re le vant ne po dat ke o uče sta lo sti i na či nu ja vlja nja PTSP-a kod pa ci je na ta ko ji su pre ži ve li sa o bra ćaj ne ne zgo de. Cilj na šeg is tra ži va nja bio je da utvr di mo da li po sto ji raz li ka u is po lja va nju simp to ma PTSP-a i nje go vom uti ca ju na kva li tet ži vo ta iz me đu pa ci je na ta sa sa o bra ćaj nom tra u mom i pa ci je na ta sa osta lim tra u ma ma u pe ri o du od me sec da na do go di nu da na na kon tra u me. Uzo rak i me to de Istraživanje je spro ve de no pri me nom upit ni ka Ska la za pro ce nu uti ca ja do ga đa ja (Impact of Event Sca le Re vised tj. IES-R) (7). Pa ci jen ti su sa mo stal no po pu nja va li upit nik ko ji sa dr ži 22 pi ta nja. Pi ta nja se od no se na psi hič ke te go be ko je lju di ima ju na kon tra u mat skih do ga đa ja i na nji hov uti caj na kva li tet ži vo ta. Instru ment se sa sto ji iz tri sub ska le, pre ma ključ nim simp to mi ma PTSP-a: na me ta nje, iz be ga va nje i uzbu đe nje. Od go vo ri su bi li na Li ker to voj ska li od 0 do 4: 0 bodo va - na ve de ni simp tom ne uti če na kva li tet ži vo ta, 1 bod - ma lo uti če na kva li tet ži vo ta, 2 bo da - ume re no uti če na kvali tet ži vo ta, 3 bo da - mno go uti če na kva li tet ži vo ta i 4 bo da - iz u zet no mno go uti če na kva li tet ži vo ta. Ukup ni re zul tat upitni ka mo gao je bi ti u ra spo nu od 0 do 88 bo do va. Re zul ta ti sa upit ni ka su iz ra že ni pre ma sred njoj vred no sti po sub ska la ma i pre ma ukup nom sko ru. Po seb no su sko ro va ni re zul ta ti za pa ci jen te u okvi ru is pi ti va ne, a po seb no za pa ci jen te u okvi ru kon trol ne gru pe. Uzo rak is tra ži va nja či ni la su 64 pa ci jen ta ko ja su do žive la ne ki vid tra u me. Pod tra u mom se pod ra zu me va ozle da tki va pod dej stvom ne ke spolj ne si le (8). Kod an ke ti ra nih paci je na ta su na đe ne sle de će po vre de: ope ko ti ne, po se ko ti ne, uga nu ća, iš ča še nja, pre lo mi, kon kva sa ci ja, am pu ta ci ja, nagnje če nja, sub du ral ni he ma tom, ustrel ne i ubod ne po vre de. Pa ci jen ti su po de lje ni pre ma na či nu po vre đi va nja na dve grupe. Ispi ti va nu gru pu či ni lo je 24 pa ci jen ta po vre đe na u sa obra ćaj noj ne sre ći. U is pi ti va noj gru pi pa ci jen ti su se po vre di li kao vo za či ili put ni ci auto mo bi la, auto bu sa, za tim kao vo za či mo to ci kla ili bi ci kla, ili kao pe ša ci. Kon trol nu gru pu je či ni lo 40 pa ci je na ta ko je su po vre đe ni na ne ki dru gi na čin. Na či ni po vre đi va nja pa ci je na ta u kon trol noj gru pi su: slu čaj ni pa do vi sa mih pa ci je na ta na tlo ili slu čaj ni pa do vi ra znih pred me ta na pa ci jen te, na mer no na ne te po vre de di rekt no od stra ne dru gih li ca ili pu tem oruž ja, po vre de u ra du sa ma ši na ma ili dru gim oru đem, po vre de u spor tu i pri uda ru stru je). Pa ci je na ti iz obe gru pe ima li su po ver de eks tre mi te ta, zglo bo va, kič me nog stuba i gla ve. Pa ci jen ti su an ke ti ra ni za vre me fi zi kal ne te ra pi je ili kon trol nog pre gle da na ode lje nji ma Insti tu ta za fi zi kal nu me di ci ni KCS u pe ri o du od do Ispi tani ci su bi li ve ći nom mu škog po la: 37 (58%) mu ška ra ca i 27 (42%) že na. Pro seč na sta rost svih is pi ta ni ka bi la je 37,58 ± 15,39 go di na, u ra spo nu od 17 do 67 go di na. U sta ti stič koj ob ra di upo tre bi li smo me re de skrip tiv ne sta ti sti ke i sta ti stič ko te sti ra nje hi po te ze. Sta ti stič ka ana li za ura đe na je χ 2 (hi kva drat) i t-te stom. Sta ti stič ka zna čaj nost raz li ke od re đe na je na ni vou od 0,05. R e z u l t a t i Pro seč na sta rost pa ci je na ta u is pi ti va noj gru pi bi la je 36,96 ± 16,78. Pro seč na sta rost pa ci je na ta u kon trol noj gru pi bi la je 37,95 ± 14,71 go di na. Između is pi ti va ne i kon trol ne gru pe ne ma sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke po god na ma sta ro sti (t=-0,25; df=2; p=0,81). U kon trol noj gru pi bi lo je 18 (45%) že na i 22 (55%) muškar ca, dok je u is pi ti va noj gru pi bi lo 9 (37,5%) že na i 15 (62,5%) mu ška ra ca. Re zul ta ti do bi je ni sta ti stič kom ana li zom po da ta ka po ka za li su da iz me đu is pi ti va ne i kon trol ne gru pe ne ma sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke po po lu pa ci je na ta (χ 2 =0,35; df=1; p=0,56). Pa ci jen ti is pi ti va ne i kon trol ne gru pe su pre ma bračnom sta tu su po de lje ni u dve pod gru pe: pr vu pod gru pu su čini li pa ci jen ti ko ji ži ve sa mi i ka te go ri sa ni su kao ne ven ča ni, udov ci i raz ve de ni, dok su dru gu pod gru pu či ni li pa ci jen ti koji ži ve u bra ku i ka te go ri sa ni su kao ven ča ni. U kon trol noj gru pi bi lo je 21 (52,5%) ne ven ča nih, 5 (12,5%) raz ve de nih i ni je bi lo udov ca, dok je ven ča nih bi lo 14 (35%). U is pi ti va noj gru pi bi lo je 12 (50%) ne ven ča nih, 2 (8,33%) udov ca i ni je bi lo raz ve de nih, dok je ven ča nih bi lo 10 (41,67%). Re zul ta ti do bije ni sta ti stič kom ana li zom po da ta ka po ka za li su da iz me đu is pi ti va ne i kon trol ne gru pe ne ma sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke po brač nom sta tu su pa ci je na ta (χ 2 =0,28; df=1; p=0,58). Pa ci jen ti u is pi ti va noj i kon trol noj gru pi po de lje ni su pre ma obra zo va nju u dve pod gru pe: jed nu gru pu su či ni li paci jen ti sa osnov nim i sred njim obra zo va nje, a dru gu pod gru pu 70 Decembar 2009 VOLUME 60

72 su či ni li pa ci jen ti sa vi so kim obra zo va njem. U kon trol noj gru pi bio je 1 (2,5%) pa ci jent sa osnov nom ško lom, 16 (40%) sa sred njom ško lom, ta ko da je pr vu pod gru pu kon trol ne grupe či ni lo ukup no 17 (42,5%) pa ci je na ta, a dru gu pod gru pu kon trol ne gru pe 23 (57,5%) vi so ko obra zo va na pa ci jen ta. U is pi ti va noj gru pi bio je 1 (4,17%) pa ci jent sa osnov nom školom, 11 (45,83%) pa ci je na ta sa sred njom ško lom, ta ko da je pr vu pod gru pu is pi ti va ne gru pe či ni lo ukup no 12 (50%) pa cije na ta, a dru gu pod gru pu je či ni lo 12 (50%) vi so ko obra zo vanih pa ci je na ta. Re zul ta ti sta ti stič ke ana li ze po da ta ka po ka za li su da iz me đu is pi ti va ne i kon trol ne gru pe ne ma sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke po obra zo va nju pa ci je na ta (χ 2 =0,34; df=1; p=0,56). Pa ci jen ti u is pi ti va noj i kon trol noj gru pi su po de lje ni pre ma za ni ma nju u tri pod gru pe: pr vu pod gru pu su či ni li učeni ci i stu den ti, dru gu pod gru pu su či ni li rad ni ci, dok su tre ću pod gru pu či ni li pa ci jen ti ko ji ne ra de i ka te go ri sa ni su kao ne za po sle ni i pen zi o ne ri. U kon trol noj gru pi je bi lo 12 (30%) uče ni ka i stu de na ta, 22 (55%) rad nik, i 6 (15%) pa ci je na ta koji ne ra de. U is pi ti va noj gru pi je bi lo 7 (29,17%) uče ni ka i stude na ta, 14 (58,33%) rad ni ka i 3 (12,5%) pa ci jen ta ko ji ne ra de. Re zul ta ti do bi je ni sta ti stič kom ana li zom po da ta ka su po ka zali da iz me đu is pi ti va ne i kon trol ne gru pe ne ma sta ti stič ki značaj ne raz li ke po za ni ma nju pa ci je na ta (χ 2 =0,1; df=2; p=0,95). Po re đe nje pre ma sub ska la ma i ukup nom sko ru je urađe no po mo ću t-te sta (Ta be la 1). Simp to mi uz bu đe nja se sko ro pod jed na ko ja vlja ju kod pa ci je na ta obe gru pe, dok se sim po mi na me ta nja i iz be ga va nja če šće ja vlja ju i vi še re me te kva li tet ži vo ta pa ci je na ta kon trol ne gru pe, ali ta raz li ka ni je sta ti stič ki zna čaj na. Re zul ta ti po ka zu ju da ne ma sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke po ukup nom sko ru iz me đu is pi ti va ne i kon trol ne grupe. D i s k u s i j a Bit no je is ta ći da i z me đ u kon trol ne i is pi ti va ne gru pe ne ma sa ti stič ki zna čaj ne raz li ke po po lu, sta ro sti, obra zo vanju, za ni ma nju i brač nom sta tu su is pi ta ni ka. Raz log za što ispi ti va na gru pa ima ma nji broj pa ci je na ta od kon trol ne gru pe je ma nja uče sta lost sa o bra ća nog tra u ma ti zma u od no su na sve dru ge na či ne po vre đi va nja za jed no. Po sto ji mo guć nost da je uzo rak od 64 pa ci jen ta ma li za ova ka vu vr stu is tra ži va nja, pa bi se u na red nim stu di ja ma mo gao ob u hva ti ti ve ći broj is pi tan i k a. Sta ti stič ki zna čaj na raz li ka iz me đu is pi ti va ne i kontrol ne gru pe u is po lja va nju simp to ma PTSP-a po sub ska la ma ni je na đe na. Mo gu će ob ja šnje nje je da raz li ka stvar no ne posto ji. Dru go mo gu će ob ja šnje nje je da i ba nal ne slu čaj ne povre de do vo de do po ve ća ne ank si o zno sti i psi hič kog dis tre sa, što je sva ka ko mo glo uti ca ti na ko nač ne re zul ta te. Uko li ko bi se do ka za la pret po stav ka da ta raz li ka u ispo lja va nju psi hič kog dis tre sa iz me đu ove dve gru pe is pi ta nika po sto ji, mo glo bi se sa ve to va ti po seb no po sve ći va nje pažnje le če nju PTSP-a kod pa ci je na ta sa sa o bra ćaj nom tra u mom. Me đu tim, na ši re zul ta ti ne go vo re u pri log to me. Za to bi se mo glo sa ve to va ti da le če nju pa ci je na ta sa PTSP-om tre ba posve ti ti pod jed na ku pa žnju bez ob zi ra na me ha ni zam po vre điva nja. Re zul ta ti na šeg is tra ži va nje se ne po du da ra ju sa re zulta ti ma do ko jih su do šli Kes sler i sa rad ni ci ko ji su na šli da je pre va len ca PTSP-a ve ća me đu uda tim že na ma i me đu oso bama ni žeg so ci o e ko nom skog sta tu sa (4). Re zul ta ti dru gih studi ja ta ko đe su po ka za li da je ve ro vat no ća ja vlja nja PTSP-a me đu lju di ma ko ji su bi li iz lo že ni tra u mi dva pu ta ve ća kod že na ne go kod mu ška ra ca (1). Mo gu će ob ja šnje nje ne po du dara nja na ših re zul ta ta sa re zul ta ti ma ko ji po ka zu ju raz li či to rea go va nje na tra u mat ske do ga đa je iz me đu že na i mu ška ra ca u stu di ja ma ko je su spro ve de ne u po pu la ci ja ma ko je pri pa da ju za pad noj kul tu ri (SAD, En gle ska), na spram na še stu di je sprove de ne u po pu la ci ji na še ze mlje, mo že bi ti upra vo tran skul turo lo ška raz li ka i spe ci fič nost raz li či tih so ci jal nih i kul tur nih s r e d i n a. Hol bro ok i sa rad ni ci sa Uni ver zi te ta iz Ka li for ni je u svo joj stu di ji po ka za li su da su že ne pod ve ćim ri zi kom da raz vi ju psi ho lo ške i funk ci o nal ne po re me ća je na kon do ži vljene tra u me ne go mu škar ci, ne za vi sno od te ži ne po vre de i meha ni zma po vre đi va nja. U na šem is tra ži va nju ni je se do ka za lo da je žen ski pol zna ča jan fak tor ri zi ka za raz voj PTSP-a, što se ne po du da ra ni sa stu di jom Hol bro o ka i sa rad ni ka. Re zulta ti na šeg is tra ži va nja po du da ra ju se sa re zul ta ti ma Hol bro oka i sa rad ni ka u na la zi ma da je raz voj psi ho lo škog po re me ćaja ne za vi san od te ži ne po vre de i me ha ni zma po vre đi va nja (9). Tre ba na gla si ti da pri tu ma če nju re zul ta ta tre ba bi ti opre zan zbog me to do lo ške ogra ni če no sti stu di je. Ona se odno si la na to da su pa ci jen ti sa mo stal no po pu nja va li upit nik, pa je in di vi du al na su bjek tiv nost i mo ti vi sa nost mo gla zna čaj no uti ca ti na re zul ta te upit ni ka. Zbog spe ci fič nog na či na po vređi va nja pa ci jen ti su mo gli da bu du mo ti vi sa ni da za o kru žu ju od go vo re ko ji su no si li ve ći broj bo do va za rad lič ne ko ri sti (na dok na da od osi gu ra va ju ćih kom pa ni ja), iako im je prethod no na gla še na svr ha po pu nja va nja upit ni ka. Sa mo stal no po pu nja va nje upit ni ka je do bar ali ne i najbo lji na čin pri ku plja nja in for ma ci ja o pa ci jen ti ma. Bo lji na čin za pri ku plja nje in for ma ci ja bi mo gao da bu de kli nič ki in tervju u ko me bi struč no ob u če ne oso be (psi hi ja tri i psi ho lo zi) objek tiv ni je pro ce ni le pri su stvo simp to ma i nji hov uti caj na kva li tet ži vo ta pa ci je na ta. Sve to zah te va vi še vre me na, fi nansij skih sred sta va i vi še ob u če nog ka dra za rad sa ovom vr stom pa ci je na ta. Jed no stav ni ji, br ži i jef ti ni ji na čin kli nič kog skrinin ga za raz voj PTSP-a na kon sa o bra ćaj nih ili dru gih tra u ma mo gao bi bi ti baš ova kva vrt sa upit ni ka. Re zul ta ti is tra ži va nja po ka za li su da ne ma sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke u is po lja va nju simp to ma psi hič kog dis tre sa i nje go vog uti ca ja na kva li tet ži vo ta na kon tra u me iz me đu povre đe nih pa ci je na ta u sa o bra ćaj nim i pa ci je na ta po vre đe nih u dru gim okol no sti ma. Na osno vu ovih re zul ta ta mo že mo zaklju či ti da je sa ma po vre da tra u mat sko is ku stvo, a da me ha nizam po vre de ne raz li ku je ove dve gru pe pa ci je na ta. VOLUME 60 Decembar

73 Literatura 1. Fairbank J, Ebert L, Costello EJ. Epidemilogy of events and PTSD. U: Nutt D, Davidson J, Zohran J, urednici. Post-traumatic stress disorder. London: Martin Dunitz: p Lečić Toševski D, Draganić Gajić S. Reakcije na težak stres- posttraumatski stresni poremećaj i akutna stresna reakcija. U: Jašović Gašić M, Lečić Toševski D, editors. Psihijatrija. Beograd: CIBID; p Bobo WV, Warner CH, Warner CM. The management of PTSD in the primary care setting. South Med J. 2007;100: Kessler RC, Sonnega A, Bromet E et al. Posttraumatic stress disorder in the National comorbidity survey, Arch Gen Psychiatry (1995) 52: Walker JI. Posttraumatic stress disorder after car accident. Postgrad Med. 1981;69: Mayou R, Bryant B. Outcome in consecutiv emergency department attenders following a road traffic accident. Br J Psychiatry. 2001;179: Weiss DS, Marmar CR. The Impact of Event Scale Revised. In: J Wilson, TM Keane (Eds.) Assessing Psyhological Trauma and PTSD (pp ) New York: Guliford. 8. Bumbaširević M, Manojlović R, Lešić A, Buždon P. Povrede koštano-zglobnog sistema. U: Maksimović Ž, editor. Hirurgija. Beograd: CIBID p Holbrook TL, Hoyt DB, Anderson JP. The importance of gender on outcome after major trauma: functinal and psychologic outcomes in women versus man. J Trauma. 2001;50(2): Ta be la 1. Pri kaz re zul ta ta sa upit ni ka iz ra že nih pre ma sred njoj vred no sti po sub ska la ma i pre ma ukup nom sko ru za is pi ti vanu i kon trol nu gru pu pa ci je na ta Subskala Saobraćaj Kontrola Srednja vrednost SD Srednja vrednost SD t df p Nametanje Izbegavanje Uzbuđenje Ukupan skor Decembar 2009 VOLUME 60

74 DA LI SU STUDENTI MEDICINSKOG FAKULTETA SKLONI STIGMATIZACIJI OSOBA KOJE SE JAVLAJU PSIHIJATRU? Autori: Dragan Stojiljković 1, Maša Musić 1,Ana Munjiza 1 Mentor: Prof. dr Miroslava Jašović Gašić, Doc. dr Sanja Totić Poznanović, Asist. dr. Nađa Marić Bojović 2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za psihijatriju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Sažetak Uvod: Za raz u me va nje pro ce sa stig ma ti za ci je i raz vija nje efekt ne an ti-stig ma stra te gi je zna čaj no je is pi ta ti i karak te ri sti ke su bje ka ta ko ji stig ma ti zu je, a ne sa mo obje ka ta sig m a t i z a c i je. Cilj: Cilj stu di je bio je da se kod stu de na ta me dic ne is pi ta po ve za nost po la, ve li či ne me sta sta no va nja, bro ja člano va u pri mar noj po ro di ci, edu ka ci je, aka dem skog uspe ha i ni voa sa mo po što va nja, sa ten den ci jom da stig ma ti zu ju oso bu ko ja se le či psi hi ja trij ski. Me tod: Di zajn stu di je bio je ran do mi zo va ni kla ster eks pe ri ment. An ke ti ra ni su stu den ti dru ge i še ste go di ne studi ja. Instru ment stu di je bio je upit nik sa vi nje tom gde je opisa na mla da, men tal no zdra va, ali sti dlji va oso ba, ko joj je pripi sa na psi hi ja trij ska eti ke ta. Re zul ta ti: Ukup no je an ke ti ra no 525 stu de na ta Me dicin skog Fa kul te ta u Be o gra du (va lid no po pu nje nih upit ni ka 90,7%). Stu den ti su po ka za li sta ti stič ki zna čaj no ve ći ste pen stig ma ti za ci je u lič nim in ter ak ci ja ma sa oso ba ma oba po la ko ji ma je pri pi sa na psi hi ja trij ska eti ke ta, dok u so ci jal nim inter ak ci ja ma ni je po ka za na ten den ci ja stig ma ti za ci je. Ten denci ja stig ma ti za ci je ni je bi la po ve za na sa ve li či nom me sta stano va nja iz ko jeg stu dent do la zi, struk tu rom pri mar ne po ro dice, ti pom sred njo škol skog obra zo va nja, ni ti sa aka dem skim uspe hom to kom stu di ra nja, ali je po ja ča na na ka sni jim go dina ma stu di ja (u lič nim in ter ak ci ja ma) i kod oso ba sa ni žim sa mo po što va njem (u so ci jal nim in ter ak ci ja ma). Za klju čak: Izve stan ste pen stig ma ti za ci je po sto ji i među stu den ti ma me di ci ne, što no si ri zik da nji hov bu du ći pa cijent bu de iz lo žen dis kri mi na ci ji. Po dat ke o za stu plje no sti stig me me đu stu den ti ma me di ci ne u Be o gra du va žno je ko risti ti za pla ni ra nje me ra pre ven ci je i kon tro le ove ne ga tiv ne p o ja ve. Ključne re či: stig ma ti za ci ja, psi hi ja trij ska eti ke ta, stu den ti Abstract Introduction: In order to understand the process of stigmatization as well as to develop an efficient anti-stigma strategy, it is very important not only to assess the characteristics of the objects of stigmatization, but those of subjects as well. Aim: The aim of the study was to evaluate the association of the tendency to stigmatize a psychiatric patient with student s sex, size of hometown, number of primary family members, education, academic success and self-esteem. Method: Design of the study was randomized cluster experiment. Second and sixth year students were surveyed. The instrument was a questrionnaire with a vignette describing a young, mentally healthy, but shy person, who has been attached a psychiatric label. Results: A total of 525 students of School of Medicine, Belgrade participated in the survey (90.7% valid). Students showed statistically significantly higher degree of personal stigmatization on persons who were attached a psychiatric label, while social stigmatization was not observed. A tendency toward stigmatizing was not associated with the size of student s hometown, primary family structure, type of secondary school attended and academic success, but was higher in the later years of studies (personal stigma) and was associated with lower self-esteem of the student (social stigma). Conclusion: There is a certain degree of stigmatization even among medical students, which may pose a risk of discriminating their patients in the future. Data about prevalence of stigmatization among Belgrade medical students should be taken into account when developing stigma-prevention and stigma-control strategies. Keywords: stigmatization, psychiatric label, students Uvod Po re klo i evo lu ci ja poj ma stig me U sta roj Grč koj stig ma (στιγμα, -τις) je ozna ka na te lu, naj če šće te to va ža, bi lo u de ko ra tiv ne ili re li gi o zne svr he, bi lo da ozna či vla sni štvo nad ro bom. Ovaj po jam u sta ro grčkom ni je imao da na šnje, me ta fo rič ko de ro ga tiv no zna če nje. Pe žo ra tiv nu ko no ta ci ju do bi ja tek sa pre u zi ma njem u la tin ski je zik gde ozna ča va žig sra mo te i de gra da ci je ko jim su obele ža va li ne ko ga kao ro ba, zlo čin ca ili iz daj ni ka, da kle kao oso bu ko ju tre ba iz be ga va ti, na ro či to na jav nim me sti ma. Stig ma ti za ci ja du šev no obo le lih oso ba je, me đu tim, u he lenskom sve tu da ka ko bi la pri sut na, čak i po red bo žan skog straho po što va nja ko je su ne ke ner vne i du šev ne bo le sti uži va le (na pri mer epi lep si ja). Bi ti du šev no obo leo bi lo je u naj ma nju ru ku ne po želj no, a če sto bi pod ra zu me va lo iz be ga va nje, zatva ra nje, pa čak i smrt. U hri šćan skoj eri ovaj po jam pr vi put se ja vlja u No vom Za ve tu. U po sla ni ci Ga la ća ni ma (Gal 6:17) Sv. Pa vle ka že: jer ja na svo me te lu no sim ra ne Isu so ve ( ἐγὼ γὰρ τὰ στίγματα τοῦ Ἰησοῦ ἐν τῷ σώματί μου βαστάζω). Naj pre se ovaj po jam, u mno ži ni, od no sio na znake Hri sto vog ras pe ća ko ji su se ču dom po ja vlji va li na ša ka ma i sto pa li ma sve ta ca, a za tim i na te le snu na ka znost kao po sledi cu bož je vo lje. Na su prot op štem po gle du na sred nji vek kao mrač ni pe riod isto ri je, stig ma ti za ci ja du šev no obo le lih to kom VOLUME 60 Decembar

75 sred njeg ve ka ni je po sto ja la. Prema teocentričnoj hrišćanskoj filozofiji svaka bolest, pa i duševna, bila je delo božje promisli i dokaz ljudske nesavršenosti, pa se individui nije ni pripisivala bilo kakva odgovornost za stanje u kom se nalazi. U modernoj interpretaciji značenje stigme vraća se svom antičkom korenu, uvođenjem ovog pojma u medicinsku terminologiju. Pod stigmom se u somatskoj medicini danas podrazumeva unakažavajući telesni znak neke bolesti (sifilis, lepra), dok se u psiho-socijalnom smislu ona može definisati kao socijalna distanca prema pojedincima ili grupama čija se osobenost ili stanje dovode u vezu sa nekom sveprožimajućom dimenzijom njihovog identiteta. Stigma i stigmatizacija Na sam proces stigmatizacije može se gledati iz dva ugla: kao pripisivanje etikete drugoj osobi ili kao lični doživljaj stigmatizovanosti (projected i self-stigma). Pripisivanje stigme, stigmatizacija u užem smislu, obuhvata public i personal-stigmu, tj. stigmu pripisanu u socijalnoj interakciji ili u ličnom kontaktu. Pripisivanje stigme u socijalnoj interakciji podrazumeva distanciranje, diskriminaciju i potcenjvanje osoba na nivou društvene svesti pojedinca. Pojam stigme u ličnom kontaktu odnosi se na blisku interakciju gde odnos zahteva veći stepen intimnosti subjekta i objekta stigmatizacije. U literaturi dobro je dokumentovana stigmatizacija osoba obolelih od shizofrenije, depresije, mentalne retardacije i bolesti zavisnosti. Sa druge strane, postoji i fenomen stigmatizacije psihijatrijske etikete, tj. stigmatizacije osoba koje odlaze kod psihijatra, bez obzira na dijagnozu i kliničku sliku. Upravo ovaj fenomen odgovoran je za činjenicu da se veliki broj ljudi sa psihičkim problemom uopšte ni ne usudi da potraži stručnu pomoć (19). Postoji široki konsenzus da stigmatizacija psihijatrijskog pacijenta ima dalekosežni i unazađujući efekat na njegovo telesno, duševno, socijalno i ekonomsko blagostanje (20 22). Mnogo se, međutim, diskutuje o tome iz kog ugla je najbolje prići ovom problemu. Stigmatizacija nastaje u socijalnoj interakciji (23). Posmatrati stigmu samo kao žig na osobi ili grupi je opasno, jer donekle implicira da je ta osoba u najvećoj meri odgovorna za sopstvenu stigmatizaciju (24). Sayce u svojoj knjizi (25) preporučuje da se fokus istraživanja pomeri sa psihijatrijskog pacijenta, kao objekta stigmatizacije, na subjekte stigmatizacije, i to pojedince, grupe i institucije koje je praktikuju i/ili propagiraju. Sama činjenica da je stigmatizacija sveprisutna kako širom sveta, tako i kroz istoriju, ide u prilog tezi Crockera i sar. (26) da stigma mora imati nekakvu funkcionalnu vrednost bilo za individuu koja stigmatizuje, bilo za grupu iz koje ona potiče, za društvo u celini ili čak za sve ove segmente zajedno. Za razumevanje procesa stigmatizacije i razvijanje efektne anti-stigma strategije značajno je ispitati i karakteristike subjekata koji stigmatzuje, a ne samo objekata sigmatizacije. Dosadašnja literatura koja obrađuje ovaj problem je ili retka, ili dvosmislena (2 7 ). U aktu el noj st udi ji smo, k ao pot enc ijalne p re diktore ten dencije za st ig matiza ci ju, evaluiral i pol, st ru kt uru pr imarn e porodice, soci o-kultura ln i mil je, godi nu st udija, ak ademski uspeh i n ivo s amopoš to vanja kods tudenata medic ne. 74 Decembar 2009 VOLUME 60 Ci lj ra da Cilj st ud ije bi o je da s e kod studen at a medic ne isp it a poveza no st pola, ve ličine me sta stanovanj a, br oj a članova u pr im arnoj p oro di ci, edukaci je, akad em skog usp eh a i nivoa samopoštov an ja, sa tendenc ijom d a stigma tiz u osobu koja se leči psihij atrij sk i. Metod Diz ajn st udije Dizaj n stud ije bi o j e randomizo va ni kl as ter eks pe riment. A nketom smo že le li da i spitamo d a li i ko li ko student i medici ne stigm at iz uju osobe ko je se javljaju ps ih ijatru. Ispitanic i U stu di ju su uk lju čene populac ije s tu de nat a koji su godine upisali drugu, odnosno šestu godinu na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Beogradu. Anketa je sprovedena krajem prvog semestra, tokom trajanja redovne nastave iz fiziologije, odnosno hirurgije. Jedna podgrupa studenata na vežbama iz fiziologije brojala je u proseku 25 studenala druge godine, dok su grupe na predavanjima iz hirurgije sadržale oko 90 studenata šeste godine. Uključeno je osam podgrupa studenata studenata druge i četiri grupe studenata šeste godine. Sprovođenje studije odobreno je od strane Katedri za fiziologiju i hirurgiju. Instrument studije i procedure Instrument studije bio je upitnik koji se sastojao iz tri dela. U prvom delu ispitanici su dali svoje socio-demografske podatke (pol, godina rođenja, završena srednja škola, veličina mesta stanovanja, podaci o strukturi primarne porodice) i prosečnu ocenu na studijama. Drugi deo upitnika činila je Rosenberg-ova skala samopoštovanja (28) sa deset tvrdnji i mogućnošću ocenjivanja u formi četvorostepene Likert-ove skale. Treći deo upitnika sastojao se iz vinjete koja opisuje mladu, mentalno zdravu, ali stidljivu osobu, kao i četrnaest stigmatizirajućih tvrdnji u vezi sa osobom opisanom u vinjeti, takođe, sa mogućnošću ocenjivanja u formi četvorostepene Likert-ove skale. Vinjeta i tvrdnje preuzete su iz studije Ogunse mi i sar 2008., mo di fi ko va ne su i pre ve de ne na srp ski je zik. Dve tvrd nje iz ori gi nal nog upit ni ka su iz o sta vlje ne, jer su oce nje ne kao kul tu ro lo ški ne po de sne. Osim ove mo di fi ka ci je, ak tu el na stu di ja uklju či la je u vi nje te i pol oso be. Vi n je t a Tekst vi nje te mu ške oso be gla sio je: Mar ka uglav nom sma tra ju ve drom i sreć nom oso bom. U dru štvu po zna tih i bliskih lju di, on la ko iz ra ža va sop stve na ose ća nja i raz mi šlja nja, a u gru pi ne po zna tih oso ba Mar ko po sta je na pet. Sa svo jom po ro di com uglav nom se do bro sla že, kao i sa ve ći nom dru gih lju di. Mo že se re ći da on ima uobi ča jen ži vot za svo je go di ne i da pro na la zi so lid nu rav no te žu iz me đu dru že nja i uče nja. U žen skoj vi nje ti na isti na čin bi la je opi sa na Je le n a. Tvrd nje Ispi ta ni ci su po mo ću če tvo ro ste pe ne Li kert-ove ska le (1=pot pu no se sla žem, 2=sla žem se, 3=ne sla žem se, 4=uopšte se ne sla žem) oce nji va li ko li ko su sa gla sni sa sle de ćim tvrd nja ma, u ve zi sa oso bom opi sa nom u vi nje ti:

76 1. Ose ćao/la bih se ne la god no da se dim u pre vo zu pored Mar ka/je le ne. 2. Uz ne mi ra va lo bi me da od nje ga/nje ku pu jem u p r o d a v n i c i. 3. Bi lo bi mi ne la god no da mu/joj iz naj mim stan. 4. Sme ta lo bi mi da bu dem na sku pu (ro đen dan, prosla va) na ko ji je i on/ona po zvan/a. 5. Od bio/la bih da igram kar te sa Mar kom. 6. Bi lo bi mi ne u god no da mu/joj pri čam o svo jim privat nim pro ble mi ma. 7. Ne go do vao/la bih da Mar ko/je le na po sta ne moj pr vi kom ši ja. 8. Sme ta lo bi mi da on/ona bu de moj fri zer. 9. Bi lo bi mi ne la god no da ra dim u istom pred u ze ću sa njim/njom. 10. Bi lo bi mi ne la god no da sa Mar kom/je le nom de lim kan ce la ri ju na po slu. 11. Pro ti vio/la bi se kad bi mo ja se stra/moj brat že lela/o da se uda za nje ga/ože ni njom. 12. Psi hič ki bi me op te re ći va lo pri ja telj stvo sa Mark o m /Je le n o m. 13. Fi zič ki bi me za ma ra lo pri ja telj stvo sa njim/njom. 14. Dru že nje sa njim/njom ima lo bi ne ga ti van uti caj na mo je men tal no zdra vlje. Eks pe ri men tal na in ter ven ci ja Eks pe ri men tal na in ter ven ci ja u ak tu el noj stu di ji sa stoja la se u pri pi si va nju psi hi ja trij ske eti ke te opi sa noj oso bi u for mi re če ni ce: Mar ko/je le na ide kod psi hi ja tra, na kra ju tek sta vi nje te. Po sto ja le su če ti ri ver zi je upit ni ka, sa vi nje tom u ko joj se opi su je oso ba mu škog, od no sno žen skog po la, sa ili bez psi hi ja trij ske eti ke te. To kom jed ne na stav ne ne de lje upit ni ci su de lje ni stu den ti ma. Pri to me bi sva ka gru pa stu dena ta (kla ster) do bi ja la po jed nu ver zi ju upit ni ka, ka ko bi se eli mi ni sa la mo guć nost da is pi ta ni ci pri me te raz li ke u vi nje ti. R a n d o m i z a c i ja Gru pe stu de na ta (kla ste ri) for mi ra ne su po azbuč nom re du od stra ne tre ćeg li ca (stu dent ska slu žba De ka na ta Me dicin skog fa kul te ta), te je uzo rač ka pri stra snost (sam pling bi as) sve de na na mi ni mum. Mo da li te ti eks pe ri men tal nog tret ma na su ovim kla ste ri ma do de lji va ni na su mič no, pa je eli mi ni sa na i pri stra snost svr sta va nja (as sig nment bi as). Sta ti stič ka ana li za Ba za po da ta ka je for mi ra na u pro gra mu Mic ro soft Excel 2003, a po da ci su ana li zi ra ni po mo ću soft ver skog pa ke ta SPSS for Windows v (SPSS Inc. Chi ca go, IL). Fak tor ska ana li za Bu du ći da su se ne ke od če tr na est tvrd nji u ve zi sa vinje tom od no si le na lič ni, a dru ge na ši ri dru štve ni aspekt stigma ti za ci je, iz vr ši li smo fak tor sku ana li zu (eng. PAF - P r i n c i - pal axis fac to ring), ka ko bi smo de fi ni sa li she mu po ko joj se tvrd nje gru pi šu. Re duk ci ja bro ja neo p hod nih post-hoc ana li za (ra di iz be ga va nja in fla ci je gre ške I ti pa) bi la je do dat ni mo tiv za iz vo đe nje PCA, kao i sma nje nje op te re će nja tek sta po da cima. Eks trak ci ja fak to ra iz vr še na je ana li zom ma tri ce ko va rijan se. Broj za dr ža nih fak to ra utvr đen je in spek ci jom gra fi ka se di men ta ci je ka rak te ri stič nih ko re no va (eng. scree plot of e ige n v a l u e s). Inter pre ta ci ja fak tor skih uči ta va nja (eng. fac tor lo a ding) za po je di nač ne va ri ja ble op ti mi zo va na je po mo ću Pro max ko se ro ta ci je (κ=4), bu du ći da se oče ku je vi so ka ko rela ci ja me đu fak to ri ma. Iz in ter pre ta ci je zna če nja fak to ra isklju ču ju se oni po je di nač ni aj te mi či ja su fak tor ska uči ta va nja ma nja od 0,4, tj. 16% ob ja šnje ne va ri jan se. Inter na po u zdanost eks tra ho va nih fak to ra oce nje na je Cron bach-ovim α ko efi ci jen tom. U da ljim sta ti stič kim ana li za ma ko ri šće ni su faktor ski sko ro vi od go va ra ju ćeg bro ja fak to ra, do bi je ni re gre si onom me to dom, ume sto ini ci jal nih če tr na est tvrd nji. De skrip tiv na i in fe ren ci jal na sta ti sti ka No rma lnost d istr ib uc ije n um eri čkih ob ele žja i sp it ana je Ko lm og orov-smi rnov t estom. Za opis p od at aka k or išć ene su kl asi čne m et ode d eskri pti vne st at ist ike, u z av isn osti od prir ode p od at aka (fr ekve nc ije i pr oce nti za atr ib uti vna ob ele žja, o dn osno, m ed ij ane ( ~ X) sa i nte rkva rti lnim o ps egom (Q 1 Q 3 ) za n um eri čka ob ele žja). Za an al izu p od at aka k or išć eni su n ep ar am eta rski m et odi i nf ere nc ija lne st at ist ike: P ea rson-ovi Hi-kv adrat t est ovi h om og en osti i n ez av isn osti (χ²) za fr ekvenc ije, Mann-Whi tney-jev test s ume ra ng ova (U) za ne-g a usovski d istr ib u ir ana n um eri čka ob ele žja i Ke ndall-ov tau-b k oefi c ijent (τ Ken-b ) k or el ac ije. Rezultati Ispi ta ni ci u uzor ku Ukup no je an ke ti ra no 525 stu de na ta Me di cin skog Fakul te ta u Be o gra du. Broj va lid no po pu nje nih upit ni ka bio je 476 (90,7% od ukup nog bro ja), od no sno 211 (93,0%) u dru goj i 265 (88,8%) u še stoj go di ni. De skrip ci ja uzor ka Za stu plje nost po lo va u oba uzor ka bi la je slič na. Ni je bi lo sta ti stič ki zna čaj ne raz li ke u za stu plje no sti ve ćih i ma njih me sta sta no va nja me đu stu den ti ma dru ge i še ste go di ne. Sa dru ge stra ne u uzor ku še ste go di ne sta ti stič ki zna čaj no vi se onih ko ji su za vr ši li gim na zi ju u od no su na stu den te druge go di ne. Stu den ti še ste go di ne bi li su u pro se ku pet go di na sta ri ji ne go stu den ti dru ge go di ne. Uzor ci se ni su sta ti stič ki zna čaj no raz li ko va li pre ma sred njem bro ju de ce u pri mar noj po ro di ci. Stu den ti še ste go di ne ima li su sta ti stič ki zna čaj no vi ši pro sek (8.5) u od no su na stu den te dru ge go di ne (8.0) (Tabe la 2). Pri prem ne ana li ze Fak tor ska ana li za Fak tor skom ana li zom če tr na est aj te ma o stig ma ti za ci ji eks tra ho va na su dva fak to ra (F 1 i F 2 ), ko ja ob ja šnja va ju 55,5% ukup ne va ri jan se. Svi aj te mi bi li su uklju če ni u in ter pre ta ci ju. Auto ri su pred lo ži li kon cep tu al nu in ter pre ta ci ju fak to ra: stig ma ti za ci ja u lič nim in ter ak ci ja ma (aj te mi 3, 6, 8, 10 14) i stig ma ti za ci ja u so ci jal nim in ter ak ci ja ma (1, 2, 4, 5, 7, 9), u skla du sa smi slom pri pa da ju ćih aj te ma (Vi de ti Me tod 2.3.2). Cron bach-ovo α za pr vi sub set aj te ma iz no si lo je 0,886, a za dru gi sub set 0,888. Obe vred no sti su iz nad gra nič ne (0,7) što uka zu je na do bru in ter nu po u zda nost da tih sub se to va. U na red nim ana li za ma će se ume sto od go vo ra na po je di nač ne VOLUME 60 Decembar

77 aj te me ko ri sti ti fak tor ski sko ro vi do bi je ni re gre si o nom me todom. Oni su tran sfor mi sa ni do da va njem od go va ra ju će konstan te (C 1 =1,265, C 2 =1,067), ka ko bi sve vred no sti bi le po zitiv ne i jed no stav ni je za tu ma če nje. Ispi ti va nje nor mal no sti di stri bu ci ja Kol mo go rov-smir no vlje nim te stom i in spek ci jom histo gra ma utvr đe no je sta ti stič ki zna čaj no od stu pa nje od normal ne di stri bu ci je za va ri ja ble pro sek, broj čla no va pri mar ne po ro di ce, skor sa mo po što va nja, kao i za fak tor ske sko ro ve stig ma ti za ci je u lič nim i so ci jal nim in ter ak ci ja ma, te su ana lize oba vlje ne ne pa ra me tar skim ana li tič kim me to da ma. Glav ni re zul ta ti stu di je Na gra fi ku 1 pri ka za ni su od go vo ri stu de na ta na po jedi nač ne tvrd nje u od no su na to da li je oso bi u vi nje ti pri pi sana psi hi ja trij ska eti ke ta. Da li stu den ti me di ci ne stig ma ti zu ju oso be ko je se ja vlja ju psi hi ja tru? Da. Ukup no gle da no, stu den ti po ka zu ju sta ti stič ki zna čaj no ve ći ste pen stig ma ti za ci je u lič nim in ter ak ci ja ma sa oso ba ma oba po la ko ji ma je pri pi sa na psi hi ja trij ska eti ke ta. Pre ma oso ba ma ko je se le če kod psi hi ja tra stu den ti ne ma ju ten den ci ju stig ma ti za ci je u so ci ja nim in ter ak ci ja ma (Ta be la 3). Da li je ten den ci ja stig ma ti za ci je po ve za na sa so cio-de mograf skim ka rak te rist ka ma stu de na ta? Pol stu den ta Da. Dok kod stu de na ta mu škog po la ne po sto ji zna čajna raz li ka ni ti u lič noj, ni ti u dru štve noj u stig ma ti za ci ji oso be sa i bez psi hi ja trij ske eti ke te, stu dent ki nje po ka zu ju sta ti stič ki zna čaj no ve ći ste pen lič ne stig ma ti za ci je oso be ko ja se le či kod psi hi ja tra u od no su na zdra vu oso bu (Ta be la 4).Ia ko su kod stu dent ki nja fak tor ski sko ro vi stig ma ti za ci je psi hi ja trijskog pa ci jen ta ne što ve ći ne go kod nji ho vih ko le ga mu škog po la, ova raz li ka ni je sta ti stič ki zna čaj na ni u lič nim (Z U =- 0,584; p=,559), a ni u so ci jal nim kon tak ti ma (Z U =-1,008; p=,313), ka da se po lo vi me đu sob no upo re de. Veličina me sta po re kla stu den ta Ne. Stu den ti po ka zu ju sli čan ste pen stig ma ti za ci je psihi ja trij skog pa ci jen ta i u lič nim (Z U =-0,199; p=,842) i u so cijal nim in ter ak ci ja ma (Z U =-0,064; p=,949), bez ob zi ra na ve liči nu me sta sta no va nja (Gra fik 2). Pre ma oso bi ko ja ne ma psihi ja trij sku eti ke tu, stu den ti ko ji po ti ču iz me sta sa ma nje od sta nov ni ka su po ka zi va li sta ti stič ki zna čaj no ve ći ste pen so ci jal ne dis tan ce ( stig ma ti za ci je u so ci jal nim in terak ci ja ma ), u po re đe nju sa stu den ti ma iz gra do va sa vi še od sta nov ni ka (Z U =-2,115; p=,034). Broj čla no va pri mar ne po ro di ce stu den ta Ne. Veličina pri mar ne po ro di ce stu den ta ni je u sta tistič ki zna čaj noj ko re la ci ji sa stig ma ti za ci jom psi hi ja trij skog pa ci jen ta u lič nim (τ Ken-b =,004; p=,942) i so ci jal nim in ter ak cija ma (τ Ken-b =-,055; p=,294). Sred njo škol ska edu ka ci ja stu de na ta Ne. Ste pen stig ma ti za ci je psi hi ja trij skog pa ci jen ta ni je se raz li ko vao u gru pi stu de na ta ko ji su za vr ši li gim na zi ju u od no su na one ko ji su za vr ši li sred nju me di cin sku ško lu (lič na stig ma ti za ci ja: Z U =-0,537; p=,591; dru štve na stig ma ti za ci ja: Z U =-1,052; p=,293). Da li kli nič ka edu ka ci ja i aka dem ski uspeh stu de na ta ima ju uti ca ja na stig ma ti za ci ju psi hi ja trij skih pa ci je na ta? Klinička edu ka ci ja stu de na ta Da. Me đu tim, stu den ti še ste go di ne (ko ji su to kom svo je če tvr te go di ne stu di ja po ha đa li na sta vu iz psi hi ja tri je, prim. aut.) po ka zu ju ve ću stig ma ti zu ju u lič nim in ter ak ci ja ma sa oso ba ma ko je se le če kod psi hi ja tra, ne go što je slu čaj kod stu de na ta dru ge go di ne (Gra fik 3). Raz li ka je sta ti stič ki značaj na (Z U =-2,763; p=,006). U so ci jal nim in ter ak ci ja ma, ste pen stig ma ti za ci je oso be sa psi hi ja trij skom eti ke tom sli čan je kod stu de na ta dru ge i še ste go di ne (Z U =-0,932; p=,351). Aka dem ski uspeh (pro sek oce na na stu di ja ma) Ne. Ste pen po ve za no sti pro se ka oce na stu den ta i njego ve stig ma ti za ci je psi hi ja trij skog pa ci jen ta ni je sta ti stič ki zna ča jan (u lič nim in ter ak ci ja ma: τ Ken-b =,070; p=,124; u so cijal nim in ter ak ci ja ma: τ Ken-b =,008; p=,857). Da li je ni vo sa mo po štov nja stu den ta po ve zan sa ste pe nom u ko me stu dent stig ma ti zu je psi hi ja trij skog pa ci jen ta? Da. Sa mo po što va nje stu den ta me re no Ro zen ber go vom ska lom u ne ga tiv noj je ko re la ci ji sa ste pe nom stig ma ti za ci je psi hi ja trij skog pa ci jen ta u so ci jal nim in ter ak ci ja ma (τ Ken-b =-,115; p=,013). Stu den ti sa ni žim sa mo po što va njem, tako đe, pra vi li su ve ću so ci jal nu dis tan cu i pre ma oso bi bez psihi ja trij ske eti ke te (τ Ken-b =-,144; p=,001). Po ve za nost sa mo pošto va nja stu den ta sa stig ma ti za ci jom tj. dis tan com u lič nim in ter ak ci ja ma ni je bi la sta ti stič ki zna čaj na (pre ma oso bi ko ja se le či kod psi hi ja tra: τ Ken-b =-,084; p=,061 pre ma zdra voj oso bi: τ Ken-b =,037; p=,429). Po sto ji sla ba po zi tiv na ko re la ci ja sa mo po što va nja stu de na ta i nji ho vog aka dem skog uspe ha (τ Ken-b =,065; p=,044). Diskusija Svet ska Psi hi ja trij ska Aso ci ja ci ja WPA (29) i Kra ljevski Koledž Psi hi ja ta ra the Royal Col le ge of Psychi a trists (30) po kre nu le su ši ro ke an ti-stig ma kam pa nje. Sma tra mo da raz vi ja nje efekt ne an ti-stig ma stra te gi je pod ra zu me va po znava nje ka rak te ri sti ke su bje ka ta, a ne sa mo obje ka ta sig ma ti zaci je. Psi hi ja trij ska eti ke ta kao oki dač stig ma ti za ci je u po pu la ci ji stu de na ta me di ci ne Pre gled li te ra tu re ide u pri log za pa ža nju da je stig mati za ci ja psi hi ja trij skog pa ci jen ta ubi kvi ta ran fe no men (31). Re zul ta ti ak tu el ne stu di je po ka zu ju da u lič noj in ter ak ci ji studen ti me di ci ne po ka zu ju ve ći ste pen dis tan ce pre ma oso bi kojoj je pri pi sa na psi hi ja trij ska eti ke ta u od no su na oso bu istih ka rak te ri sti ka ko ja ne ide kod psi hi ja tra. Taj na laz je u skladu sa re zul ta ti ma ve ćeg bro ja stu di ja ko je su is pi ti va le ovaj fe no men (18, 32 34). 76 Decembar 2009 VOLUME 60

78 Socio-demografske karakteristike studenata i stigmatizacija psihjatrijskog pacijenta Pol stu den ta Na pi ta nje ko ji pol vi še stig ma ti zu je psi hi ja trij skog paci jen ta li te ra tu ra ne da je ja san od go vor. Stu di je iz Austra li je, Ve li ke Bri ta ni je i Indi je (10, 35, 36) pronašle su da muškarci više stigmatizuju psihijatrijskog pacijenta. Rezultati naše studije govore suprotno, budući da su studentkinje pokazivale veći stepen stigmatizacije u ličnim interakcijama prema osobi koja se leči psihijatrijski u odnosu na mentalno zdravu osobu. Takav nalaz takođe već postoji u literaturi (37, 38). Treba međutim uzeti u obzir da se studenti i studentkinje u našem uzorku međusobno statistički ne razlikuju prema stepenu stigmatizacije, kao i da je uzorak studenata muškog pola dvostruko manji i da je moguće da test nije imao dovoljnu moć da otkrije eventualno postojanje stigmatizacije psihijatrijske etikete kod studenata muškog pola. Nekoliko studija je pronašlo da se polovi međusobno ne razlikuju prema sklonosti za stigmatizaciju (39 41), te i je i ovakavo tumačenje sasvim moguće. Imajući u vidu nekonzistentnost literature, pitanje povezanosti pola i stigmatizacije ostaje otvoreno za dublju i precizniju analizu. Veličina mesta stanovanja studenta Stepen sigmatizacije psihijatrijskog pacijenta od strane studenata medicine koji potiču iz većih i manjih gradova nije se statistički značajno razlikovao u našem uzorku. Slično ovome, Rost i sar. su u svom istraživanju (42) zaključili da ruralna kultura ne povlači za sobom veću stigmatizaciju psihijatrijsih pacijenata u odnosu na urbanu, ali da sami psihijatrijski pacijenti osećaju stigmu u većem stepenu, kao i da u ruralnoj sredini stigmatizacija više utiče na izbegavanje psihijatrijskog lečenja (42, 43). Studije Brockmana (44) i Clarka (45) pronašle su, međutim, da je stigmatizacija ipak veća u ruralnoj sredini. Efekat edukacije na stigmatizaciju psihijatrijskih pacijenata Očekuje se da su osobe koje imaju više znanja o samoj prirodi psihijatrijskih poremećaja manje sklone da stigmatizuju pacijente sa psihijatrijskom dijagnozom. Rezultati istraživanja sprovedenog na osnovu ove pretpostavke među srednjoškolcima i studentima u Hrvatskoj pokazuje da znanje psihijatrije smanjuje stigmatizaciju (46). Rezultati druge studije, takođe, pokazuju da medicinski obrazovane osobe u znatno manjoj meri stigmatizuju psihijatrijske pacijente (47). Osim toga veće socijalno distanciranje je primećeno kod osoba koje nisu imale kontakta sa psihijatrijskim bolesnicima (48). Prema studijama Masse (49) i Mino (50) kontakt sa pacijentima nema nikakav uticaj na stav prema ovim bolesnicima. U našem uzorku, studenti koji su završili srednju medicinsku školu pre upisa na medicinski fakultet pokazivali su sličan nivo stigmatizacije psihijatrijskog pacijenta kao njihove kolege koji su završili gimnaziju. Chandra i sar. (35) su u svojoj studiji zaklju či li da for mi ra nje stig ma ti zi ra ju ćih sta vo va po či nje u ra noj ado le scen ci ji, što zna či da bi osnov no i sred nje obra zo va nje pred sta vlja lo do bru pri li ku da se na to uti če (51, 52). Ni nastava iz psihijatrije kod studenata nije imala očekivani pozitivni efekat na odnos prema psihijatrijskom pacijentu. Prethodnim istraživanjem autori aktuelne studije su pokazali da kod studenata tokom studija značajno opada afinitet za psihijatriju, što je objašnjeno činjenicom da se nastava iz psihijatrje obavlja u bolničkom okruženju, gde se studenti sreću gotovo isključivo sa teškim bolesnicima i gde ne dobijaju celovitu sliku o terapijskim mogućnostima psihijatrije i realnoj zastupljenosti pojedinih psihijtrijskih oboljenja. Više autora je pokazalo da efekat edukacije može biti povoljan, ali je tranzitoran, te da je neophodno kontinuirano raditi sa studentima(50, 53 56) Akademski uspeh i samopoštovanje studenata kao prediktori tendencije za stigmatizaciju U našem uzorku, studenti sa nižim nivoom samopoštovanja imaju veću sklonost da stigmatizuju psihijatrijskog pacijenta. Prema nekim autorima socijalna stigmatizacija ima određenu psihološku vrednost za osobu sa niskim novoom samopoštovanja (26, 57, 58). Prema Wills-u i sar. osobi raste samopoštovanje, ako sebe poredi sa osobama koje su u nekom smislu ispod nje (downward comparison fenomen), na primer mi zdravi vi bolesni (58). Usvajanje stigmatizujućih stavova i ponašanja čini da se osoba oseća superiornom i tako kompenzuje svoj primarni manjak samopoštovanja. Prema istim autorima pripadnici jedne grupe stigmatizuju pripadnike neke druge grupe kako bi zaštitili i povećali unutargrupno kolektivno samopoštovanje. Ova logika može se ekstrapolirati ne samo sa individue na grupu, nego čak i generalizovati na celokupnu društvenu zajednicu. Iako je u našem uzorku akademski uspeh studenata u blagoj korelaciji sa njihovim samopoštovanjem, on je bez prediktivnog značaja za sklonost ka stigmatizaciji. Izvestan stepen stigmatizacije postoji skoro u svim segmentima društvene zajednice, te čak ni među lekarima i studentima medicine, korisnik psihijatrijskih usluga neće biti pošteđen stigme. Iz svega do sada navedenog važno je imati jasne podatke o zastupljenosti stigme među studentima medicine u Beogradu kako bi se u budućnosti mogle jasnije definisati mere prevencije redukcije ove negativne pojave. VOLUME 60 Decembar

79 Literatura 1 Simon B. Shame, stigma and mental illness in ancient Greece. In: Fink P, Tasman A, eds. Stigma and mental illness. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing 1992: Bishop M. The Middle Ages. New York: American Heritage Press Neaman J. Suggestion of the Devil: The Origins of Madness. New York: Anchor Books/ Doubleday Mora G. Stigma during the medieval and renaissance periods. In: Fink P, Tasman A, eds. Stigma and mental illness. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing 1992: Mansouri L, Dowell D. Perceptions of stigma among the long-term mentally ill. Psychosocial Rehabilitation Journal. 1989;13: Berge M, Ranney M. Self-esteem and stigma among persons with schizophrenia: implications for mental health. Care Manag J. 2005;6(3): Graves RE, Cassisi JE, Penn DL. Psychophysiological evaluation of stigma towards schizophrenia. Schizophrenia research. 2005;76(2 3): Ferriman A. The stigma of schizophrenia. Bmj. 2000;320(7233): Peluso ED, Blay SL. Public stigma in relation to individuals with depression. Journal of affective disorders. 2008:in press. 10 Griffiths KM, Christensen H, Jorm AF. Predictors of depression stigma. BMC Psychiatry. 2008;8: Roeloffs C, Sherbourne C, Unutzer J, et al. Stigma and depression among primary care patients. General hospital psychiatry. 2003;25(5): Waldman HB, Swerdloff M, Perlman SP. Children with mental retardation: stigma and stereotype images are hard to change. ASDC J Dent Child. 1999;66(5):343 7, Gibbons FX. Stigma perception: social comparison among mentally retarded persons. Am J Ment Defic. 1985;90(1): Sherlock R. From stigma to sterilization: eliminating the retarded in American law. Linacre Q. 1978;45(2): Henderson S, Stacey CL, Dohan D. Social stigma and the dilemmas of providing care to substance users in a safetynet emergency department. J Health Care Poor Underserved. 2008;19(4): Wechsberg WM, Luseno W, Ellerson RM. Reaching women substance abusers in diverse settings: stigma and access to treatment 30 years later. Subst Use Misuse. 2008;43(8 9): Luoma JB, Twohig MP, Waltz T, et al. An investigation of stigma in individuals receiving treatment for substance abuse. Addict Behav. 2007;32(7): Ogunsemi OO, Odusan O, Olatawura MO. Stigmatising attitude of medical students towards a psychiatry label. Annals of general psychiatry. 2008;7: Schomerus G, Angermeyer MC. Stigma and its impact on help-seeking for mental disorders: what do we know? Epidemiologia e psichiatria sociale. 2008;17(1): Erickson C. On the Stigma of Mental Illness: Practical Strategies for Research and Social Change Psychiatric Services. 2006;57: van Zelst C. Stigmatization as an Environmental Risk in Schizophrenia: A User Perspective. Schizophrenia bulletin Stuart H. Mental illness and employment discrimination. Curr Opin Psychiatry. 2006;19(5): Goffman E. Stigma: Notes on the Management of Spoiled Identity. Harmondsworth: Pengiun Gray AJ. Stigma in psychiatry. Journal of the Royal Society of Me di ci ne. 2002;95(2): Sayce L. From Psychi a tric Pa ti ent to Ci ti zen. Lon don: Mac mil lan Croc ker J, Ma jor B. So cial stig ma and self-este em: The self-pro tec ti ve pro per ti es of stig ma. Psycho lo gi cal Re view. 1989;96(4): An ger meyer M, Di e trich A. Pu blic be li efs abo ut and at titu des to wards pe o ple with men tal il lness: a re vi ew of popu la tion stu di es. 2006: Ro sen berg M. So ci ety and The Ado le scent Self-Ima ge. Prin ce ton, NJ: Prin ce ton Uni ver sity Press Sar to ri us N. Fig hting schi zop hre nia and its stig ma. A new World Psychi a tric As so ci a tion edu ca ti o nal pro gram me. Br J Psychi a try. 1997;170(Apr): Crisp A. Intro duc tion to the Royal Col le ge of Psychi a trists cam pa ign. In: Crisp A, ed. Every fa mily in the land: under stan ding pre ju di ce and di scri mi na tion aga inst pe o ple with men tal il lness. Lon don: Royal So ci ety of Me di ci ne Press 2004: Murthy RS. Stig ma is uni ver sal but ex pe ri en ces are lo cal. World Psychi a try. 2002;1(1): Ar kar H, Eker D. Ef fects of psychi a tric la bels on at ti tu des to ward men tal il lness in a Tur kish sam ple.. Inter na ti o nal Jo ur nal of So cial Psychi a try. 1994;40: Sa ri O, Ar kar H, Al kin T. Influ en ce of psychi a tric la bel at tac hed to a nor mal ca se on at ti tu de to wards men tal illness. Yeni Sympo si um 2005;43: So call D, Hol tgra ves T. At ti tu des to wards men tal il lness: the ef fects of la bel and be li efs. Soc Qu ar terly. 1992;33: Chan dra A, Min ko vitz CS. Stig ma starts early: gen der diffe ren ces in teen wil ling ness to use men tal he alth ser vi ces. J Ado lesc He alth. 2006;38(6):754 e Crisp A, Gel der M, God dard E, et al. Stig ma ti za tion of pe o ple with men tal il lnes ses: a fol low-up study wit hin the Chan ging Minds cam pa ign of the Royal Col le ge of Psychia trists. World Psychi a try. 2005;4(2): Chowd hury A, Sanyal D, Dut ta S, et al. Stig ma and men tal il lness: Pi lot study of layper sons and he alth ca re pro vi ders with the EMIC in ru ral West Ben gal, India. Inter na ti o nal Me di cal Jo ur nal. 2000;7: La u ber C, Nordt C, Fal ca to L, et al. Fac tors in flu en cing so cial dis tan ce to ward pe o ple with men tal il lness. Commu nity men tal he alth jo ur nal. 2004;40(3): Chowd hury AN, Sanyal D, Bhat tac harya A, et al. Pro minen ce of symptoms and le vel of stig ma among de pres sed pa ti ents in Cal cut ta. Jo ur nal of the Indian Me di cal As so cia tion. 2001;99(1): Decembar 2009 VOLUME 60

80 40 Di e trich S, Beck M, Bu jan tugs B, et al. The re la ti on ship bet we en pu blic ca u sal be li efs and so cial dis tan ce to ward men tally ill pe o ple. The Austra lian and New Ze a land jo urnal of psychi a try. 2004;38(5):348 54; di scus sion Yen CF, Chen CC, Lee Y, et al. Insight and cor re la tes among out pa ti ents with de pres si ve di sor ders. Com pre hensi ve psychi a try. 2005;46(5): Rost K, Smith GR, Taylor JL. Ru ral-ur ban dif fe ren ces in stig ma and the use of ca re for de pres si ve di sor ders. J Ru ral He alth. 1993;9(1): Par slow R, Jorm A. Who uses men tal he alth ser vi ces in Austra lia? An analysis of da ta from the Na ti o nal Sur vey of Men tal He alth and Well be ing. 2000: Broc kman J, D Arcy C, Ed monds L. Facts or ar ti facts? Chan ging pu blic at ti tu des to ward the men tally ill. Soc Sci Med Med Psychol Med So ciol. 1979;13A(6): Clark AW, Binks NM. Re la tion of age and edu ca tion to at ti tu des to ward men tal il lness. Psychol Rep. 1966;19(2): Ar ba nas G. Ado le scents at ti tu des to ward schi zop hre nia, de pres sion and PTSD. Jo ur nal of psycho so cial nur sing and men tal he alth ser vi ces. 2008;46(3): Pe ris TS, Te ac hman BA, No sek BA. Impli cit and ex pli cit stig ma of men tal il lness: links to cli ni cal ca re. The Jo ur nal of ner vo us and men tal di se a se. 2008;196(10): Chung KF, Chen EY, Liu CS. Uni ver sity stu dents at ti tudes to wards men tal pa ti ents and psychi a tric tre at ment. The Inter na ti o nal jo ur nal of so cial psychi a try. 2001;47(2): Mas se JC, MM TB. Men tal il lness and stig ma or how to be co me men tally ill for li fe.. San te men ta le au Qu e bec. 1979;4(1): Mi no Y, Yasu da N, Kanazawa S, et al. Ef fects of me di cal edu ca tion on at ti tu des to wards men tal il lness among medi cal stu dents: a fi ve-year fol low-up study. Ac ta me di ca Okayama. 2000;54(3): Bock T, Na ber D. An ti-stig ma cam pa ign from be low at scho ols--ex pe ri en ce of the ini ti a ti ve Ir re menschlich Ham burg e. V.. Psychi a trische Pra xis. 2003;30(7): Pin fold V, To ul min H, Thor nic roft G, et al. Re du cing psychi a tric stig ma and di scri mi na tion: eva lu a tion of educa ti o nal in ter ven ti ons in UK se con dary scho ols. Br J Psychi a try. 2003;182: Gal letly CA, Schra der GD, Che ster man HM, et al. Me dical stu dent at ti tu des to psychi a try: lack of ef fect of psychia tric ho spi tal ex pe ri en ce. Me di cal edu ca tion. 1995;29(6): Mal la A, Shaw T. At ti tu des to wards men tal il lness: the influ en ce of edu ca tion and ex pe ri en ce. The Inter na ti o nal jour nal of so cial psychi a try. 1987;33(1): Mi no Y, Yasu da N, Tsu da T, et al. Ef fects of a one-ho ur edu ca ti o nal pro gram on me di cal stu dents at ti tu des to men tal il lness. Psychi a try and cli ni cal ne u ro sci en ces. 2001;55(5): Singh SP, Bax ter H, Stan den P, et al. Chan ging the at ti tudes of to mor row s doc tors to wards men tal il lness and psychi a try: a com pa ri son of two te ac hing met hods. Me dical edu ca tion. 1998;32(2): Do vi dio J, Ma jor B, Croc ker J. Fun cti ons of Stig ma ti zing Ot hers. In: He at her ton T, Kleck R, Hebl M, Hull J, eds. The so cial psycho logy of stig ma. New York: Gu il ford Press 2003: Wills TA. Dow nward com pa ri son prin ci ples in so cial psycho logy. Psycho lo gi cal Bul le tin. 1981;90(2): Ta be la 1. Pol, me sto sta no va nja i za vr še na sred nja ško la stu de na ta II godina VI godina Ukupno Pearson-ov Hi kvadrat test homogenosti n 1 % n 2 % N % χ²(1)= p= Pol studenata Muški 70 (33,2) 80 (30,2) 150 (31,5) Ženski 141 (66,8) 185 (69,8) 326 (68,5) 0,486,489 Mesto stanovanja > (40,8) 114 (43,0) 200 (42,0) < (59,2) 151 (57,0) 276 (58,0) 0,246,641 Završena srednja škola Gimnazija 134 (63,5) 217 (81,9) 351 (73,7) Medicinska 77 (36,5) 48 (18,1) 125 (26,3) 20,492 <,001 *** Ukupno 211 (100,0) 265 (100,0) 476 (100,0) VOLUME 60 Decembar

81 Ta be la 2. Me di ja ne ( ~ X) sta ro sti, bro ja de ce u pri mar nim po ro di ca ma stu de na ta i pro sek oce na to kom stu di ja sa in ter kvar tilnim op se zi ma (Q 1 Q 3 ) Vrsta stigmatizacije Starost Broj dece u primarnoj porodici Prosek ocena Godina studija Mann-Whitney U test sume rangova II VI Z U = p= Q Q Q Q ,0 8,5 Q 1 7,3 8,0 Q 3 8,7 9,0-19,216 <,000*** -0,593,553-6,030 <,000*** Gra fik 1. Pri kaz od go vo ra na po je di nač ne tvrd nje iz upit ni ka (sred nje vred no sti sa in ter va li ma po ve re nja 95%) Ta be la 3. Stig ma ti za ci ja oso be ko ja se le či psi hi ja trij ski Vrsta stigmatizacije U ličnoj interakciji U društvenoj interakciji Psihijatrijska etiketa Mann-Whitney U test sume rangova bez etikete sa etiketom Z U = p= 1,27 1,42 Q 1 0,26 0,55-2,604,009** Q 3 1,65 2,00 0,83 0,82 Q 1 0,13 0,14-0,928,353 Q 3 2,08 1,96 80 Decembar 2009 VOLUME 60

82 Ta be la 4. Stu den ti i stu dent ki nje: stig ma ti za ci ja oso be ko ja se le či psi hi ja trij ski u od no su na zdra vu oso bu Pol studenta Muški Ženski Vr sta stig ma ti za ci je Lična stigmatizacija Društvena stigmatizacija Lična stigmatizacija Društvena stigmatizacija Psi hi ja trij ska eti ke ta Mann-Whit ney U test sume rangova bez etikete sa etiketom Z U = p= 1,22 1,18 Q 1 0,04 0,56 Q 3 1,73 2,00 0,86 0,54 Q 1 0,11 0,14 Q 3 2,08 1,79 1,28 1,57 Q 1 0,32 0,54 Q 3 1,65 1,98 0,79 0,91 Q 1 0,18 0,14 Q 3 2,08 2,04-1,412,158-0,386,699-2,405,016* -0,524,600 * Gra fik 2. Stig ma ti za ci ja oso ba sa i bez psi hi ja trij ske eti ke te u za vi sno sti od ve li či ne me sta ži vlje nja stu de na ta (* p<,05) VOLUME 60 Decembar

83 ** Gra fik 3. Stu den ti II i VI go di ne stu di ja: stig ma ti za ci ja oso ba sa i bez psi hi ja trij ske eti ke te (** p<,01) 82 Decembar 2009 VOLUME 60

84 APSCES SLEZINE: ANALIZA KLINIČKE SLIKE, DIJAGNOSTIKE I TERAPIJE KOD PACIJENATA LEČENIH NA INSTITUTU ZA BOLESTI DIGESTIVNOG SISTEMA KCS U PERIODU godine Autori: Tijana Janjić 1, Nenad Ivanović 1, Stefan Kmezić 1 Mentor: Asist. dr Nikica Grubor 2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za bolesti digestivnog sistema, Klinički centar Srbije Sažetak Uvod: Ap sces sle zi ne je ret ko obo lje nje, pra će no vi sokim mor ta li te tom, či ja je uče sta lost u po ra stu u po sled njih dva de set go di na. Cilj ra da: Pri kaz tri na e sto go di šnjeg is ku stva u le če nju ap sce sa sle zi ne u Insti tu tu za bo le sti di ge stiv nog si ste ma Kliničkog cen tra Sr bi je u Be o gra du. Ma te ri jal i me to de: U ra du je ob u hva će no 13 pa ci je nata (pet že na i osam mu ška ra ca, pro seč ne sta ro sti 44,69 ± 19,62 go di na) sa di jag no zom ap sce sa sle zi ne le če nih na Institu tu za bo le sti di ge stiv nog si ste ma Kliničkog cen tra Sr bi je u Be o gra du u pe ri o du od do go di ne. Re zul ta ti: Me đu kli nič kim simp to mi ma ap sce sa sle zi ne do mi ni ra li su tem pe ra tu ra i ma lak sa lost (kod 92,31% pa ci jena ta) i bol is pod le vog re bar nog lu ka (46,15% pa ci je na ta). Le u ko ci to za je bi la pri sut na kod ve ći ne pa ci je na ta (53,85%). Kod se dam pa ci je na ta po sto jao je en do kar di tis. He mo kul tu ra i kul tu ra gno ja iz ap sce sa bi li su po zi tiv ni kod 7 pa ci je na ta; naj če šći izo lo va ni mi kro or ga ni zam iz ap sce sa sle zi ne bio je En te ro coc cus. Ul tra so no gra fi ja i CT po ka za le su se kao najbo lje di jag no stič ke me to de. Je dan pa ci jent le čen je sa mo prime nom an ti bi ot ske te ra pi je, a jed na pa ci jent ki nja je pre mi nula ne po sred no pre pla ni ra ne hi rur ške in ter ven ci je. Osta lim bo le sni ci ma ura đe na je sple nek to mi ja i le če nje na sta vlje no po sto pe ra tiv nom pri me nom vi so kih do za an ti bi o ti ka. Jed na bo le sni ca umr la je na kon me sec da na od en do kar di ti sa dok su se osta li uspe šno opo ra vi li. Za klju čak: Ap sces sle zi ne je obo lje nje ko je se te ško dijag no sti ku je zbog ne spe ci fič nih simp to ma ko ji ga pra te. Na nje ga tre ba mi sli ti kod pa ci je na ta sa tem pe ra tu rom, bo lom u ab do me nu i le u ko ci to zom. Di jag no za se po sta vlja na osno vu ul tra so no gra fi je i CT-a ab do me na. Sple nek to mi ja, uz po stope ra tiv nu pri me nu an ti bi ot skih le ko va, pred sta vlja stan dard u le če nju ap sce sa sle zi ne. Ključne re či: sle zi na, ap sces, sple nek to mi ja. Abstract Introduction: Splenic abscess is a rare disease, followed by high mortality, with a frequency increasing in the last twenty years. Objective: The aim of the study was to present the thirteen-year experience in the treatment of splenic abscess in the Institute of Digestive System Diseases, Clinical Center of Serbia in Belgrade. Material and methods: 13 patients (five women and eight men, with a mean age 44,69 ± 19,62 years) with the diagnosis of splenic abscess treated at the Institute for digestive system diseases in the period from until were included in the study. Results: Common symptoms of splenic abscess included fever and weakness (92,31% of patients) and left-upperquadrant abdominal pain (46,15% of patients). Majority of patients had leukocytosis (53,85%). Seven patients were admitted with a previous diagnosis of endocarditis. Positive microbial cultures were found in 7 patients, with Enterococcus being the most common pathogenic microorganism isolated from the splenic abscess. Ultrasonography and CT proved as the most reliable diagnostic procedures, with CT being superior in the diagnosis of multiple small abscesses. One patient was treated by combined antibiotic therapy alone and one died before splenectomy was performed. The others underwent splenectomy followed by postoperative application of antibiotics in high doses. One patient died of endocarditis after a month; the rest of eleven patients have successfully recovered. Conclusion: Splenic abscess is an uncommon entity and remains a diagnostic challenge because of non-specific symptoms that accompany it. Splenic abscess must be considered in patients with fever, abdominal pain and leukocytosis. Diagnosis should be established with ultrasonography and abdominal CT. Splenectomy followed by postoperative application of antibiotics remains the standard treatment. Key words: spleen, abscess, splenectomy. Uvod Ap sces sle zi ne je re dak kli nič ki en ti tet, ko ji osta je dijag no stič ki iza zov i te ra pij ska di le ma za kli ni ča re. U ra znim autop sij skim stu di ja ma za be le že na je in ci den ca ap sce sa sle zine od 0,3 0,7%, dok mor ta li tet iz no si čak % (1). U inter na ci o nal noj li te ra tu ri je do sa da opi sa no oko 600 slu ča je va. Bo lest se ja vlja u svim uz ra sti ma, a mu škar ci obo lje va ju sko ro dva pu ta če šće od že na (2). To kom po sled nje dve de ce ni je bele ži se po rast uče sta lo sti ap sce sa sle zi ne, što se mo že tu ma či ti sve ve ćim bro jem imu no kom pro mi to va nih pa ci je na ta (3). Imu no de fi ci jent na sta nja na sta ju po sle tran splan ta ci je or ga na, kod pa ci je na ta obo le lih od si de, kao i kod pa ci je na ta ko ji prima ju agre siv nu he mi o te ra pi ju ra di le če nja ma lig nih obo ljenja. VOLUME 60 Decembar

85 Ap sces sle zi ne mo že na sta ti he ma to ge nom bak te rijskom di se mi na ci jom (kod en do kar di ti sa i sep se), ši re njem per con ti nu i ta tem sa okol nih or ga na (kod pan kre a ti ti sa, re tro pe rito ne al nih i sub fre nič nih ap sce sa, di ver ti ku li ti sa) ili pri mar no na kon in fek ci je he ma to ma na sta log kao po sle di ca po vre de sle zi ne. Pod ruč ja in fark ta sle zi ne u bo le sti ma kao što su hemo glo bi no pa ti je, le u ke mi je ili po li ci te mi je mo gu bi ti in fi ci rani i raz vi ti se u ap sces sle zi ne (2,4). Eti o lo ški, naj zna čaj ni je su bak te ri je, dok se re đe kao uzroč ni ci sre ću glji vi ce i mi ko bakte ri je. Po sled njih go di na uočen je po rast bro ja glji vič nih apsce sa sle zi ne, što je mo gu ća po sle di ca ve li ke pri me ne an ti bi oti ka i po ra sta bro ja imu no kom pro mi to va nih bo le sni ka. Ra no po sta vlja nje di jag no ze i ade kva tan tret man od ve li ke su va žno sti za po vo ljan is hod. U pr voj po lo vi ni prethod nog ve ka pre mor tu sna di jag no za ap sce sa sle zi ne ret ko se po sta vlja la. Pra vo vre me no raz mi šlja nje o ovoj di jag no zi, kao i uvo đe nje sen zi tiv nih di jag no stič kih me to da, ul tra so no gra fije i ko pju te ri zo va ne to mo gra fi je (CT-a) u sva ko dnev nu kli ničku pri me nu, do ve li su do sma nje nja mor bi di te ta i mor ta li te ta od ovog obo lje nja. Me tod iz bo ra u le če nju ap sce sa sle zi ne osta je sple nekto mi ja uz pri me nu an ti bi ot skih le ko va (1,3 7). No vi ji tren do vi tre ti ra nja ap sce sa ove lo ka li za ci je usme re ni su u prav cu prime ne ma nje in va ziv nih pro ce du ra i tret ma na ko ji omo gu ća vaju oču va nje sle zi ne kao sto su per ku ta na ka te ter dre na ža i ultra zvu kom ili CT-om vo đe na aspi ra ci ja fi nom iglom, ko je pred sta vlja ju al ter na ti vu hi rur škom tret ma nu i to kod pa ci jena ta za ko je se ve ru je da ne bi pod ne li la pa ro to mi ju ili kod imu no kom pro mi to va nih bo le sni ka (8). Cilj ove stu di je bio je pri kaz tri na e sto go di šnjeg is kustva u le če nju ap sce sa sle zi ne u Insti tu tu za bo le sti di ge stivnog si ste ma Kliničkog cen tra Sr bi je u Be o gra du. M a t e r i j a l i m e t o d e U ra du je re tro spek tiv nom stu di jom ob u hva će no 13 pa ci je na ta sa di jag no zom ap sce sa sle zi ne, od ko jih osam muška ra ca i pet že na, pro seč ne sta ro sti 44,69 ± 19,62 (16 69 godi na). Lečeni su na Insti tu tu za bo le sti di ge stiv nog si ste ma Kliničkog cen tra Sr bi je u Be o gra du u pe ri o du od 1. ja nu a ra do 16. mar ta go di ne. Po pri je mu u bol ni cu pa ci jen ti su kli nič ki i la bo ra to rijski ob ra đe ni, ura đe na je kom plet na krv na sli ka i uze ti su uzor ci kr vi za he mo kul tu ru. Za po sta vlja nje di jag no ze ap scesa sle zi ne ko ri šće ni su ul tra so no gra fi ja, kom pju te ri zo va na tomo gra fi ja (CT), i stan dard na ra di o gra fi ja grud nog ko ša. Ultra so no graf ski pre gled ura đen je kod svih pa ci je na ta a CT kod je d a n a e s t. Je da na est pa ci je na ta le če no je sple nek to mi jom, uz posto pe ra tiv nu pri me nu an ti bi o ti ka, je dan pa ci jent le čen je sa mo pri me nom an ti bi ot skih le ko va, dok je jed na pa ci jent ki nja premi nu la pre pla ni ra ne hi rur ške in ter ven ci je. R e z u l t a t i Po da ci o bo le sni ci ma, pri me nje nim di jag no stič kim pro ce du ra ma i le če nju da ti su u Ta be li 1. Me đu kli nič kim simp to mi ma ap sce sa sle zi ne u na šoj stu di ji do mi ni ra li su tem pe ra tu ra i ma lak sa lost (pri sut ni kod 92,31% pa ci je na ta), kao i bol is pod le vog re bar nog lu ka (46,15% bo le sni ka). Le u ko ci to za je bi la pri sut na kod ve ći ne pa ci je na ta (53,85%) (Gra fi kon 1). Kod pet pa ci je na ta po sto jao je en do kar di tis; još dva paci jen ta ima la su ovo obo lje nje udru že no sa sep som, od no sno sa tra u mom 10 da na pre ope ra ci je. Dva pa ci jen ta pri ma la su he mi o te ra pi ju zbog obo lje nja kr vi, a dva su da la anam ne stič ke po dat ke o po sto ja nju tra u me. Po je dan pa ci jent imao je ap sces zu ba, od no sno tu mor sle zi ne i in farkt mi o kar da (Gra fi kon 2). Uzroč ni ci obo lje nja izo lo va ni su kod se dam pa ci je na ta En te ro coc cus kod tri pa ci jen ta, Strep to coc cus α ha e molyticus kod jed nog. Kod jed nog pa ci jen ta izo lo va ni su Staphylococ cus aure us i Sal mo nel la en te ri ti dis, dok je kod dva pa ci jenta izo lo va na me šo vi ta bak te rij ska i glji vič na flo ra (Gra fi kon 3). He mo kul tu ra je ra đe na kod svih pa ci je na ta, a na laz je bio ne ga ti van kod pet pa ci je na ta (42,67%). Kod tri pa ci jen ta izolo va na je po li mi krob na flo ra. Ra di o graf skim pre gle dom grud nog ko ša uoče no je prisu stvo le vo stra nog ple u ral nog iz li va kod če ti ri pa ci jen ta, bazal na pne u mo ni ja sa le ve stra ne kod dva, dok je je dan pa ci jent imao zna ke ele va ci je le ve he mi di ja frag me. Kod osta lih na laz je bio ure dan. Ul tra so no gra fi ja po ka za la je pri su stvo so li tar nih apsce sa kod de set pa ci je na ta, dok je kod tri pa ci jen ta uoče na sple no me ga li ja. Pri me na CT ot kri la je pri su stvo mul ti plih apsce sa kod pet pa ci je na ta ko ji ni su uoče ni na ul tra so no gra fi ji, dok je so li tar ni ap sces uočen kod pet pa ci je na ta, a kod jed nog je ve ri fi ko va na sple no me ga li ja (Sli ka 1). Je dan pa ci jent le čen je sa mo pri me nom an ti bi ot ske tera pi je, a jed na pa ci jent ki nja je pre mi nu la ne po sred no pre plani ra ne hi rur ške in ter ven ci je. Osta lim bo le sni ci ma ura đe na je sple nek to mi ja i le če nje na sta vlje no po sto pe ra tiv nom pri menom vi so kih do za an ti bi o ti ka (Sli ka 2). Jed na bo le sni ca umr la je na kon me sec da na od en do kar di ti sa dok su se osta li uspešno opo ra vi li. D i s k u s i j a Ap sces sle zi ne po mi nje se pr vi put u Hi po kra to vim zapi si ma. Pr vi de ta ljan opis bo le sti dao je Grand-Mo ur sel go di ne. Kra jem dva de se tog i po čet kom dva de set pr vog ve ka evi den tan je po rast uče sta lo sti ap sce sa sle zi ne, što se mo že tu ma či ti ši rom upo tre bom ul tra so no gra fi je i kom pju te ri zo vane to mo gra fi je (CT) u di jag no sti ci ovog obo lje nja, za tim po rastom bro ja imu no kom pro mi to va nih bo le sni ka, kao i če šćom pri me nom kon zer va tiv ne te ra pi je kod tu pih ab do mi nal nih tra u ma, bez sple nek to mi je (3). Kliničke ma ni fe sta ci je ap sce sa sle zi ne uklju ču ju klasič ni tri jas tem pe ra tu ru, le u ko ci to zu i bol u gor njem le vom kva dran tu ab do me na. Re đi sip to mi i zna ci su na u ze ja, po vraća nje, ano rek si ja, di fu zni bol u ab do me nu, sple no me ga li ja, ple u ral ni bol i ple u ral no tre nje. Klinički zna ci ap sce sa sle zi ne mo gu iz o sta ti kod imu no de fi ci jent nih pa ci je na ta (1 5). U našem is tra ži va nju pa ci jen ti su pri pri je mu u bol ni cu ma ni fe stova li simp to me ko ji su ko re li ra li sa na la zi ma osta lih stu di ja. Ap sce si sle zi ne na la ze se sa ve ćom uče sta lo šću u od ređe nim obo lje nji ma po put di a be tes me li tu sa, en do kar di ti sa, ste če nih i na sled nih imu no de fi ci jen ci ja. Stu di je taj van skih (5) i sin ga pur skih auto ra (3) ko je su ob u hva ti le ve ći broj pa ci je nata iz dvo ji le su di a be tes me li tus kao naj va žni ji fak tor ri zi ka za na sta nak ap sce sa sle zi ne. Sa dru ge stra ne, u is tra ži va nju ko je 84 Decembar 2009 VOLUME 60

86 su oba vi li Kim i sa rad ni ci, uoče no je da se le zi ja sle zi ne sre će kod 21% pa ci je na ta obo le lih od mul ti val vu lar nog en do kar di tisa (9). Bel gij ski auto ri pri ka za li su tri slu ča ja ap sce sa sle zi ne iz u zet no te škog to ka kao kom pli ka ci je in fek tiv nog en do kardi ti sa (10). U na šem is tra ži va nju kod vi še od po lo vi ne pa ci jena ta po sto jao je en do kar di tis, što ja sno uka zu je na zna čaj ovog obo lje nja kao pre di spo ni ra ju ćeg fak to ra u na sta ja nju apsce sa sle zi ne. Pre ma po da ci ma iz li te ra tu re, naj za stupljni ji mi kro orga ni zmi izo lo va ni iz ap sce sa sle zi ne pri pa da ju bak te ri ja ma iz ro da Strep to coc cus i Staphylo coc cus (1,11,12). U na šoj stu di ji, me đu tim, naj če šće izo lo va ni pa to gen bio je en te ro kok (42,86%) (Gra fi kon 3.), slič no na la zi ma dve gru pe taj van skih auto ra (5,6). Su ve re ne di jag no stič ke me to de u ot kri va nju ap sce sa sle zi ne su ul tra so no gra fi ja u kom pju te ri zo va na to mo gra fi ja (CT) (13). Ul tra so no gra fi ja je na ro či to po god na zbog svo je dostup no sti, a nje na sen zi tiv nost se pro ce nju je na 75 90%. Apsce sne pro me ne na ul tra so no gra mu su obič no hi po e ho ge ne ili ane ho ge ne, po ne kad sla bo ogra ni če ne ne pra vil nim zi dom. CT, či ja je sen zi tiv nost 96%, sma tra se naj po u zda ni jom di jagno stič kom me to dom. Na na la zu CT ap sce sa sle zi ne uoča va ju se ti pič ne pro me ne u pa ren hi mu sle zi ne ma le gu sti ne, a na kon pri me ne kon tra sta i.v. obič no ne ma po ja ča nja gu sti ne na ivi cama ap sce sa. Stan dard ni po stu pak u tret ma nu ap sce sa sle zi ne predsta vlja sple nek to mi ja kroz le vu sup ko stal nu la pa ro to mi ju, ili kroz me di jal nu la pa ro to mi ju ka da se sum nja na po sto ja nje apsce sa u dru gim ab do mi nal nim or ga ni ma (1,3 6). Sple nek tomi ja je pra će na pri me nom an ti bi ot ske te ra pi je, ko ja se ko ri guje po do bi ja nju re zul ta ta is pi ti va nja sa dr ža ja ap sce sa. U na šoj stu di ji, sple nek to mi ja pra će na po sto pe ra tiv nom pri me nom an ti bi o ti ka, pri me nje na je kod 11 pa ci je na ta; jed na bo le sni ca umr la je na kon me sec da na od en do kar di ti sa; osta li su se uspe šno opo ra vi li. No vi tren do vi u tre ti ra nju ap sce sa ove lo ka li za ci je usme re ni u prav cu pri me ne ma nje in va ziv nih tret ma na i tretma na ko ji omo gu ća va ju oču va nje sle zi ne, kao sto su per ku tana ka te ter dre na ža, aspi ra ci ja fi nom iglom i la pa ro skop ska sple nek to mi ja (8,14,15). Per ku ta na dre na ža mo že bi ti uspe šna ka da je ap sce sna ko lek ci ja uni- ili bi lo ku lar na, sa dis kret nim zi dom i bez unu tra šnjih sep ti. Na ro či to je in di ko va na kod bole sni ka kod ko jih ni je mo gu će po bolj ša ti sta nje imu nog si stema, kao i kod bo le sni ka sa vr lo vi so kim ri zi kom od kom pli kaci ja op šte ane ste zi je ili sa me sple nek to mi je. Kom pli ka ci je udru že ne sa per ku ta nom dre na žom ap sce sa sle zi ne uklju ču ju kr va re nje, em pi jem ple u re, pne u mo to raks i stva ra nje fi stu la. Igle na aspi ra ci ja pod vođ stvom UZ-a ili CT-a, ta ko đe, mo že bi ti pri me nje na; nje na naj zna čaj ni ja kom pli ka ci ja je in fek ci ja su sed nih or ga na, uklju ču ju ći in fek ci ju plu ća i pe ri to ne al ne šu plji ne ili for mi ra nje fi stu le. Tre ba na po me nu ti, me đu tim, da se li te ra tur ni po da ci ve za ni za da te te ra pij ske pro ce du re odno se na ma le se ri je pa ci je na ta, te da još uvek ne po sto ji do voljno kli nič kog is ku stva ko je bi oprav da lo nji ho vo uvr šta va nje u stan dard ni te ra pij ski pro to kol le če nja ap sce sa sle zi ne. Ap sces sle zi ne je obo lje nje pra će no vi so kim mor ta li tetom, ko je se te ško di jag no sti ku je zbog ne spe ci fič nih simp toma ko ji ga pra te. Na nje ga tre ba mi sli ti kod pa ci je na ta sa tempe ra tu rom, bo lom u ab do me nu i le u ko ci to zom. Di jag no za se po sta vlja na osno vu ul tra so no gra fi je i CT-a ab do me na. Splenek to mi ja, uz po sto pe ra tiv nu pri me nu an ti bi ot skih le ko va, pred sta vlja stan dard u le če nju ap sce sa sle zi ne. L i t e r a t u r a 1. Fotiadis C, Lavranos G, Patapis P, Karatzas G. Abscesses of the spleen: Report of three cases. World J Gastroenterol 2008; 14(19): Anuradha S, Singh NP, Agarwal SK. Splenic Abscess A Diversity Within. Journal, Indian Academy of Clinical Medicine 2000; 1(3): Chee Yung NG, Chuan Leong E, Chee Chong H. Ten-year Series of Splenic Abscesses in a General Hospital in Singapore. Ann Acad Med Singapore 2008; 37: Milićević M, Bulajić P, Knežević S, Matić S. Hirurgija jetre i slezine. In: Maksimović Ž, editor. Hirurgija udžbenik za studente medicine. Beograd: Medicinski Fkultet Univerziteta u Beogradu; p Chang KC, Chuah SK, Changchien CS et al. Clinical characteristics and prognostic factors of splenic abscess: a review of 67 cases in a single medical center of Taiwan. World J Gastroenterol 2006; 12: Tung CC, Chen FC, Lo CJ. Splenic abscess: an easily overlooked disease? Am Surg 2006; 72(4): Green BT. Splenic abscess: report of six cases and review of the literature. Am Surg 2001; 67: Liu KY, Shyr YM, Su CH, Wu CW, Lee LY, Lui WY. Splenic abscess a changing trend in treatment. S Afr J Surg 2000; 38(3): Kim N, Lazar JM, Cunha BA et al. Multi-valvular endocarditis. Clin Microbiol Infect 2000; 6: Ebels J, Van Elst F, Vanderveken M et al. Splenic Abscess Complicating Infective Endocarditis: Three Case Report. Acta chir belg 2007; 107: Smyrnotis V, Kehagias D, Voros D et al. Splenic abscess. An old disease with new interest. Dig Surg 2000; 17: Ulhaci N, Meteoglu I, Kacar F, Ozbas S. Abscess of the spleen. Pathol Oncol Res 2004; 10: Tikkakosi T, Siniluoto T, Paivansalo M et al. Splenic abscess imaging and intervention. Acta Radiologica 1992; 33: Carbonell AM, Kercher KW, Matthews BD, Joels CS, Sing RF, Heniford BT. Laparoscopic splenectomy for splenic abscess. Surg Laparocsc Endosc Percutan Tech 2004; 14: Thanos L, Dailiana T, Papaioannou G, Nikita A, Koutrouvelis H, Kelekis DA. Percutaneous CT-Guided Drainage of Splenic Abscess. AJR Am J Roentgenol 2002; 172(3): VOLUME 60 Decembar

87 Ta be la 1. Po da ci o bo le sni ci ma, pri me nje nim di jag no stič kim pro ce du ra ma i le če nju Br. Go di ne, pol Pre di spo ni ra ju ći fa k t or Simp to mi i fi zi kal ni na laz Le He mo k u l t u r a 1 30, Že na Ap sces ko re na zu ba Tem pe ra tu ra, ple u lar ni bol, bol ispod LRL 19.3x10 9 /l Staphylo coc cus epi der mi dis 2 63, Mu ška rac E n d o k a r d i t i s Tem pe ra tu ra, ma lak sa lost, bol u Can di da al bi cans, Kleb si el la 4.8x10 t r bu hu /l pne um. Aci ne to bac ter 3 46, Že na Tra u ma tri go di ne pre Tem pe ra tu ra, ma lak sa lost, drh tav i c a o p e r a ci je 5.4x10 9 /l Ne g a t iv n a 4 66, Mu ška rac E n d o k a r d i t i s Tem pe ra tu ra, drh ta vi ca, ma lak salost 4.9x10 9 /l E n t e r o c o c c u s 5 51, Že na E n d o k a r d i t i s Tem pe ra tu ra, ma lak sa lost, bol ispod LRL /l Staphylo coc cus aure us, Escheric hia co li, Can di da al bi cans 20x , Že na He mi o te ra pi ja obo ljenja kr vi pod LRL, ple u ral ni bol Tem pe ra tu ra, ma lak sa lost, bol is 14.4x10 9 /l Staphylo coc cus aure us 7 22, Že na E n d o k a r d i t i s Tem pe ra tu ra, ma lak sa lost, drh tav i c a 11.2x10 9 /l Ne g a t iv n a 8 68, Mu ška rac En do kar di tis, sep sa Tem pe ra tu ra, je za, drh ta vi ca, mal a k s a lo s t 11.9x10 9 /l Staphylo coc cus aure us 9 40, Mu ška rac En do kar di tis, tra u ma Tem pe ra tu ra, ma lak sa lost, gu bitak u te ži ni 10 da na pre ope ra ci je 7.0x10 9 /l Ne g a t iv n a 10 56, Mu ška rac Infarkt mi o kar da, tumor sle zi ne je nje Bol is pod LRL, ma lak sa lost, zno 4.4x10 9 /l Ne g a t iv n a 11 16, Mu ška rac He mi o te ra pi ja obo ljenja kr vi na, bol is pod LRL /l Tem pe ra tu ra, ma lak sa lost, muč ni Staphylo coc cus epi der mi dis, 14.5x10 Can di da al bi cans 12 16, Mu ška rac Tra u ma me sec da na Tem pe ra tu ra, ma lak sa lost, bol ispod LRL, bol u le vom ra me nu pre ope ra ci je 12.5x10 9 /l Ne g a t iv n a 13 38, Že na E n d o k a r d i t i s Gu še nje, ma lak sa lost, tem pe ra tura 9.5x10 9 /l Staphylo coc cus epi der mi dis Br. Uz r o č n i k RTG grud nog ko ša U l t r a z v u k CT Lečenje 1 Strep to coc cus α ha emoly t i c u s 2 E n t e r o c o c c u s 3 E n t e r o c o c c u s 4 E n t e r o c o c c u s 5 6 Staphylo coc cus aure us, Esche ric hia co li, Can dida al bi cans Staphylo coc cus aure us, Sal mo nel la en te ri tis Ba zal na pne u mo ni ja Mul ti pli ap sce si u sle zini i je tri Sple no me g a l i ja Sple nek to mi ja i an ti bi o tik sa le ve stra ne Ple ul ral ni iz liv sa leve stra ne z i ne ne, sple no me ga li ja So li ta ran ap sces sle- So li ta ran ap sces sle zi Sple nek to mi ja i an ti bi o tik Ele vi ra na le va he mid i ja f r a g m a zi ne, sple no me ga li ja So li ta ran ap sces sle- - Sple nek to mi ja i an ti bi o tik Ple ul ral ni iz liv sa leve stra ne z i n So li ta ran ap sces sle- So li ta ran ap sces sle zi ne Sple nek to mi ja i an ti bi o tik a Ple ul ral ni iz liv sa leve stra ne Nor m a l a n 7 Ne g a t iv n a Nor m a l a n 8 Ne g a t iv n a Nor m a l a n 9 Ne g a t iv n a Nor m a l a n 10 Ne g a t iv n a 11 Ba zal na pne u mo ni ja sa le ve stra ne Staphylo coc cus epi dermi dis, Can di da al bi cans Nor m a l a n 12 Ne ga tiv na Ple ul ral ni iz liv sa leve stra ne So li ta ran ap sces slez i ne Mul ti pli ap sce si Sple nek to mi ja i an ti bi o tik So li ta ran ap sces slezi ne, sple no me ga li ja So li ta ran ap sces sle zi ne Sple nek to mi ja i an ti bi o tik So li ta ran ap sces slez i ne Mul ti pli ap sce si sle zi ne Sple nek to mi ja i an ti bi o tik So li ta ran ap sces slez i ne Mul ti pli ap sce si sle zi ne Sple nek to mi ja i an ti bi o tik So li ta ran ap sces slez i So li ta ran ap sces sle zi ne Sple nek to mi ja i an ti bi o tik ne Sple no me g a l i ja Sple no me g a l i ja Sple nek to mi ja i an ti bi o tik So li ta ran ap sces slezi ne, sple no me ga li ja - Sple nek to mi ja i an ti bi o tik So li ta ran ap sces slezi ne, sple no me ga li ja ne, So li ta ran ap sces sle zi Sple nek to mi ja i an ti bi o tik sple no me ga li ja 13 - Nor m a l a n Sple no me g a l i ja Mul ti pli ap sce si sle zi ne - 86 Decembar 2009 VOLUME 60

88 Grafikon 1. Kliničke manifestacije apscesa slezine Grafikon 2. Predisponirajući faktori za nastanak apscesa slezine Grafikon 3. Mikroorganizmi izolovani iz apscesa slezine VOLUME 60 Decembar

89 Slika 1. Apsces slezine na CT-u abdomena Slika 2. Makroskopski postoperativni prikaz apscesa slezine 88 Decembar 2009 VOLUME 60

90 KLINIČKA PROCENA UDRUŽENOG DEJSTVA FAKTORA RIZIKA RECIDIVNOG ULKUSNOG KRVARENJA Autori: Sanja Rsovac 1, Tijana Ralić 1 Mentor: Prof. dr Željko Laušević 2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Centar za hirurgiju Urgentnog centra KCS, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Sažetak Uvod: Aci do-pep tič ki ul kus je de fekt zi da do la mi ne mu sku la ris mu ko ze naj če šće lo ka li zo van u prok si mal nom delu du o de nu ma i že lu ca, sa kr va re njem kao naj če šćom kom plik a c i jo m. Cilj: Cilj na šeg is tra ži va nja bio je da utvr di mo efe kat udru že nog dej stva ri zi ko-fak to ra u na stan ku re ci div nog ul kusnog kr va re nja kod ur gent no ho spi ta li zo va nih pa ci je na ta. Ma te ri jal i me to de: Istraživanjem je ob u hva će no 127 pa ci je na ta sa simp to mi ma ul ku sne bo le sti. Kon trol nu gru pu su či ni la 75 pa ci jen ta sa ul ku snim kr va re njem, dok je is pi ti vanu gru pu či ni lo 52 pa ci jen ta sa re ci div nim kr va re njem. Po daci o pa ci jen ti ma do bi je ni su anam ne zom, pre gle dom pa ci jena ta i uvi dom u nji ho ve isto ri je bo le sti. Sta ti stič ka ob ra da po da ta ka ura đe na je pri me nom Stu den to vog t-te sta i Hi kvadrat te sta. Re zul ta ti: Ispi ti va nu gru pu či ni lo je 30 (61,54%) pa cije na ta pre ko 60 go di na. Re zul ta ti na šeg is tra ži va nja po ka zal sui da se re ci div no kr va re nje če šće ja vlja lo sa ul ku som du ode nal ne lo ka li za ci je i to kod 40 (76,92%) pa ci je na ta i ve li činom pre ko 1 cm kod 30 (57,69%) pa ci je na ta. Pra te ćih obo ljenja u is pi ti va noj gru pi bi lo je 6,3 pu ta vi še ne go u kon trol noj. Vi so ko ri zič ne le zi je bi le su za stu plje ne kod 44 (84,62%) pa cijen ta is pi ti va ne gru pe, od no sno 4,81 pu ta vi še ne go u kon trolnoj gru pi, sa mim tim i ve ća du ži na ho spi ta li za ci je za 13,62 da na. Re zul ta ti na šeg is tra ži va nja po ka za li su da je ve ća učesta lost hi po vo le mij skog šo ka i ni ske vred no sti la bo ra to rij skih ana li za (he mo glo bin, he ma to krit) kod pa ci je na ta sa re ci divnim kr va re njem. Smrt nost je ve ća u is pi ti va noj gru pi u ko joj je bi lo 8 (15,38%) pre mi nu lih pa ci je na ta. Kom bi na ci ja tri fakto ra no si ri zik od 50% za na sta nak re ci div nog kr va re nja, a pri su stvo pet fak to ra 100% ri zik za po ja vu re ci div nog ul kusnog kr va re nja Za klju čak: Na še is tra ži va nje je po ka za lo da su sta rosna dob, ve li či na i lo ka li za ci ja ul ku sne pro me ne, pri su stvo vi so ko ri zič ne le zi je, ni ske vred no sti la bo ra to rij skih ana li za (he mo glo bin, he ma to krit), hi po vo le mij ski šok i ko mor bi di tet fak to ri ri zi ka za po ja vu re ci div nog ul ku snog kr va re nja, a tako đe i da su du ži na ho spi ta li za ci je i mor ta li tet ve ći u is pi ti vanoj gru pi. Ključne re či: pep tič ki ul kus, ri zi ko-fak to ri, re ci div no kr va renje. Abstract Introduction: Peptic ulcer is wall defect to lamina muscularis mucosa, located in the proximal part of duodenum and stomach, with bleeding as the most frequent complication. The Aim: The aim of our study was to establish an impact of risky factors in occurrence of ulcer rebleeding in urgently hospitalized patients. Material and methods: Our study included 127 patients with symptoms of ulcer disease. The control group was composed of 75 patients with gastrointestinal bleeding, while the examination group was composed of 52 patients with ulcer rebleeding. Patients data obtained by clinical interview, clinical examination of the patients and their clinical records. X2 test and Student t-test were used for statistical data processing. Results: The examination group consisted of 30 (61.54%) patients over 60 years. Results of our study have shown that rebleeding frequently appeared with duodenal ulcer in 40 (76.92%) patients, and the diameter was larger than 1 cm in 30 (57.69%) patients of the examination group. Comorbidity in examination group was 6.3 times more than in the control group. High risk features (Ia, Ib, IIa) were established in 44 (84.62%) patients in the examination group, concerning 4.81 times more frequently then in the control group, and thereby longer hospital stay for days. Results of our study have shown that hipovolemic shock was more frequent, and low levels of laboratory analyses (hemoglobin, hematocrit) in patients with rebleeding. Mortality was also higher in the examination group, in which were 8 (15.38%) deceased patients. Combination of three factors bears risk of 50% for the beginning of rebleeding, and presence of five factors bears risk of 100% for occurrence of bleeding. Conclusion: Our study has shown that age, size and location of the ulcer change, high risk features, low levels of laboratory analyses, hipovolemic shock and co-morbidities are risk factors for ulcer rebleeding, and also length of hospital stay and mortality are higher in the study group. Key words: peptic ulcer, risk factors, rebleeding. Uvod Pep tič ki ul kus je bo lest gor njeg de la ga stro in te sti nalnog trak ta i to naj če šće u prok si mal nom de lu du o de nu ma i že lu ca. Za raz li ku od ero zi je ko ja je po vr šin ska pro me na muko ze, ul ce ra ci ja pred sta vlja de fekt u zi du ko ji pe ne tri ra submu ko zu, a ne ret ko i la mi nu mu sku la ris mu ko ze (1). Pre va lenci ja pep tič nog ul ku sa u op štoj po pu la ci ji je od 6 do 15%, sa ve ćom pre va len ci jom kod du o de nal nih ul ku sa (2). Že lu dac je po kri ven jed no sloj nim ci lin drič nim epi telom sa ma tič nim, mu ku snim, pep si no ge nim (glav nim), pa ri VOLUME 60 Decembar

91 je tal nim, en do kri nim će li ja ma, ko ji pred sta vlja za štit nu ba rije ru. Pa ri je tal ne će li je od go vor ne su za se kre ci ju hlo ro vo donič ne ki se li ne (3). Upra vo je po ve ća na se kre ci ja HCL je dan od uzro ka ul ce ro ge ne ze du o de nal nog ul ku sa, što se ma ni fe stu je po ve ća nim aci di te tom, za raz li ku od ul ku sa že lu ca gde je sekre ci ja ki se li ne u gra ni ca ma nor ma le. Sti mu la tor se kre ci je HCL je ga strin iz G-će li ja u an tral nom de lu žle zda (1). Više fak to ra uče stvu je u na stan ku ul ku sa, ka ko po je di nač no ta ko i za jed no. Po red HCL de lu je i pep sin kao in va ziv ni či ni lac ko ji na ru ša va od bram be nu mu ko znu ba ri je ru i za po ci nje ero ziv nu ak ci ju. Sluz lu če mu ku sne će li je, ko ja se ja vlja u vi du ne so lubil nog-gel slo ja, sa či njen od gli ko pep ti da po ve za nih di sul fidnim mo sto vi ma. U pri log ovo me go vo ri i da je pro duk ci ja bikar bo na ta 10% se kre ci je HCL-a, što ni je do volj no za ne u tra liza ci ju, ali sluz pre u zi ma tu ulo gu (4). Uzrok na stan ka ul ku sa mo že bi ti i ge net ska pre di spo zi ci ja (HLA B5), oso be 0 krv ne gru pe, sma nje na se kre ci ja pro sta glan di na (sti mu li še se kre ci ju mu ku sa i bi kar bo na ta), upo tre ba le ko va (NSAIL 8 pu ta ve ći ri zik od du o de nal nog i 5 pu ta ve ći od že lu dač nog ul ku sa), Heli ko bac ter pylo ri in fek ci ja, hi po gli ke mi ja (sti mu li še se kre ci ju HCL i pep si na) (5). Pu še nje sig ni fi kant no in hi bi ra se kre ci ju bi kar bo na ta. Oko 80% bo le sni ka ope ri sa nih zbog ul ku sne pep tič ke bo le sti u En gle skoj su pu ša či, a u Švet skoj čak 90% (6). Naj zna čaj ni ja kom pli ka ci ja aci do-pep tič ke bo le sti gastro du o de nu ma je kr va re nje. Ma ni fe stu je se kao me le na, hema te me za, a re đe kao eme za sve že kr vi. Kod 80% pa ci je na ta sa simp to mi ma kr va re nja iz gor njih par ti ja GIT-a us po sta vlja se spon ta na he mo sta za for mi ra njem krv nog ugru ška, ali ipak po sto ji po ten ci jal na opa snost od po nov nog kr va re nja (7). Ponov no kr va re nje (20 30%) naj če šći je uzrok mor ta li te ta, ko ji se ja vlja kod 95% pa ci je na ta u pr vih 72 h (8). Kr va re nje iz GIT-a je čest raz log ho spi ta li za ci je (u Evro pi ho spi ta li za ci ja go di šnje), a ujed no je i čest uzrok smr ti (9). Na svet skom ni vou go di šnje se re gi stru je kr va re ćih ul ku sa na sta nov ni ka, a sa mo ul ku sno kr va re nje či ni 1 1,7% svih ur gent nih ho spi ta li za ci ja (7). Fak to ri ri zi ka za pep tič na re ci div na kr va re nja su starost (pre ko 60 go di na), lo ka li za ci ja (ma la kri vi na, zad nji zid du o de nu ma), ve li či na (pre ko 1cm), vi so ko ri zič ne le zi je (Forrest kla si fi ka ci ja), ko mor bi di tet, hi po vo le mij ski šok na pri jemu (10,11). Bo u ri en ne i sa rad ni ci sma tra ju da je pre va len ci ja He li ko bac ter in fek ci ja 41% kod pa ci je na ta sa kr va re ćim peptič kim ul ku som For rest Ia, Ib, IIa kla si fi ka ci jom (12). San to lari ja i sa rad ni ci po ka za li su da in fek ci ja He li ko bac ter mi kro orga ni zmom ima čak pro tek tiv ni efe kat od kr va re nja, ali sa mo na že lu dač nom kr va re ćem ul ku su (13). Kom bi na ci ja tri fak tora ri zi ka no si ri zik od 70% za na sta nak re ci div nog kr va re nja, a kom bi na ci ja pet fak to ra ri zi ka no si go to vo 100% ri zik od re ci div nog kr va re nja (14). Cilj na šeg is tra ži va nja bio je da utvr di mo in ci den ci ju ri zi ko-fak to ra kod re ci div nog pep tič nog kr va re nja u is pi ti vanoj i kon trol noj gru pi i na osno vu to ga is pi ta mo po sto ja nje raz li ke u is po lja va nju ri zi ko-fak to ra iz me đu is pi ti va ne i kontrol ne gru pe pa ci je na ta. M a t e r i j a l i i m e t o d e Istraživanje je spro ve de no u okvi ru hi rur ških ode lje nja Ur gent nog cen tra KCS, Be o grad. U pe ri o du od ok to bra do fe bru a ra go di ne is pi ti va no je 127 bo le sni ka zbog krva re nja iz ul ku snih pro me na že lu ca i du o de nu ma. Od to ga u kon trol noj gru pi, ko ju su či ni li pa ci jen ti sa ga stro in te sti nalnim kr va re njem, bi lo je 52 mu škar ca i 23 že ne pro seč ne ži votne do bi 59 ± 14,42. U is pi ti va noj gru pi, ko ju su či ni li pa ci jen ti sa re ce div nim kr va re njem, bi lo je 33 mu škar ca i 19 že na proseč ne do bi 66,96 ± 9,51. Ra đe na je pro spek tiv na, de skrip tiv na stu di ja. Za sta tistič ku ana li zu ko ri šćen je Hi kva drat test i Stu den tov t-test. Po da ci su do bi je ni kli nič kim in ter vju om sa pa ci jen tom, uvidom u isto ri ju bo le sti (en do skop ski na laz, la bo ra to rij ski na laz) i ot pu sne li ste. Ana li zi ra no je 11 pa ra me ta ra: go di ne, pol, loka li za ci ja, ve li či na, ko mor bi di tet, For rest kla si fi ka ci ja, proseč na ho spi ta li za ci ja, he mo glo bin, he ma to krit, hi po vo le mijski šok, mor ta li tet. R e z u l t a t i G o d i n e Od ukup no 52 pa ci jen ta is pi ta va ne gru pe, pre ko 60 godi na ima lo je 32 (61,54%). U kon trol noj gru pi od ukup no 75 pa ci je na ta, sve ga 25 (33,33%) pa ci je na ta ima lo je pre ko 60 godi na. Pri me nom Stu den to vog t-te sta te sti ra na je zna čaj nost raz li ke. Uoče no je da je em pi rij ska vred nost ve ća od te o rij ske, a sa mim tim da je sta ti stič ki zna čaj na raz li ka u go di na ma (H=9,87, DF=1, p<0,01). (Pri log I) Pol Za pro ce nu zna čaj no sti raz li ke po po lu ko ri sti mo Hi kva drat test. Od nos mu ška ra ca i že na u is pi ti va noj i kon trolnoj gru pi je 33:19, 52:23. Em pi rij ska vred nost Hi kva drat te sta ma nja je od ele men tar ne vred no sti, raz li ka ni je sta ti stič ki zna čaj na (X=0,47, DF=1, p>0,05). (Pri log II) L o k a li z a c i ja Po sma tra ju ći uče sta lost ul ku sa po lo ka li za ci ji na la zimo da je du o de nal nog ul ku sa u is pi ti va noj gru pi bi lo 40 (76,92%), a kon trol noj 55 (73,33%). Izračunavajući vred no sti Hi kva drat te sta do la zi mo do za ključ ka da je em pi rij ska vrednost ve ća za vred nost DF=1, raz li ka je sta ti stič ki zna čaj na (X=3,9, p<0,05). (Pri log III) Veličina Vred nost Hi kva drat te sta je 41,58. S ob zi rom da je DF=1, em pi rij ska vred nost je ve ća od vred no sti u ta bli ci, pa je raz li ka vi so ko sta ti stič ki zna čaj na u ve li či ni ul ku sne pro me ne (p<0,01). (Pri log IV) Ko mor bi di tet Pra te ća obo lje nja su još je dan fak tor ri zi ka re ci div nog ul ku snog kr va re nja. U is pi ti va noj gru pi je 8 (66,67%) pa ci jena ta ima lo pre ko dva pra te ća obo lje nja, a u kon trol noj 12 (34,29%) je ima lo jed no ili dva pra te ća obo lje nja. Pro seč na vred nost pra te ćih obo lje nja u is pi ti va noj gru pi je 1,97 ± 0,7, a u kon trol noj 3,88 ± 0,94. Upo re đu ju ći vred no sti Charls tonovog sko ra (ko ji se ba vi ko mor bi di te tom), t-te stom do bi ja mo da je em pi rij ska vred nost 13,12 za DF=125 (p<0,01), te je razli ka vi so ko sta ti stič ki zna čaj na. (Pri log V) 90 Decembar 2009 VOLUME 60

92 En do skop ski pre gled En do skop ski na laz po slu žio je za od re đi va nje For rest kla si fi ka ci je. U vi so ko ri zič ne le zi je spa da ju na osno vu isto ime nog sko ra Ia, Ib, IIa. Po sma tra ju ći obe gru pe is pi ta ni ka nala zi mo da je u is pi ti va noj gru pi 44 (84,62%) pa ci je na ta sa rizič nom le zi jom, a u kon trol noj gru pi 40 (53,33%). Hi kva drat te stom do bi ja mo em pi rij sku vred nost od 13,51, kon sta tu je mo da je raz li ka vi so ko sta ti stič ki zna čaj na (p<0,01, DF=1). (Prilog VI) Pro seč na ho spi ta li za ci je Pro seč na du ži na ho spi ta li za ci je is pi ti va ne gru pe je 13,62 uz stan dard nu de vi ja ci ju SD=3,28, a u gru pi bez re cidiv nog kr va re nja je 4,25 sa SD=1,9. Pri me nom t-te sta za ključu je mo da je raz li ka vi so ko sta ti stič ki zna čaj na za da tu vrednost DF=125 (t=18,74, p<0,01). (Pri log VII) He m o g l o b i n Pro seč ne vred no sti he mo glo bi na u gru pi sa re ci div nim kr va re njem je 79,99 ± 13,94g/dl, a u kon trol noj gru pi 94,7 ± 28,29g/dl. Upo re đu ju ći vred no sti he mo glo bi na t-te stom do lazi mo do za ključ ka da je raz li ka vi so ko sta ti stič ki zna čaj na (t=3,87, DF=125, p<0,01). (Pri log VIII) He m a t o k r i t Po re đe njem vred no sti he ma to kri ta is pi ti va ne i kon trolne gru pe (0,25 ± 0,047; 0,20 ± 0,087) pri me nom t-te sta do lazi mo do za ključ ka da je raz li ka i ov de vi so ko sta ti stič ki značaj na (t=4,5, DF=125, p<0,01). (Pri log IX) Hi po vo le mij ski šok Raz li ka u pri su stvu hi po vo le mij skog šo ka iz me đu dve gru pe vi so ko je sta ti stič ki zna čaj na za od go va ra ju ći ste pen slo bo de (DF=1), pri me nom Hi kva drat te sta (H=34,18, p<0,01). (Pri log X) Mo r t a l i t e t Sle de ći pa ra me ter is pi ti va nja je mor ta li tet. Osam (15,38%) is pi ta ni ka je pre mi nu lo u is pi ti va noj gru pi, a u kontrol noj tri (4%) is pi ta ni ka. Em pi rij ska vred nost Hi kva drat testa je 5,03. S ob zi rom da je DF=1 do la zi mo do za ključ ka da je raz li ka sta ti stič ki zna čaj na. (Pri log XI) D i s k u s i j a S ob zi rom da re ci div no kr va re nje pep tič kog ul ku sa pred sta vlja ur gent no sta nje pra će no ve li kim pro cen tom smrtno sti, uko li ko se ne le či na vre me, va žno je od re di ti zna čaj po je di nih fak to ra ri zi ka, i zna čaj nji ho vih kom bi na ci ja ko ji bi mo gao uka za ti na ve ro vat no ću re ci div nog kr va re nja (15). Za kli ni ča re to ima ve li ki zna čaj jer se kod vi so ko ri zič nih pa cije na ta, na kon sta bi li za ci je, mo že raz ma tra ti iz vo đe nje se mi elek tiv nog hi rur škog za hva ta. On je op te re ćen mno go ma njim mor bi di te tom i mor ta li te tom u od no su na neo d lo žnu ope ra ci ju kod pa ci je na ta sa re ci div nim kr va re njem. Po sma tra ju ći obe gru pe pri me ću je mo da je sta ro sna dob bi tan fak tor. U is pi ti vanoj gru pi bi lo je 32 (61,54%) pa ci jen ta sa sta ro šću pre ko 60 go di na, a u kon trol noj čak 25 (33,33%). Pri me nom t-te sta dola zi mo do za ključ ka da je raz li ka sta ro sne do bi zna čaj na, a pri me nom od no sa šan si do bi ja mo da je čak 3,2 pu ta ve ći ri zik od re ci div nog kr va re nja u pa ci je na ta iz nad 60 go di na. U is pi ti va noj po pu la ci ji bi lo je 33 (63,46%) mu ška ra ca, a 19 (36,54%) že na. Kon trol na gru pa ima la je 52 (69,33%) muškar ca, a 23 (30,64%) že ne. Pri me ću je mo da se kr va re nje kao kom pli ka ci ja ja vlja če šće kod mu ška ra ca, ali pol ne pred sta vlja zna ča jan fak tor ri zi ka za re ci div na kr va re nja pri me nom Hi kva drat te sta. Mno ga is tra ži va nja po ka zu ju da je lo ka li za ci ja ul ku sa je dan od ri zi ko-fak to ra. Du o de nal nih ul ku sa u gru pi sa re cidiv nim kr va re njem je bi lo 40 (76,92%), a sa lo ka li za ci jom na že lu cu 12 (23,08%). Hi kva drat test uka zu je da je raz li ka značaj na, i to čak 1,21 put u pri log du o de nal nih ul ku sa. Kao kri te ri jum za fak tor ri zi ka ul ku sne bo le sti uze ta je i ve li či na ul ku sa utvr đe na en do skop skim pre gle dom. Tri de set (57,69%) pa ci je na ta sa re ci div nim kr va re njem ima lo je ul kus ve ći od 1 cm, a u kon trol noj gru pi sa mo šest (8%). Na kra ju do la zi mo do za ključ ka da je 1,21 put ve ći ri zik za po ja vu re cidiv nog kr va re nja kod ul ku sa ve ćih od 1 cm. En do skop ski nalaz nam po ka zu je i vi so ko ri zič ne le zi je. U ta kve, po For rest kla si fi ka ci ji, spa da ju: Ia (akut no ar te rij sko kr va re nje), Ib (profu zno i stal no kr va re nje), IIa (sta bil ni, svež ko a gu lum). U ispi ti va noj gru pi bi lo je 44 (84,62%) pa ci je na ta sa ri zič nom lezi jom, a u kon trol noj 40 (53,33%). Po sma tra njem re zul ta ta do bi je nih Hi kva drat te stom na la zi mo da je 4,81 pu ta ve ća uče sta lost re ci div nog kr va re nja sa vi so ko ri zič nom le zi jom. Zna či da ve li či na ul ku sa pre ko 1 cm i vi so ko ri zič ne le zi je govo re u pri log ja ko ošte će ne slu zni ce, a sa mim tim i če šća krva r e nja. U pri su stvu, ma kar jed nog ko mor bid nog sta nja, ve rovat no ća za na sta nak re ci div nog kr va re nja pep tič kog ul ku sa je ve ća 6,3 pu ta. La bo ra to rij ske ana li ze (he mo glo bin, he ma to krit) na pri je mu po ka za te lji su te ži ne sta nja i u skla du su sa hi po vo lemij skim šo kom. Vred no sti he mo glo bi na u is pi ti va noj i kontrol noj po pu la ci ji su 79,99 ± 13,94g/dl, 94,7 ± 28,29g/dl, a hema to kri ta 0,245 ± 0,047, 0,20 ± 0,087. Izračunate vred no sti pri me nom t-te sta za la bo ra to rij ske ana li ze po tvr đu ju da je raz li ka zna čaj na, tj. da se če šće ja vlja re ci div no kr va re nje ako su te vred no sti ma nje. Ma da je od nos gru pa po he ma to kri tu go to vo jed nak. Od nos šan si po ka zu je da je 22,22 pu ta ve ća uče sta lost da se raz vi je po nov no kr va re nje kod oso ba sa hi povo le mij skim šo kom. T-test go vo ri u pri log zna čaj ne raz li ke ve za ne za du žinu ho spi ta li za ci je. U is pi ti va noj gru pi pro seč na ho spi ta li za cija je 13,62 sa stan dard nom de vi ja ci jom 3,1, a u kon trol noj 4,25 sa stan dard nom de vi ja ci jom 1,9. Upra vo ovo go vo ri u pri log da oso be sa re ci div nim kr va re njem zah te va ju du že le če nje zbog te ži ne sta nja. Ujed no, če šći je mor ta li tet kod oso ba sa re ci div nim kr va re njem i to 4,36 pu ta, što pep tič ki ul kus svrsta va u gru pu ur gent nih obo lje nja sa ve li kim mor ta li te tom. U is pi ti va noj gru pi umr lo je 8 (15,38%) pa ci je na ta, a u kon trolnoj sa mo 3 (4%). El ta i Ta ka mi su uka za li na po ve za nost če šćeg ja vljanja re ci div nog kr va re nja i sta ro sne do bi pre ko 60 go di na, endo skop skog na la za (For rest skor), ko mor bi di te ta i pri me nom NSAIL (16). Jed na stu di ja (Chung i Kim) po ka za la je zna čajnost raz li ke ja vlja nja re ci div nog pep tič kog kr va re nja po go dina ma (pre ko 60 go di na), ko mor bi di te tu, du ži ni ho spi ta li za ci je (17) što je u skla du sa na šim re zul ta ti ma. Nji ho va is tra ži va nja uka zu ju i na zna čaj nost raz li ke u po lu, što ni je u skla du sa našim re zul ta ti ma. Am ster dam ska stu di ja po ka zu je zna čaj staro sti, ko mor bi di te ta i hi po vo le mij skog šo ka u is po lja va nju reci div nog pep tič kog ul ku sa kao i po sle dič nog mor ta li te ta(18). VOLUME 60 Decembar

93 Na osno vu do bi je nih re zul ta ta za klju ču je mo da kod pa ci je na ta sa po nov nim kr va re njem po sto ji ve ća uče sta lost rizi ko-fak to ra (sta rost, lo ka li za ci ja, ve li či na le zi je, vi so ko ri zične le zi je, du ži na ho spi ta li za ci je, vred no sti he mo glo bi na i hema to kri ta, pri su stva hi po vo le mij skog šo ka) u od no su na pa cijen te kon trol ne gru pe. Do bi je ni re zul ta ti go vo re u pri log ve ćeg mor ta li te ta u gru pi pa ci je na ta sa po nov nim kr va re njem. Kombi na ci ja tri fak to ra ri zi ka no si ri zik od 50% za na sta nak re cidiv nog kr va re nja, a pri su stvo pet fak to ra 100% ri zik za po javu re ci div nog ul ku snog kr va re nja. Literatura 1. Bu la jić M.: Klinička sli ka i di jag no sti ka ul ku sne bo le sti. U: Ma noj lo vić D. edi tor. Inter na me di ci na. Bg: Za vod za udž be ni ke. Bg: p Ba tal ler R, Llach J, Sal me ron JM, et al: En do sco pic se lerot he rapy in up per ga stro in te sti nal ble e ding due to the Mal lory-we iss syndro me. Am J Ga stro en te rol 1999;89(12): So mer Lj, An đel ko vić Z. Di ge stiv ni trakt. u: An đel ko vić Z, rt al. Hi sto lo gi ja gra đe or ga na. Niš: Me di cin ski fa kul tet Niš: 2002.p Bra nic ki FJ, Co le man SY, Fok Ps, et al: Ble e ding pep tic ylcer: A pro spec ti ve eva lu a tion of risk fac tors for re ble eding and mor ta lity. World J Sury 14:262, McGu i gan, E. J: Pep tic ul cer and ga stri tis. In: Har ri son s Prin ci ples of Inter nal Me di ci ne, thir te enth edi tion, New York, McGraw-Hill, Inc He alth Pro fes si ons Di vi sion, 1994, Chung IK, Kim EJ, Lee MS, Kim HS, Park HS, et al: Endo scopy fac tors pre di spo sing pep tic ul cers. En do scopy 2001;33: Bri tisch So ci ety of Ga stro en te ro logy En do scopy Com mittee. Non-va ri ceal up per ga stro in te sti nal ha e mo rr ha ge gu ide li nes. Gut 2002;51 (suppi IV): IV I-IV6. 8. Fre e man Ml. Stig ma ta of ha e mo rr ha ge in ble e ding ul cer. Ga stro in test En do sco Clin North Am 1997;7: La i ne L, Pe ter son WL. Ble e ding pep tic ul cer. N Engl J Med 1994;331: Roc kall TA, Lo gan RFA, De vlin HB et al. Risk as sessment af ter acu te up per ga stro in te sti nal ha e mo rr ha ge. Gut 1996;38: Schaf fner J. Acu te ga stro in te sti nal ble e ding. Med Clin North Am 1986;70: Aalykke C, La u rit sen JM, Hal les J, Re in holdt S, Krog felt K, La u rit sen K. He li co bac ter pylo ri and risk of ul cer ble eding among users of non ste ro i dal an ti-in flam ma tory drugs: box-con trol study has. Ga stro en te ro logy; 116: Chan HL, Wu JC, Chan FK, Choi CL, Ching JY, Lee YT, Le ung WK, Lau JY, Chung SC, Song JJ. Do es It non-heli co bac ter pylo ri, non-nsaid pep tic ul cer ha ve com mon ca u se ofup per GI ble e ding? With fu tu ro logy study of 977 pa ti ents. Ga stro in test En dosc 2001; 53: Laušević Ž. D., Resanović V.R.Resanović V.R. Peško P.P.Peško P.P. Krstić S. N., Gvozdenović M. S. Uticaj faktora rizika na pojavu ponovnog krvarenja kod peptičkih ulkusnih oboljenja. Acta chirurgica iugoslavica:2007; 54: Elta G. H, Takami M, Acute lower Gastrointestinal Bleeding. in:yamada T., editor Principlesof clinical genterology. Blackwell Publisching:2008.p Elta G. H, Takami M, Approach to the patient with gross gastrointestinal bleeding. Iin: Yamada T.,editor Principles of clinical genterology. Blackwell Publishing:2008.p Ghung Ph, Kim K, Epidemology of Acute Gastrointestinal Bleeding. u: Kim K, editor. Acute Gastrointestinal bleeding: Diagnosis and Treatment. New York: Humana Press Inc. Totowa:2003.p Leerdam M. E., Epidemiology of Acute Gastrointestinal Bleeding. u: Tytgay G. N.J, editor. Best Practice&research Clinical Gastroenterology. Amsterdam: Academic Medical Center:2008. p Ispitivana grupa preko 60god do 60god 25 Grafikon 1. Starosna distribucija pacijenata Godine Ispitivana grupa Muškarci Žene 50 Kontrolna grupa 52 Grafikon 2. Distribucija pacijenata po polu 23 Kontrolna grupa 92 Decembar 2009 VOLUME 60

94 Forrest skor Ispitivana grupa Kontrolna grupa Želudačni Duodenalni 5 0 Ispitivana grupa Ia, Ib, IIa Ostali Kontrolna grupa Grafikon 3. Distribucija pacijenata na osnovu lokalizacije ulkusa Grafikon 5. Distribucija pacijenata na osnovu Forrest skora Dužina hospitalizacija , Dani , Ispitivana grupa <1cm >1cm Kontrolna grupa 0 Ispitivana grupa Kotrolna grupa Grafikon 4. Distribucija pacijenata na osnovu veličine ulkusa Grafikon 6. Prosečna dužina hospitalizacije pacijenata po grupama (izražena u danima) Tabela 1. Distribucija pacijenata na osnovu komorbiditeta Ispitivana grupa Kontrolna grupa Charlston-ov skor 1,97 3,88 VOLUME 60 Decembar

95 ,3 0,25 0,2 Vrednost hematokrita 0,245 0, Ispitivana grupa 3 Kontrolna grupa Sa hipovolemijskim šokom Bez hipovolemijskog šoka 0,15 0,1 0,05 0 Ispitivana grupa Kontrolna grupa Grafikon 9. Distribucija pacijenata po vrednostima hematokrita Grafikon 7. Distribucija pacijenata na osnovu hipovolemijskog šoka g/dl 100,00 95,00 90,00 85,00 80,00 75,00 70,00 Vrednost hemoglobina 79,99 94,70 Ispitivana grupa Kontrolna grupa Grafikon 8. Distribucija pacijenata po vrednostima hemoglobina Ispitivana grupa Kontrolna grupa Preživeli Umrli Grafikon 10. Distribucija pacijenata po mortalitetu Tabela 2. Verovatnoća pojave recidivnog krvarenja u prisustvu broja faktora rizika BROJ FAKTORA RIZIKA VEROVATNOĆA POJAVE RECIDIVNOG KRVARENJA (%) 9,52 13, Decembar 2009 VOLUME 60

96 PROGNOSTIČKI ZNAČAJ HEMATOLOŠKIH PARAMETARA U VOĐENJU HRONIČNE HIV-INFEKCIJE Autori: Maja Tošić 1, Petrović Branka 1 Mentor: Prof. dr Đorđe Jevtović 2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2 Institut za Infektivne i tropske bolesti, Centar za HIV/AIDS, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Sažetak Uvod: Su pre si ja he ma to po e ze po ve za na je sa HIV infek ci jom. Naj zna čaj ni je ci to pe ni je ko je se ja vlja ju su ane mi ja, le u ko pe ni ja (gra nu lo ci to pe ni ja, lim fo pe ni ja i ni zak broj CD4+ lim fo ci ta) i trom bo ci to pe ni ja. Vr lo po tent na te ra pi ja (HA- ART) pre po ru ču je se u pri me ni što ra ni je i da je što sna žni ja. Cilj: Utvr đi va nje po sto ja nja ko re la ci je he ma to lo ških pa ra me ta ra kod pa ci je na ta le če nih HA ART-om pre po čet ka i po sle od re đe nog vre me na le če nja, i ko re la ci je sa sta di ju mom HIV-a. Ma te ri jal i me to de: Istraživanje je ura đe no kao re trospek tiv na stu di ja na uzor ku od 103 pa ci jen ta. Pra će ni su hema to lo ški pa ra me tri (broj eri tro ci ta, le u ko ci ta, po seb no limfo ci ta, trom bo ci ta i vred no sti he mo glo bi na) u od no su na proce nu imu no lo škog i vi ru so lo škog od go vo ra na HA ART. Re zul ta ti: Od ukup nog bro ja HIV in fi ci ra nih pa ci je nata 31 je že na (30,1%) i 72 mu škar ca (69,9%), pro seč ne sta ro sti 42,4 ± 10,4 go di ne. AIDS je ima lo 47 (45,6%) bo le sni ka. Anemi ja i broj CD4+ Ly < 100/μL su zna čaj no po ve za ne sa AIDSom (OR 4,0 95% CI 1,7 9,2, p=0,001, i OR 3,4 95 % CI 1,4 7,9, p=0,004, u da tom re do sle du). Zna čaj na je po ve za nost izme đu ane mi je i bro ja CD4+ Ly is pod 200/μL (p=0,039, Pir sonov test ko re la ci je i OR 2,8 95% CI 1,0 8,0, p=0,043, lo gistič ka re gre si ja). Po rast bro ja le u ko ci ta na pre ko 7000/μL i TLC (uku pan broj lim fo ci ta) na pre ko 2500/μL to kom HA- ART-a je zna čaj no po ve zan sa do sti za njem bro ja CD4+ Ly pre ko 400/μL (OR 2,6 95% CI 1,1 6,2, p=0,022, i OR 3,7 95% CI 1,5 8,9, p=0,003, u da tom re do sle du). Za klju čak: Po sma tra njem TLC i vred no sti he mo glo bina do bi ja se ko ri sna in for ma ci ja za lekara kli ni ča ra i u od sustvu bro ja CD4+ Ly ka da bi bi lo pra vo vre me za za po či nja nje HA ART-a. Po rast bro ja lim fo ci ta do od re đe nog ni voa po uzdan je mar ker efi ka sno sti tret ma na. Ključne re či: AIDS, ane mi ja, CD4+ lim fo ci ti, HA ART. Abstract Introduction: Suppression of hematopoesis is related to HIV infection. The most common cytopenias are anemia, leukopenia (granulocytopenia, lymphopenia and low number of CD4+ lymphocytes) and thrombocytopenia. Highly active therapy (HAART) is recommended as earlier and as stronger as possible. The aim: Identification of correlation between hematological parametars at patients before and after certain period of HAART treatment and correlation to HIV disease staging. Material and methods: Research is provided as retrospective study on sample of 103 patients. Hematological parameters (number of red blood cells, white blood cells, lymphocytes, platelets and haemoglobin lavel) were observed. Immunological and virological responses to HAART were rated. Results: The series of 103 HIV-infected patients on HAART consisted of 30.1% of females and 69.9% of males, (mean age of 42.4 ± 10.4 years). Clinical AIDS was present in 45.6% of patients before HAART initiation. Anemia and the CD4 cell <100/ μl were significantly associated with clinical AIDS (OR 4.0, 95% CI , p=0.001, and OR 3.4, 95 % CI , p=0.004, respectively). Significant correlation between anemia and CD4 cell count below 200/μL was seen (p=0.039, Pearson correlation test and OR 2.8, 95% CI , p=0.043, logistic regression). Rise in absolute total leukocyte count to 7000/ μl, and lymphocyte count to 2500/ during HAART was significantly associated with the achievement of CD4 cell count over 400/μL (OR 2.6, 95% CI , p=0.022 and OR 3.7, 95% CI , p=0.003, respectively). Conclusion: Together, TLC (total lymphocyte count) and haemoglobin concentration provide useful information for clinicians, even in the absence of CD4 cell count, what would be the high time to initiate HAART. Rise in lymphocyte count to certain level is a reliable marker for treatment efficacy. Key words: AIDS, anemia, CD4+ lymphocytes, HAART. Uvod Infek ci ja vi ru som hu ma ne imu no de fi ci jen ci je (HIV) pro u zro ku je pro gre siv ni gu bi tak funk ci je imu nog si ste ma, ko ji ko nač no re zul tu je po ja vom opor tu ni stič kih in fek ci ja i ma lig ni te ta u ste če nom sin dro mu imu no de fi ci jen ci je (SIDA / AIDS). Ispo lja va nje bo le sti za vi si od fak to ra do ma ći na i vi rusa i zna čaj no se me nja uzi ma njem an ti re tro vi ru sne te a pi je i he mo pro fi lak se opor tu ni tič kih in fek ci ja. Pro seč no vre me za ko je od ini ci jal ne in fek ci je do đe do raz vo ja AIDS-a pri bli žno je 10 go di na, iako br zi na pro gre si je bo le sti zna čaj no va ri ra iz me đu pa ci je na ta. Verovatnoću pro gre si je bo le sti te ško je pred vi de ti za bi lo kog čo ve ka in fi ci ra nog HIV-om. Ipak, la bora to rij ski pa ra me tri ge ne ral no su bo lji prog no ze ri pro gre si je bo le sti od kli nič kih ma ni fe sta ci ja sva kog od sta di ju ma bo le sti VOLUME 60 Decembar

97 (A-C) (1,2). Od la bo ra to rij skih par me ta ra po naj vi še se ko ri sti ap so lut ni broj CD4+ lim fo ci ta, ko ji je u ko re la ci ji sa re la tivnim ri zi kom od raz vi ja nja opor tu ni stič kih in fek ci ja ili smr ti (iz nad 500/mm 3 ra ni sta di jum, iz me đu 200 i 500/mm 3 sred nji sta di jum, iz me đu 50 i 200/mm 3 ka sni sta di jum, ispod 50/mm 3 od ma kli sta di jum i po sled nji ili ter mi nal ni stadi jum) (3). Za to ne ču di či nje ni ca da je po ve za nost ukup nog bro ja le u ko ci ta i bro ja CD4+ lim fo ci ta ve o ma is tra ži va na i kod simp to mat skih i kod asimp to mat skih pa ci je na ta, ali su tako do bi je ni za ključ ci ve o ma va ri ja bil ni (3 12). U sva kom sluča ju, SZO je pred lo ži la da se broj ukup nih le u ko ci ta od 1200/ ml uzme za vred nost na ko joj je po treb no uve sti an ti re tro vi rusnu te ra pi ju (13). Su pre si ja he ma to po e ze po ve za na je sa HIV in fek ci jom (4). Naj če šće i naj zna čaj ni je ci to pe ni je ko je se ja vlja ju zbog su pri mi ra ne he ma to po e ze su ane mi ja, le u ko pe ni ja (gra nu loci to pe ni ja i lim fo pe ni ja) i trom bo ci to pe ni ja. Ane mi ja je naj če šća ci to pe ni ja po ve za na sa HIV in fekci jom. Ste pen ane mi je ra ste ka ko bo lest na pre du je. Ti pič no je nor mo cit na i nor mo hrom na, i po ve za na je sa ni skim bro jem re ti ku lo ci ta. Ma kro ci to za je ne u o bi ča je na i po ja vlju je se kod pa ci je na ta le če nih zi do vu di nom. Za jed no sa ane mi jom ja vlja se gra nu lo ci to pe ni ja, či ji je glav ni uzrok ne a de kvat na he mato po e za, ali je iza zi va ju i mi je lo tok sič ni le ko vi. Na raz ma zu pe ri fer ne kr vi se uoča va sma njen broj ne u tro fi la (naj če šće), lim fo ci ta i, u ma lom bro ju, mo no ci ta. Trom bo ci to pe ni ja se mo že ja vi ti za jed no sa ane mi jom i gra nu lo ci to pe ni jom, ali se mo že ja vi ti i izo lo va no u bi lo kom sta di ju mu bo le sti. Uzro ci trom bo ci to pe ni je uklju ču ju sma nje nu pro duk ci ju trom bo ci ta u ko šta noj sr ži, kao i nji ho vo imun sko i ne i mun sko uni šta vanje. HIV mo že de lo va ti dvo ja ko na me ga ka ri o ci te: di rekt no (dej stvo kao na cilj ne će li je) i in di rekt no (iz la ga njem ili menja njem an ti ge na na po vr ši ni će li je, ko ji po sta ju me ta an titrom bo cit nih an ti te la). Uzro ci de struk ci je trom bo ci ta na pe rife ri ji su in fek ci je (gro zni ce), i ne što če šće ne go kod osta lih he mo li tič ka ure mi ja i trom bo tič ka trom bo ci to pe nič na pur pura. Ipak, naj če šći uzrok ra za ra nja trom bo ci ta je imun ski. Kon cept ra nog za po či nja nja vr lo po tent ne an ti re tro viru sne te ra pi je ima za cilj da se što ra ni jom i što sna žni jom su pre si jom vi ru sne re pli ka ci je sa ču va HIV spe ci fič na imunska re ak tiv nost i oču va imun ski nad zor nad HIV in fek ci jom. Kod već obo le lih od AIDS-a ne sum nji vo je do ka za no da HA ART zna čaj no pro du ža va ži vot. Cilj na šeg is pi ti va nja, po što se pra će nje HIV in fek ci je sve vi še usme ra va na ni vo pri mar ne zdrav stve ne za šti te i javlja po tre ba za što jed no stav ni jim i jef ti ni jim na či nom nje nog pra će nja, upra vo je utvr đi va nje po sto ja nja ko re la ci je he ma tolo ških pa ra me ta ra kod pa ci je na ta le če nih HA ART-om pre počet ka i po sle od re đe nog vre me na le če nja, kao i po ve za nost sta di ju ma HIV in fek ci je sa vi si nom he ma to lo ških pa ra me tara. P a c i j e n t i i m e t o d e Istraživanje je ura đe no kao re tro spek tiv na stu di ja na slu čaj nom uzor ku od 103 pa ci jen ta ko ji su u pe ri o du od ja nua ra do de cem bra 2008.go di ne po če li le če nje HA ARTom u Cen tru za HIV/AIDS na Insti tu tu za Infek tiv ne i trop ske bo le sti u Be o gra du. Kri te ri ju mi za uklju či va nje u stu di ju ob uhva ta ju do ka za nu HIV in fek ci ju (u sta di ju mi ma od A-C) (14), po če tak le če nja HA ART-om u po me nu tom pe ri o du i re dov ne kli nič ke i la bo ra to rij ske kon tro le na sva ka 3 4 me se ca. La bo ra to rij ske kon tro le sa sto je se od ru tin skog od re điva nja ni voa od re đe nih he ma to lo ških pa ra me ta ra, kao što su: broj eri tro ci ta, le u ko ci ta po seb no gra nu lo ci ta, ukup nih limfo ci ta (Ly) i CD4+ lim fo ci ta i broj trom bo ci ta, kao i ni voa he mo glo bi na i MCV vred no sti. Do bi je ne vred no sti na po četku pra će nja i po sle od re đe nog pe ri o da pra će nja su po re đe ne sa pri hva će nim nor mal nim vred no sti ma i na taj na čin je od ređi va no pri su stvo ane mi je, le u ko pe ni je, lim fo pe ni je i trom boci to pe ni je. Di jag no stič ki kri te ri ju mi za ane mi ju kod mu ška raca su bi li he mo glo bin (Hb) <14g/dL, he ma to krit (Hct) <42% ili broj eri tro ci ta (Er) ma nji od 4,5x106/L, a za že ne Hb <12g/ dl, Hct<37% ili broj Er ma nji od 4x106/L (15). Mi kro ci to zom eri tro ci ta sma tra na je MCV vred nost <80fL, a ma kro ci to zom >95fL (15). Di jag no stič ki kri te ri jum za le u ko pe ni ju je uku pan broj le u ko ci ta <4000/μL (15). Lim fo ci to pe ni jom je sma tran broj lim fo ci ta <1000/μL, a ne u tro pe ni jom broj gra nu lo ci ta <1500/μL (15). Di jag no stič ki kri te ri jum za trom bo ci to pe ni ju je broj trom bo ci ta <140000/μL (15). Sta di jum bo le sti, ko infek ci ja vi ru si ma he pa ti ti sa C i B, za jed no sa pa ra me tri ma ko ji su po ve za ni sa od go vo rom na HA ART kao što su broj ko pija HIV-RNK u pla zmi (pvl) i broj CD4+ Ly, sma tra ni su para me tri ma sa mo gu ćim uti ca jem na he ma to lo ške pa ra me tre i ob r nu t o. Imunološki i vi ru so lo ški od go vor na HA ART je pro cenji van me re njem bro ja ko pi ja HIV-RNK u pla zmi (pvl) i broja CD4+ lim fo ci ta (16). Kri te ri ju mi za tip od go vo ra na HA ART su bi li sle de ći: od go vor je sma tran po volj nim ako je postig nut ne de tek ta bi lan broj ko pi ja HIV-RNK u se ru mu (pvl) uz po ve ća nje bro ja CD4+ Ly na vi še od 400/μL, dok je ne uspe hom u le če nju sma tran broj HIV-RNK ko pi ja ve ći od 2,69 log10/ml pla zme bez ob zi ra na imu no lo ški bo lji tak (16). Ovaj prag je uve den ka ko bi se iz be gli vi ru so lo ški ne po u zda ni rezul ta ti ko ji do se žu do 500 ko pi ja/ml, a ko ji su ubr zo po novlje ni ka ko bi se utvr dio uspeh, od no sno ne u speh te ra pi je. Pored ova dva oči gled na ti pa od go vo ra na HA ART, u od re đe nim slu ča je vi ma vi đen je ne sklad iz me đu imu no lo škog i vi ru so loškog od go vo ra, a de fi ni san je kao po sti za nje ne de tek ta bil ne vi re mi je to kom tret ma na, ali bez po di za nja CD4+ Ly na broj pre ko 400/μL (16). Broj od 400/μL uzet je kao pri bli žno normal na vred nost i ko ri šćen je u pret hod nim ana li za ma na ših pa ci je na ta (16). Sve sta ti stič ke ope ra ci je ra đe ne su u elek tron skoj ba zi po da ta ka SPSS, ver zi ja De skrip tiv nim me to da ma od ređe na je pri pad nost pa ci je na ta od re đe nim gru pa ma (pol, sta dijum bo le sti i sta rost) i broj pa ci je na ta na pret hod no mo no/dual noj an ti re tro vi ru snoj te ra pi ji. χ2 te stom je utvr đe na zna čajnost raz li ke me đu po čet nim i kraj njim vred no sti ma he ma to loških na la za. Po ve za nost ti pa od go vo ra na HA ART sa osta lim pa ra me tri ma, kao i po ve za nost bro ja CD4+ Ly sa pvl, polom, sta ro šću, na či nom tran smi si je HIV-a, ko in fek ci je ma viru si ma he pa ti ti sa B i C, od re đe na je uni va ri jant nom i mul ti vari jant nom lo gi stič kom re gre si jom. Re zul ta ti su pri ka za ni kao ko e fi ci jen ti ve ro vat no će (OD) u in ter va lu po ve re nja od 95% (95% CI). Pir so nov test ko re la ci je je ko ri šćen da bi se pri ka zala po ve za nost iz me đu bro ja CD4+ Ly i ukup nog bro ja le u koci ta. T test za ve za ne uzor ke i one-way-ano VA ko ri šće ni su za upo re đi va nje sred njih vred no sti. 96 Decembar 2009 VOLUME 60

98 R e z u l t a t i Osnov ne ka rak te ri sti ke pa ci je na ta pri ka za ne su na tabe li 1. Od ukup nog bro ja HIV in fi ci ra nih pa ci je na ta, njih 103, 31 je že na (30,1%) i 72 mu ška ra ca (69,9%), pro seč ne sta ro sti 42,4 ± 10,4 go di ne (u op se gu od 17 do 69 god), a broj is pi ta nika ko ji je na po čet ku pra će nja imao pre ko 40 go di na, je 49 (47,6%). Broj ko ji je pre po čet ka pra će nja uzi mao mo no/du alnu te ra pi ju je 28 (28,3%). Pre ma kli nič kom sta di ju mu u kom su is pi ta ni ci bi li na po čet ku pra će nja svr sta ni su u 3 gru pe: u sta di ju mu A je 29 (28,2%) is pi ta ni ka, u sta di ju mu B je njih 27 (26,2%), a u sta di ju mu C (kli nič ki mni fest ni AIDS) njih 47 (45,6%). Sred nja vred nost CD4+ Ly je 142,8 ± (op seg 4 384), dok je broj CD4+ Ly is pod 100/μL ima lo 49 pa ci je nata (42,7%). Ane mi ja, le u ko pe ni ja, lim fo ci to pe ni ja i trom bo ci to peni ja vi đe na je kod 43 (41,7%), 27 (26,2%), 25 (24,3%) i 18 (17,5%) pa ci je na ta, u da tom re do sle du. Ane mi ja, uglav nom nor mo cit na (MCV 90,5 ± 10,3), če šća je me đu pa ci jen ti ma sa kli nič ki ma ni fest nom sli kom AIDS-a u po re đe nju sa pa ci jenti ma ko ji je ne ma ju (p=0,001). Me đu pa ci jen ti ma sa ane mi jom pro seč na vred nost Hb je 105,5 ± 13,1 g/dl na su prot 140,3 ± 12,9 g/dl kod pa ci je na ta bez ane mi je. Pre va len ca le u ko pe nije, lim fo ci to pe ni je, i trom bo ci to pe ni je ne raz li ku je se zna čajno me đu pa ci jen ti ma sa kli nič ki ma ni fest nim AIDS-om i onim bez AIDS-a (p=0,18, 0,5 i 0,2, u da tom re do sle du). Značaj na po ve za nost na đe na je iz me đu bro ja ukup nih lim fo ci ta ma njih od 1000/μL i bro ja CD4+ Ly < 100/μL (p=0,002). Anemi ja i broj CD4+ Ly < 100/μL su zna čaj no po ve za ne sa kli nički ma ni fest nim AIDS-om (OR 4,0 95% CI 1,7 9,2, p=0,001 i OR 3,4 95 % CI 1,4 7,9, p=0,004, u da tom re do sle du). Mul tiva ri jant na lo gi stič ka re gre si ja po ka za la je da je ane mi ja još ja či pre dik tiv ni fak tor AIDS-a od bro ja CD4+ ma njeg od 100/ μl (OR 3,5 95 % CI 1,4 8,6, p=0,001 i OR 2,8 95 % CI 1,2 7,0, p=0,016). Viđena je i zna čaj na po ve za nost iz me đu ane mije i bro ja CD4+ Ly is pod 200/μL (p=0,039 za Pir so nov test ko re la ci je i OR 2,8 95% CI 1,0 8,0, p=0,043 za lo gi stič ku regre si ju). Ko in fek ci ja vi ru si ma he pa ti ti sa B i C, kao i na čin tran smi si je ni su uti ca li na pre va len cu ci to pe ni ja na po čet ku i s pi t i va nja. Imunološki, vi ru so lo ški i he ma to lo ški sta tus po sle le če nja Po sle 3,9 ± 2,1 go di na le če nja u pro se ku po vo ljan odgo vor na HA ART je vi đen kod 33 pa ci jen ta (32,0%),a ne u speh le če nja kod 8 pa ci je na ta (7,8%), dok je ne sklad iz me đu imuno lo škog i vi ru so lo škog od go vo ra vi đen kod 62 pa ci jen ta (60,2%). Većina pa ci je na ta le če nih HA ART-om po sti gla je do bar vi ru so lo ški od go vor. Ne po vo ljan imu no lo ški opo ra vak vi đen je kod vi se od po lo vi ne pa ci je na ta le če nih HA ART-om. Ni je ve ro vat no po sti za nje imu no lo škog po bolj ša nja u od sustvu ne dek ta bil ne vi re mi je. Kod 6 pa ci je na ta sa ne po volj nim vi ru so lo škim od go vo rom broj CD4+ Ly je 141,8 ± 123,6 (opseg ). Isto vre me no, na kra ju pra će nja, kom plet na krvna sli ka po ka zi va la je da je ni vo Hb, ukup nih le u ko ci ta, kao i lim fo ci ta zna čaj no po ras tao za vre me tret ma na (pri log I). Uče sta lost ane mi je je opa la sa 41,7% na 14,6% (p=0,001) (prema ni vou Hb), uče sta lost le u ko pe ni je je opa la sa 24,3% na 5,8% (P=0,001), dok je 4,8% pa ci je na ta le če nih HA ART-om ima lo lim fo ci to pe ni ju (p=0,019); trom bo ci to pe ni ja je sma njena na 7,7% to kom le če nja (p=0,019). Broj ne u tro fi la i eri tro ci ta se ni je zna čaj no pro me nio. Me đu tim, vred nost MCV je zna čaj no po ra sla (p=0,01). Od 52 pa ci jen ta sa ma kro ci to zom 48 (92%) je uzi ma lo AZT to kom od re đe nog pe ri o da le če nja HA ART-om; ane mi ja je vi đe na kod 5 (9,6%) u pra će noj grupi. Ade kvat nim imu no lo škim od go vo rom spre ča va ni su kli nič ki ma ni fe stan AIDS na po čet ku le če nja HA ART-om, kao i po čet ni broj CD4+ Ly is pod 100/μL (OR 0,4 95% CI 0,1 0,9, p=0,040 i OR 0,2 95% CI 0,09 0,6, p=0,003, u da tom re do sle du). Po rast ukup nog bro ja le u ko ci ta na pre ko 7000/μL i ukup nog bro ja Ly na pre ko 2500/μL za vre me HA ART-a zna čaj no je po ve zan sa do sti za njem bro ja CD4+ Ly pre ko 400/ μl (OR 2,6 95% CI 1,1 6,2, p=0,022 i OR 3,7 95% CI 1,5 8,9, p=0,003, u da tom re do sle du). Mul ti va ri jant na lo gi stič ka ragre si ja do ka za la je da po čet ni broj CD4+ Ly ve ći od 100/ μl i po rast ukup nog bro ja Ly na 2500/ μl pred sta vlja ju ne za visan prog no stič ki fak tor imun ske re kon sti tu ci je to kom tra ja nja HA ART-a, s tim što po čet ni broj CD4+ Ly ve ći od 100/μL pred sta vlja ja či prog no stič ki fak tor do brog imu no lo škog odgo vo ra (OR 4,4 95% CI 1,6 11,6, p=0,003 i OR 3,7 95% CI 1,5 9,4, p=0,005). Hro nič na HCV in fek ci ja je po ve za na sa po ve ća nom uče sta lo šću ane mi ja to kom le če nja (31,6% pre ma 8,9% u ukup nom uzor ku, p=0,025); ni ži broj trom bo ci ta (ko ji ni je kli nič ki zna ča jan) je pri me ćen u gru pi is pi ta ni ka sa HCV koin fek ci jom (200,1 ± 68,8 pre ma 254,3 ± 64,7 u ukup nom uzorku, p=0,003). Osta le ci to pe ni je ni su se po ja vlji va le če šće među pa ci jen ti ma sa HCV ko in fek ci jom. Hro nič na HBV in fek cija ni je uti ca la na is hod tret ma na pre ma he ma to lo škim pa rame t r i m a. D i s k u s i j a Me đu na šim is pi ta ni ci ma ci to pe ni je su na đe ne u svim sta di ju mi ma HIV in fek ci je pre za po či nja nja HA ART. Normo cit na ane mi ja zna čaj ni je je za stu plje na me đu pa ci jen ti ma sa AIDS-om u po re đe nju sa oni ma ko ji ga ne ma ju, i čak je ja či prog no stič ki fak tor kli nič ki ma ni fest nog AIDS-a od ja ko ni skog po čet nog bro ja CD4+ Ly. Ane mi ja, ta ko đe, pred vi đa i broj CD4+ Ly ma nji od 200/μL. Osta le ci to pe ni je ne po ka zu ju po ve za nost sa sta di ju mom bo le sti. Tre ba pri me ti ti da je ukupan broj lim fo ci ta ma nji 1000/μL zna čaj no po ve zan sa bro jem CD4+ Ly ma njim od 100/ μl. Ana li ze po čet nih he ma to lo ških ka rak te ri sti ka mo gu pru ži ti kli ni ča ru ko ri sne in for ma ci je u od no su na sta di jum bo le sti. Tač ni je, ane mi ja i lim fo ci to pe ni ja pru ža ju in for ma ci ju o mo gu ćem po sto ja nju AIDS-a ako se uzme u ob zir i po sto ja nje ve o ma ni skog bro ja CD4+ Ly. Po odma kla HIV bo lest če sta je me đu na šim pa ci jen ti ma u vre me di ajg no ze HIV in fek ci je. Ta kvi pa ci jen ti mo gu da se pre pozna ju po kli nič kom na la zu i kom plet noj krv noj sli ci. Pre ma to me, či ni se da ane mi ja pred sta vlja oki dač za po če tak le če nja HA ART-om čak i u od su stvu simp to ma HIV-a. Ovo mo že po mo ći le ka ri ma da upu te pa ci jen te sa uz na pre do va lom HIV bo le šću što je pre mo gu će spe ci ja li sti za HIV/AIDS. I za i sta, pre ma iz vo ri ma SZO, uku pan broj lim fo ci ta ma nji od 1200/ μl je po ve zan sa bro jem CD4+ Ly ma njim od 200/μL u po četku le če nja HA ART-om u sre di na ma s ogra ni če nim mo guć nosti ma (ze mlje u raz vo ju i ne raz vi je ne), ali je sen zi tiv nost bi la ma la (13). Spa cek i sa rad ni ci po ka za li su da uku pan broj limfo ci ta (TLC) is pod 1200/μL, za jed no sa ni vo om Hb ma njim VOLUME 60 Decembar

99 od 12g/dL pred vi đa u zna čaj noj me ri da je i broj CD4+ Ly manji od 200/μL i pred la žu da ovaj mo del po slu ži kao ša blon za raz voj al go ri ta ma za za po či nja nje HA ART-a u sre di na ma sa ogra ni če nim mo guć no sti ma (8). Na ši po da ci po dr ža va ju u zna čaj noj me ri ovaj pred log. Ukup na krv na sli ka, ta ko đe, mo že nam po ka za ti ko risne in for ma ci je ka da su u pi ta nju pa ci jen ti na HA ART-u. Imun ska re kon sti tu ci ja ni je za be le ža na me đu pa ci jen ti ma ko ji ni su do sti gli ne de tek ta bil nu vi re mi ju. U skla du sa na ve de nim, po rast ste pe na imu no lo škog po bolj ša nja do bar je prog no stič ki fak tor i imu no lo škog i vi ru so lo škog od go vo ra na HA ART. Po ka za li smo da je imun ski opo ra vak po ve zan sa po ra stom bro ja le u ko ci ta pre ko 7000/μL i po ra stom bro ja ukup nih limfo ci ta pre ko 2500/ μl, što do vo di do ide je da ova dva pa ra metra mo gu bi ti za i sta po u zda ni u pred vi đa nju uspe šno sti te ra pije. Mo ta sim i Wood su po ka za li ko ri snost ukup nog bro ja limfo ci ta u pra će nju tret ma na HA ART-om u ogra ni če nim okviri ma (11). Po ka za li su da je po sle 4, 8, 12, i 48 ne de lja le če nja po ve za nost iz me đu svih vred no sti TLC i CD4+ Ly zna čaj na, ali ne i iz me đu vred no sti TLC-a i bro ja ko pi ja HIV-DNK u pla zmi. Za klju či li su da TLC, kao su ro gat-mar ker od go vo ra na le če nje, mo že ima ti ulo gu u jef ti nom pra će nju imu no loškog po bolj ša nja to kom tret ma na HA ART-om. Uzi ma ju ći u ob zir i TLC i vred nost he mo glo bi na, može se do bi ti ko ri sna in for ma ci ja za dok to ra u pri mar noj zdravstve noj za šti ti ko ji pra ti pa ci jen te obo le le od HIV-a, tj. AIDS-a čak i u od su stvu bro ja CD4+ Ly ka da bi bi lo pra vo vre me za za po či nja nje HA ART-a. I na kra ju, po rast bro ja lim fo ci ta do od re đe nog ni voa m, ta ko đe, bi ti po uz dan mar ker efi ka sno sti t r e t m a n a. L i t e r a t u r a 1. Coyle TE. He ma to lo gic com pli ca ti ons of hu man im mu node fi ci ency vi rus in fec tion and ac qu i red im mu no de fi ci ency syndro me. Med Clin North Am; p. 81; Ham ble ton J, Abrams DI. He ma to lo gic ma ni fe sta ti ons of HIV in fec tion. In San de MA, Vol ber ding PA (eds) The me di cal ma na ge ment of AIDS. Se cond edi tion, Phi la delphia, W.B. Sa un ders Com pany; p Beck EJ, Ku pek EJ, Gom pels MM, Pin ching AJ. Cor re lation bet we en to tal and CD4 Lymphocyte co unts in HIV in fec tion: not ma king the good an anemy of the not so perfect. Int J STD AIDS 1996; 7: Tes sie J-M, Mar qu ardt T, Da mi so ni H, Od hi am bo OD, Mulem ba M, Szu min E, Le gros D. Indi rect mar kers to ini ti a te highly ac ti ve an ti re tro vi ral the rapy in a ru ral Afri can setting. AIDS 2004; 18: Chen RY, West fall AO, et al. Com ple te blood cell co unt as a su ro gat CD4 cell mar ker for HIV mo ni to ring in re so urce-li mi ted set tings. JAIDS 2000; 44: Lau B, Gan ge S, Phe ir JP, Rid dler SA, De tels R, Mar go lick J. Use of to tal Lymphogyte co unt and ha e mo glo bin concen tra tion for mo ni to ring pro gres sion of HIV in fec tion. AIDS 2005; 39: Li ot ta G, PEr no C, Cef fa S, Gi ol lo re ti LE, Co e hlo E, Er ba F, Gu i dot ti G, Ma raz zi MC, Nar ci so P, Pa lom bi L. Is to tal Lymphocyte co unt a re li a ble pre dic tor of the cd4 Lymphocyte cell co unt in re so ur ce-li mi ted set tings? AIDS 2004; 18: Spa cek LA, Gri swold M, Qu inn TC, Mo o re R. To tal Lymphocyte co unt and he mo glo bin com bi na tion in an algo rithm to ini ti a te the use of highly ac ti ve an ti re tro vi ral the rapy in re so ur ce-li mi ted set tings. AIDS 2003; 17: Ba dri M, Wood R. use ful ness of to tal lzmphoc zte co unt in mo ni to ring highlz ac ti ve an ti re tro vi ral therpz in re so ur celi mi ted set tings AIDS 2003; 17: Ja cob son MA, Lui L, Khayam-Bas hi H, De eks SG, Hecht FM, Kahn J. Ab so lu te or to tal Lymphocyte co unt as marker for the cd4 T Lymphocyte cri te ria for ini ti a ting an ti retro vi ral the rapy. AIDS 2003; 17: Mo ta sim B, Wood R. Use ful ness of to tal Lymphocyte count in mo ni to ring highly ac ti ve an ti re tro vi ral the rapy in re so ur ce-li mi ted set ting. AIDS 2003; 17: Fo ur ni er Am, So sen ko Jm. The re la ti on ship of to tal Lymphocyte and CD4 Lymphocyte counys in pa ti ents infec ted with hu man im mu no de fi ci ency vi rus. Am J Med Sci. 1992; 304: WHO. Sca ling up an ti re tro vi ral the rapy in re so ur ce-li mited set tings: gu i de li nes for pu blic he alth ap pro ach. Exe cuti ve sum mary. Ge ne va: WHO, CDC re vi sed clas si fi ca tion system for HIV in fec tion and ex pan ded sur ve il lan ce ca se de fi ni tion for AIDS among ado le scents and adults. MMWR 1992; 41[OR-17]: He ma to logy and on co logy. In: Be ers Mh, Por ter RS, Jo nes TV, Ka plan JL, Berk wits M (eds). The Merck ma nual of di ag no sis and the rapy. Merck and Co. Inc; p Jev to vić Dj, Sa le mo vić D, Ra nin J, Pe šić I, Žer jav S, Djurko vić-dja ko vić O. The dis so ci a tion bet we en vi ro lo gi cal and im mu no lo gi cal re spon ses to HA ART. Bi o med Pharma cot her 2005; 59: Decembar 2009 VOLUME 60

100 Ta be la 1: Imunološki, vi ru so lo ški i he ma to lo ški pa ra me tri 103 HIV in fi ci ra na pa ci jen ta ko ji su na tret ma nu HA ART-om Va r i ja bl e Po čet ne vred no sti Vred no sti po sle pe ri o da pra će nja p sta rost (u god), sv 1 ± SD 42,4 ± 10,4 pol No (%) mu š k i 72 (69,9) ž e n s k i 31 (30,1) na čin tran smi si je HIV-a, No (%.) he t e r o s e k s u a l n i 31 (30,1) MSM 2 42 (40,8) IVDU 3 24 (24,3) Ve r t i k a l no 2 (1,9) krv i krv ni pro duk ti 3 (2,9) kli nič ki ma ni fe stan AIDS, No (%) 47 (45,6) HIV-RNK broj ko pi ja/ml (log 10, op seg) NA 1,8 ± 0,5 (1,7 5,3) HCV ko in fek ci ja, No (%) 26 (25,3) HBV ko in fek ci ja, No (%) 10 (9,7) pret hod na mo no/du al na ART (%) 29 (28,3) broj CD4+ Ly / μl, sv 1 ± SD 142,8 ±103,9 352,7 ± 212,4 0,000 broj CD4+ Ly < 100 / μl, No (%) 46 (44,6) 9 (8,7) 0,000 tra ja nje pra će nja (god) sv 1 ± SD 3,9 ± 2,1 ane mi ja, No (%) 43 (41,7) 15 (14,6) 0,000 Hb (g/dl) sv 1 ± SD 12,58 ± 2,16 13,93 ± 1,73 0,000 broj ER x10 9 /L, sv 1 ± SD 4,0 ± 0,6 4,2 ± 0,6 0,054 MCV (fl) sv 1 ± SD 90,7 ± 8,6 97,6 ± 11,7 0,000 le u ko pe ni ja, No (%) 25 (24,3) 6 (5,8) 0,000 broj le u ko ci ta x10 9 /L, sv 1 ± SD 5,6 ± 2,5 6,7 ± 2,1 0,000 broj ne u tro fi la/μl, sv 1 ± SD 3,5 ± 2,2 3,8 ± 1,7 0,21 ne u tro pe ni ja, No (%) 9 (8,7) 5 (4,9) 0,25 broj Ly x10 9 /L, sv 1 ± SD 1,69 ± 0,9 2,33 ± 0,9 0,000 lim fo ci to pe ni ja, No (%) 27 (26,2) 5 (4,8) 0,000 trom bo ci to pe ni ja, No (%) 18 (17,5) 8 (7,7) 0,019 broj trom bo ci ta/μl, sv 1 ± SD ± ± ,019 VOLUME 60 Decembar

101 100 Decembar 2009 VOLUME 60

102 EPIDEMIOLOŠKE I SUD SKO MEDICINSKE KA RAK TERISTIKE SINDRO MA NA PRA SNE SMRTI ODOJ ČE TA U NA ŠOJ PO PU LACIJI Auto ri: Ana Mi len ko vić 1, Ni ko la Vukelić 1 Men tor: Doc. dr Đor đe Alem pi je vić 2 1 Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o gra du 2 Insti tut za sud sku me di ci nu Mi lo van Milovanović, Me di cin ski fa kul tet, Uni ver zi tet u Be o g ra d u S a ž e t a k Uvod: Sin drom na pra sne smr ti odoj ča di (SIDS) tre ći je vo de ći uzrok smr ti odoj ča di. Ia ko su iden ti fi ko va ni po je di ni fak to ri ri zi ka za SIDS, me ha ni zam na stan ka sin dro ma i da lje ni je po znat. Ne po sto ji ob duk ci o ni na laz pa tog no mo ni čan za SIDS. Cilj ra da bio je ana li za epi de mi o lo ških ka rak te ri sti ka SIDS-a u Sr bi ji, kao i sud sko me di cin skih ka rak te ri sti ka sluča je va SIDS-a ob du ko va nih u Insti tu tu za sud sku me di ci nu (ISM) u Be o gra du. Ma te ri jal i me to de: Izvršena je re tro spek tiv na ana li za po da ta ka Re pu blič kog za vo da za sta ti sti ku za pe riod od go di ne za umr lu odoj čad za ko ju je kao uzrok smr ti ozna čen SIDS. Ana li zi ra ni su i ob duk ci o ni na la zi ISM za isti pe riod, za odoj čad za ko ju je za klju če no da je u pi ta nju SIDS. Po da ci su ob ra đe ni me to da ma de skrip tiv ne i ana li tič ke s t a t i s t i k e. Re z u l t a t i: Ana li zom 93 slu ča ja SIDS-a po ka za na je sta ti stič ki ili vi so ko sta ti stič ki zna čaj na raz li ka u po gle du slede ćih epi de mi o lo ških ka rak te ri sti ka: pol umr le odoj ča di (68,8% je bi lo mu škog po la), sta rost odoj ča di (45,2% uz ra sta od 28 da na do 2 me se ca), mla đe ži vot ne do bi maj ke (38,7% sta ro sti od 20 do 24 go di ne) i struč na spre ma maj ke (36,6% sa za vr še nom osnov nom ško lom). Ne po sto ji zna čaj na raz li ka u po gle du go di šnjeg i se zon skog ja vlja nja SIDS-a. U ISM u ispi ti va nom pe ri o du iz vr še na je ob duk ci ja u 18 slu ča je va SIDS-a, a naj zna čaj ni ji na la zi su bi li: za stoj na hi pe re mi ja (100% slu ča je va), pe te hi jal na kr va re nja (83,3%) i edem, najče šće mo zga i plu ća (72,2%). Za klju čak: Usta no vlje ni fak to ri ri zi ka za po ja vu SIDS-a pri sut ni su i kod odoj ča di umr le u na šoj sre di ni Obduk ci jom su uoče ne od re đe ne za jed nič ke ka rak te ri sti ke ovih smrt nih slu ča je va odoj ča di. U svim slu ča je vi ma ne ja sne smrti odoj če ta neo p hod no je iz vr ši ti sud sko me di cin sku ob duk ciju. Ključne re či. SIDS, fak to ri ri zi ka, ob duk ci ja. Abstract Introduction: Sudden infant death syndrome (SIDS) is the third ranked cause of mortality in infants. Although certain risk factors are identified, the pathogenesis of SIDS is not fully understood yet. There are no pathognomomonic findings at autopsy related to SIDS. The aim of this work was to analyse the epidemiological characteristics of SIDS in Serbia, as well as the forensic features of this syndrome for cases where post-mortem examination has bee carried out at the Institute of Forensic Medicine (IFM) in Belgrade. Materials and Methods: Retrospective analyses of the data provided by the Republic Statistics Office, for the period from 1998 to 2007, were performed for all infant deaths concluded as SIDS. Additionally, for the same time period, the autopsy findings from the IFM were evaluated for cases of infant deaths attributed to SIDS. Descriptive and analytical statistical tools were employed to scrutinise the data. Results: In 93 cases, statistically significant differences were observed for the following epidemiological characteristics: sex (68.8% were male cases), infant age (45.2% of infants were 28 days 2 months old), maternal age (38.7% of mothers were years old) as well as the maternal education (36.6% of mothers left education after primary school). No statistical significance was, however, observed over the years examined nor were there any seasonal variations in the occurrence of SIDS. From the 18 infants autopsied at the IFM, the most significant pathological findings were: passive hyperaemia (100%), petechial haemorrhage (83.3%) and oedema, predominantly cerebral or pulmonary (72.2%). Conclusions: Previously described risk factors for SIDS are prevalent in the cases observed within our community, as well. Significant reoccurring features in SIDS are revealed during post-mortem examination. When a case of sudden unexplained infant death occurs, it is necessary to perform a forensic autopsy. Key words: SIDS, risk factors, autopsy. Uvod 1. De fi ni ci ja. Sin drom na pra sne smr ti odoj če ta (SIDS) pred sta vlja iz ne nad nu smrt odoj če ta, ko ja osta je ne raz ja šnjena i na kon de talj ne is tra ge slu ča ja u ko ju je uklju če no spro vođe nje kom plet ne ob duk ci je, is tra ga okol no sti slu ča ja i ana li za me di cin ske do ku men ta ci je (1). Di jag no za SIDS-a se po sta vlja is klju či va njem svih osta lih po zna tih uzro ka smr ti i go vo ri nam ma lo o sa moj pri ro di SIDS-a; sa mim tim, kao za klju čak na me će se da je ka men te me ljac is prav nog za klju či va nja o SIDS-u sa ma ob duk ci o na di jag no sti ka (2). 2. Kla si fi ka ci ja. Po sto je tri pod ti pa SIDS-a (San Di e go kla si fi ka ci ja) u od no su na raz li či te de lo ve in for ma ci ja do bi jenih kroz spe ci fič ne is tra ge, kao što su ob duk ci ja, is tra ga okolno sti slu ča ja i me di cin ska do ku men ta ci ja, a to su pod gru pe Ia, VOLUME 60 Decembar

103 Ib i II (3). De talj ni ji pri kaz kla si fi ka ci je se na la zi u Ta be li 1 (Pri log I). 3. Epi de mi o lo gi ja. Upr kos pa du uče sta lo sti SIDS-a za vi še od 50% u mno gim raz vi je nim ze mlja ma, SIDS na sta vlja da bu de vo de ći uzrok post ne o na tal ne smr ti odoj ča di, či ne ći 25% svih uzro ka smr ti odoj ča di (4), a ujed no pred sta vlja i treći ukup ni uzrok smr ti odoj ča di (5,6), ka ko u SAD, ta ko i u ve ći ni Evrop skih ze ma lja. Pre ma po da ci ma Svet ske zdravstve ne or ga ni za ci je, sin drom na pra sne smr ti odoj če ta na la zi se na tre ćem me stu po uče sta lo sti, iz me đu osta lih i u Austri ji, Fran cu skoj, Ne mač koj i Polj skoj. Ni u ze mlja ma u okru že nju si tu a ci ja se ne raz li ku je zna čaj ni je, sa iz u zet kom Grč ke (četvr ti vo de ći uzrok smr ti odoj ča di) i Ru mu ni je (sed mi) (7). 4. Fak to ri ri zi ka. Do sa da šnjim is tra ži va nji ma iden ti fiko va ni su po je di ni fak to ri ri zi ka za na sta nak SIDS-a i svr stani su u dve gru pe: (I) fak to ri ri zi ka ve za ni za maj ku i pre natal ni pe rod, i (II) fak to ri ri zi ka ve za ni za odoj če. U pr vu grupu spa da ju: pu še nje, upo tre ba al ko ho la (na ro či to u pe ri o du oko za če ća i u pr vom tri me stru trud no će) i psi ho ak tiv nih supstan ci (po seb no opi ja ta), ni zak so ci o e ko nom ski sta tus, mla đe ži vot no do ba maj ke, sa mo hra ne maj ke, ni zak ni vo obra zo vanja, kra tak pe riod iz me đu trud no ća, in tra u te ri na hi pok si ja i za o sta tak u ra stu fe tu sa. Dru gu gru pu fak to ra či ne: uz rast od 2 4 me se ca ži vo ta, mu ški pol odoj če ta, ne do ne se nost, ne davne bo le sti pra će ne fe bril no šću, iz lo že nost du van skom di mu, spa va nje u po lo ža ju po tr bu ške, upo tre ba me ka nih po vr ši na za spa va nje, vi ša tem pe ra tu ra oko li ne i pre gre ja va nje de te ta, spa va nje u kre ve tu sa od ra sli ma i spa va nje u odvo je noj so bi od ro di te lja (do 6. me se ca) (4). 5. Pa to ge ne za. Uzrok i me ha ni zam na stan ka sin dro ma na pra sne smr ti odoj če ta do da nas ni su tač no de fi ni sa ni i utvrđe ni. Ta ko zva na hi po te za tro stru kog ri zi ka ko ri stan je mo del ko ji ob je di nju je ak tu el no zna nje. Ona pret po sta vlja da SIDS na sta je ka da se po klo pe tri fak to ra: ose tlji vo/pre di spo ni ra no odoj če, kri tič ni pe riod raz vo ja ho me o stat ske kon tro le i eg zoge ni stre sor, kao što je spa va nje u po lo ža ju po tr bu ške (Pri log II, Sli ka 1). Pret po sta vlja se da ko nač ni ko rak ka na stan ku SIDS-a uklju ču je ne zre lost auto nom ne kon tro le ra da sr ca i disa nja, za jed no sa po re me ća jem kon tro le bu đe nja iz sna (1,8). Ne po sto je ob duk ci o ni na la zi pa tog no mo nič ni za SIDS, ali ipak ne ka opa ža nja za jed nič ka su za od re đen broj slu ča jeva. Pe te hi jal na kr va re nja se ja vlja ju kod 68 do 95% slu ča je va, na ro či to u or ga ni ma grud ne du plje (ti mus, plu ća, ple u ra, epikar di jum). Pluć na kon ge sti ja je pri sut na u 89% slu ča je va, a pluć ni edem u 63%, što uka zu je na mo gu će po sto ja nje hro nične as fik si je ni skog ste pe na. Pri me će na je, ta ko đe, i kon ge sti ja mo zga, ti mu sa i je tre. Teč na, ne zgru ša na krv u ko mo ra ma srca pred sta vlja čest, ako ne i kon stan tan na laz u SIDS-u (2, 4). Zna čaj po sta vlja nja di jag no ze SIDS-a je vi še struk. Kako se ovi smrt ni slu ča je vi go to vo uvek de ša va ju u kuć nim uslo vi ma i po ro dič nom okru že nju (Pri log II, Sli ka 1), ne ret ko se sum nja na ubi stvo odoj če ta, a po sta vlja njem di jag no ze SIDS mo guć nost ubi lač kog po re kla smr ti se eli mi ni še. Ta kođe, ot kri va njem fak to ra ri zi ka, mo gu će je spro ve sti pre ven tivne me re u po pu la ci ji. Cilj ra da bio je ana li za epi de mi o lo ških ka rak te ri sti ka SIDS-a na te ri to ri ji Re pu bli ke Sr bi je, kao i sudsko me di cin skih ka rak te ri sti ka slu ča je va ovog sin dro ma ko ji su ob du ko va ni u Insti tu tu za sud sku me di ci nu Me di cin skog fa kul te ta Uni ver zi te ta u Be o gra du. M a t e r i j a l i m e t o d e Izvršena je re tro spek tiv na ana li za po da ta ka Re pu bličkog za vo da za sta ti sti ku Re pu bli ke Sr bi je za de se to go di šnji pe riod ( go di na) za umr lu odoj čad za ko ju je kao uzrok smr ti ozna čen SIDS. Iz po tvr de o smr ti ko ri šće ni su sle de ći po da ci: pol odoj če ta, sta rost odoj če ta, go di na smr ti, me sec smr ti, sta rost i struč na spre ma maj ke, po da tak o iz vrše noj ob duk ci ji i iz vor po da ta ka o uzro ku smr ti. Iz Re pu blič kog za vo da za sta ti sti ku do bi li smo i po datke za umr lu odoj čad od svih uzro ka smr ti na te ri to ri ji Re publi ke Sr bi je u po sma tra nom pe ri o du. Korišćeni su po da ci o po lu, sta ro sti umr le odoj ča di, me se cu smr ti odoj ča di, kao i sta ro sti i struč noj spre mi maj ke umr le odoj ča di. Ta ko đe, ana li zi ra ni su ob duk ci o ni na la zi Insti tu ta za sud sku me di ci nu Mi lo van Mi lo va no vić, Me di cin skog fakul te ta Uni ver zi te ta u Be o gra du za isti de se to go di šnji pe riod, za odoj čad za ko ju je za klju če no da je u pi ta nju SIDS. Do bi je ni po da ci ob ra đe ni su me to da ma de skrip tiv ne i ana li tič ke sta ti sti ke po mo ću ra ču nar skog pro gra ma SPSS Stati stics Od ana li tič kih me to da ko ri šćen je χ 2 -test, a vredno sti p<0,05 i p<0,01 pro gla ša va ne su za sta ti stič ki, od no sno, vi so ko sta ti stič ki zna čaj ne. R e z u l t a t i I Epi de mi o lo ške ka rak te ri sti ke Istraživanjem je ob u hva će no 93 slu ča ja u ko ji ma je u po tvr da ma o smr ti na ve de na di jag no za SIDS-a, evi den ti ra nih na te ri to ri ji Re pu bli ke Sr bi je u pe ri o du od 1998 do go dine. S ob zi rom na to da je u istom pe ri o du na te ri to ri ji Re pu blike Sr bi je od svih uzro ka smr ti umr lo odoj ča di, SIDS je ozna čen kao uzrok smr ti kod 1,3% slu ča je va. Da kle, SIDS se po uče sta lo sti na la zi na če tvr tom me stu, iza pe ri na tal nih stanja, kon ge ni tal nih mal for ma ci ja i re spi ra tor nih obo lje nja. U Ta be li 2. (Pri log III) pri ka za na je ras po de la slu ča jeva SIDS-a po go di na ma ob u hva će nim is tra ži va njem i po lu odoj če ta. Naj ve ći broj slu ča je va za be le žen je (17,2%), (14,0%) i go di ne (14,0%), ali ta raz li ka ni je sta tistič ki zna čaj na (p>0,05). Mu ška odoj čad bi la su broj ni ja u našem is tra ži va nju, či ne ći 68,8% svih slu ča je va, na spram 31,2% žen ske odoj ča di. Ova raz li ka u di stri bu ci ji po po lu po ka zu je ka rak ter vi so ke sta ti stič ke zna čaj no sti (p<0,01). Po re đe njem sa po pu la ci jom odoj ča di umr le od svih uzro ka smr ti usta novlje na je sta ti stič ki zna čaj na raz li ka (p<0,05) u po gle du raspo de le po po lu jer je od ukup nog bro ja umr le odoj ča di u Sr biji 58,7% bi lo mu škog, a 41,3% žen skog po la. Vi so ko sta ti stič ki zna čaj na raz li ka (p<0,01) kon sta tova na je i pri li kom ana li ze uz ra sta de ce umr le od SIDS-a (Tabe la 3, Pri log IV). Naj ve ći broj umr le odoj ča di pri pa dao je uz ra snoj ka te go ri ji od 28 da na do na vr še na 2 me se ca ži vo ta (45,2%). Vi sok pro ce nat slu ča je va za be le žen je i u uz ra snoj ka te go ri ji odoj ča di od 3 do 5 me se ci (25,8%). Ova di stri bu ci ja po ka zu je vi so ko sta ti stič ki zna čaj nu raz li ku (p<0,01) u od nosu na di stri bu ci ju po sta ro sti odoj ča di umr le od svih uzro ka smr ti. Pro seč na sta rost odoj ča di umr le od SIDS-a iz no si la je 58 da na. Imajući u vi du se zon ske va ri ja ci je u ja vlja nju SIDS-a, ko je su na ve de ne u vi še ra ni jih is tra ži va nja (9), ana li zi ra li smo uče sta lost ja vlja nja ovog sta nja po me se ci ma (Gra fi kon 1, Prilog V) u to ku go di ne i po go di šnjim do bi ma (Ta be la 4, Pri log 102 Decembar 2009 VOLUME 60

104 VI). Ia ko je naj vi še odoj ča di umr lo u ok to bru (14,0%), apri lu (11,8%) i de cem bru (10,8%), ni u jed noj od ove dve is pi ta ne ka te go ri je ni je usta no vlje na sta ti stič ki zna čaj na raz li ka (p>0,05). Ta ko đe, ni je pri me će na sta ti stič ki zna čaj na raz li ka po ovom pa ra me tru u od no su na po pu la ci ju odoj ča di umr le od svih uzro ka smr ti (p>0,05). Na osno vu utvr đe nih ma ter nal nih fak to ra ri zi ka (10) is pi ti va na je uz ra sna struk tu ra maj ki odoj ča di umr le od SIDS-a. Pro seč na sta rost maj ki iz no si la je 25,35 go di na. Rezul ta ti pri ka za ni u Ta be li 5 (Pri log VII) po ka zu ju da je ve ća uče sta lost smr ti odoj ča di od SIDS-a kod mla đih maj ki, uz rasne ka te go ri je od 20 do 25 go di na (38,7%). Uoče na raz li ka je vi so ko sta ti stič ki zna čaj na (p<0,01). Ta ko đe, ova di stri bu ci ja se sta ti stič ki zna čaj no raz li ku je od di stri bu ci je po sta ro sti maj ki odoj ča di umr le od svih uzro ka smr ti (p<0,05). Ana li zom ni voa obra zo va nja maj ki odoj ča di umr le od SIDS-a utvr đe no je da po sto ji vi so ko sta ti stič ki zna čaj na razli ka (p<0,01) u struč noj spre mi. Naj ve ći pro ce nat maj ki imao je za vr še nu osnov nu ško lu (36,6%), a ni je za be le žen ni je dan slu čaj u ko me je maj ka ima la vi šu ili vi so ku struč nu spre mu (Gra fi kon 2, Pri log VIII). I u ovoj ka te go ri ji je uoče na sta tistič ki vi so ko zna čaj na raz li ka u od no su na po pu la ci ju odoj čadi umr le od svih uzro ka smr ti (p<0,01). Imajući u vi du či nje ni cu da je sin drom na pra sne smr ti odoj če ta di jag no za ko ja se mo že po sta vi ti is klju či vo na kon izvr še ne ob duk ci je, že le li smo da utvr di mo da li je ta pro ce du ra is po što va na pri li kom po sta vlja nja di jag no ze i kod nas. S tim u ve zi, bi lo je in te re sant no vi de ti i ko je bio iz vor po da ta ka o uzro ku smr ti. Po da ci o iz vr še noj ob duk ci ji bi li su do stup ni sa mo za pe riod od do go di ne, pri če mu su i oni bi li ne pot pu ni, dok su in for ma ci je ve za ne za iz vor po da ta ka o uzro ku smr ti bi le kom plet ne (Ta be la 6, Pri log IX). Do bi je ni po da ci po ka zu ju da u čak pet slu ča je va ob duk ci ja ni je bi la ni za tra že na, a je dan slu čaj je i oslo bo đen ob duk ci je. U pet sluča je va je tra že na kli nič ka, a u sa mo dva slu ča ja sud sko me dicin ska ob duk ci ja. Naj če šći iz vor po da ta ka o uzro ku smr ti bio je or di ni ra ju ći le kar (62,4%), dok je le kar ob du cent to bio u sa mo 15,1% slu ča je va. II Sud sko me di cin ski aspek ti U Insti tu tu za sud sku me di ci nu Me di cin skog fa kul te ta u Be o gra du u is pi ti va nom pe ri o du iz vr še na je ob duk ci ja 18 slu ča je va SIDS-a. Osnov ni de mo graf ski po da ci ovih slu ča jeva su pri ka za ni u Ta be li 7 (Pri log X). Ana li zom do stup ne me di cin ske do ku men ta ci je iz obduk ci o nih za pi sni ka utvr di li smo da je 27,7% odoj ča di ima lo te le snu ma su na ro đe nju ma nju od 2500g, a sa mo 16,7% odojča di je ima lo te le snu ma su na ro đe nju ve ću od 3000g (Gra fikon 3, Pri log XI). Na osno vu do sa da šnjih stu di ja, po ka za no je da je vi šestru ka trud no ća je dan od fak to ra ri zi ka za SIDS (10). Pre ma na šim po da ci ma, 50% odoj ča di ro đe no je iz tre će trud no će ili ka sni jih trud no ća, 27,7% odoj ča di je bi lo iz dru ge trud no će, a sa mo 11,1% odoj ča di je bi lo iz pr ve trud no će maj ke. Za dva slu ča ja ni smo pro na šli po da tak. Iz do stup nih po li cij skih iz ve šta ja mo že se pri me ti ti da je smrt na stu pi la u to ku ra nih ju tar njih ča so va i pre po dne va (po 38,9%), 11,1% odoj ča di umr lo je u ve čer njim ča so vi ma, a 5,5% u po po dnev nim ča so vi ma. Za jed no odoj če po da tak nismo ima li. Ana li za ob duk ci o nih za pi sni ka po ka za la je da ni jed no odoj če ni je ima lo ma kro skop ski vi dlji vih pro me na ko je bi mogle uka za ti na mo gu ći uzrok ili me ha ni zam smr ti. Hi sto pa tolo škom ana li zom uze tih ise ča ka tki va u svim ana li zi ra nim slu ča je vi ma utvr đe no je pri su stvo pa siv ne hi pe re mi je isto vreme no u plu ći ma, sr cu, mo zgu, je tri, sle zi ni, bu bre zi ma i ti musu. Za stoj na mno go krv nost je, ta ko đe, pri me će na i u nad bubre žnoj žle zdi (55,5%), pan kre a su (50,0%) i tan kom i de be lom cre vu (50,0%). Dru gi naj če šći pa to lo ški na laz bi le su zo ne tačka stih kr va re nja, pro na đe ne u 83,3% slu ča je va u bar jed nom or ga nu, a naj če šći lo ka li te ti bi li su plu ća i ple u ra (77,8%), nadbu bre žna žle zda i mo zak (u po 22,2% slu ča je va). Edem je bio pri su tan u bar jed nom or ga nu kod 72,2% slu ča je va, a naj če šće na mo zgu (44,4%) i plu ći ma (33,3%). Re đi mi kro skop ski nala zi bi li su ne spe ci fič ni in fil tra ti, ko laps plu ća i par ci jal ni emfi zem plu ća. Kod 11,1% slu ča je va pri me će ni zna ci bron hi ti sa, a u 16,7% slu ča je va oti tis me dia pu ru len ta. Tok si ko lo ške ana li ze uzo ra ka unu tra šnjih or ga na, bi olo ških teč no sti i teč no sti iz bo či ca kao i pra ha za is hra nu ra đene su u sa mo dva slu ča ja i ni je pro na đe no pri su stvo le ko va iz gru pe fe no ti a zi na, ben zo di a ze pi na, tri ci klič nih an ti de pre si va, tra ma do la, pe sti ci da iz gru pe or ga no fos fat nih je di nje nja, kao ni al ka lo i da. D i s k u s i j a Izvršeno is tra ži va nje po ka za lo je da je u na šoj sre di ni sin drom na pra sne smr ti odoj če ta je dan od vo de ćih uzro ka smr ti odoj ča di u post ne o na tal nom pe ri o du. U is pi ti va nom pe ri o du ni je pri me će na raz li ka u uče stalo sti ja vlja nja SIDS-a po go di na ma. Na ža lost, ni su nam bi li do stup ni po da ci za pe riod pre is pi ti va nog, na osno vu ko jih bi smo mo gli da pro ce ni mo da li je uče sta lost SIDS-a u opa danju (kao što je to slu čaj u po sled nje dve de ce ni je u raz vi je nim ze mlja ma), stag na ci ji ili po ra stu. Ta ko đe, po ka za no je da su mu ška odoj čad bi la broj ni ja, što i ko re li ra sa po da ci ma iz li tera tu re (10,11) i go vo ri da je mu ški pol je dan od fak to ra ri zi ka za po ja vu SIDS-a, ali tre ba ima ti u vi du či nje ni cu da su mu ška odoj čad za stu plje ni ja i ka da su svi uzro ci smr ti u pi ta nju. U po gle du ži vot nog do ba, naj ve ća smrt nost od SIDS-a za be le že na je u uz ra snoj gru pi od 28 da na do na vr še na dva me se ca ži vo ta. Ovaj po da tak je u skla du sa utvr đe nom či njeni com da upra vo ovo sta ro sno do ba pred sta vlja zna ča jan faktor ri zi ka za po ja vu SIDS-a, što se ob ja šnja va se hi po te zom tro stru kog ri zi ka jer su upra vo u ovom pe ri o du odoj čad poseb no ose tlji va na po re me ća je kon tro le bud no sti, a po sto ji i ne do sta tak ade kvat ne mo tor ne kon tro le ko jom bi odoj čad izbe gla opa snost od ugu še nja (8,9). Se zon ske va ri ja ci je u ja vlja nju ovog sin dro ma ni su uoče ne, iako smo oče ki va li če šću po ja vu SIDS-a u zim skim me se ci ma jer kod nas ne po sto je si stem ski spro ve de ne me re pre ven ci je ko je su u raz vi je nim ze mlja ma do ve le do ne stan ka ove, ne ka da do bro po zna te ka rak te ri sti ke SIDS-a. Po sto ji neko li ko ob ja šnje nja za po ja vu se zon skih va ri ja ci ja: ve ća učesta lost re spi ra tor nih in fek ci ja u zim skom pe ri o du, ko je mo gu pre di spo ni ra ti odoj če za SIDS, ve ći ri zik od pre gre ja va nja i pre te ra nog umo ta va nja i obla če nja odoj če ta i po sle dič nog udu še nja (9,10,11). VOLUME 60 Decembar

105 Mla đe maj ke, ži vot nog do ba is pod 25 go di na, ta ko đe, pred sta vlja ju ma ter nal ni fak tor ri zi ka za po ja vu SIDS-a. Mlađe maj ke na dru ga či ji na čin bri nu o de ci, mo gu će je da ima ju vi še bri ga, a kod mla đih maj ki ve ća je i uče sta lost fak to ra rizi ka, kao što je npr. pu še nje i ni zak so cio-eko nom ski sta tus. Slič no ob ja šnje nje se mo že da ti i za uti caj ni voa obra zo va nja maj ki na po ja vu ovog sin dro ma (11,12,13). Već je na po me nu to da SIDS pred sta vlja is klju či vo dijag no zu po sta vlje nu na kon ob duk ci je, pa nas je iz ne na dio poda tak da je u ve ći ni slu ča je va ko ji su di jag no sti ko va ni kao SIDS ni je iz vr še na ob duk ci ja. Ovu di jag no zu u naj ve ćem broju slu ča je va je po sta vio or di ni ra ju ći le kar, a ne le kar ob du cent, kao što bi tre ba lo. To je naj ve ro vat ni je po sle di ca sla be ob u čeno sti le ka ra ko ji utvr đu je smrt, a ko ji bi ova kve slu ča je ve morao oba ve zno da pri ja vi da bi bi li upu će ni na ob duk ci ju, ali i ne zna nja is tra žnih or ga na. Raz log vi še je sum nja na mo gu će ubi stvo de te ta. Ne do sta tak epi de mi o lo škog de la na še stu di je le ži pre sve ga u to me što se, kao kod svih po da ta ka vi tal ne sta ti sti ke, tač nost po da ta ka ne mo že ga ran to va ti, a na ro či to se to od no si na si gur nost di jag no ze SIDS-a, po seb no ka da uzme mo u prilog do bi je ne po dat ke o iz vr še noj ob duk ci ji i po re klu po da ta ka o uzro ku smr ti. Ta ko đe, ne po sto ji in for ma ci ja o spro ve de noj is tra zi me sta smr ti, od no sno okol no sti slu ča ja ko ja je neo phod na da bi se po sta vi la di jag no za SIDS-a. U po gle du sud sko me di cin skih ka rak te ri sti ka po treb no je, ta ko đe, na gla si ti bi tan ne do sta tak ovog de la na še stu di je, a to je vr lo ma li, ne re pre zen ta ti van broj slu ča je va SIDS-a. Anali zi ra ni po da ci pred sta vlja ju sa mo de skrip tiv ni pri kaz uočenih po ja va i ka rak te ri sti ka, a de talj ni ja sta ti stič ka ana li za ni je bi la mo gu ća. Ipak, pri me će na su ne ka za jed nič ka svoj stva ovih slu ča je va. Naj ve ći broj odoj ča di ima lo je ma nju te le snu ma su na ro đe nju, što, ta ko đe, pred sta vlja do bro utvr đen fak tor ri zi ka za po ja vu SIDS-a (10,12).Isto vre me no, naj ve ći broj de ce bio je ro đen iz dru ge ili ka sni jih trud no ća, što od go va ra po da ci ma iz dru gih stu di ja (10,11). De ca su umi ra la naj če šće u ju tar njim č a s o v i m a. Ma kro skop skim i mi kro skop skim pre gle dom ni je se mo gao utvr di ti uzrok smr ti, ali su uoče ne od re đe ne za jed ničke po ja ve, slič ne oni ma ko je se na vo de i u li te ra tu ri (2,4). Domi nan tan na laz bi la je za stoj na mno go krv nost, na ro či to u plući ma i mo zgu, za tim tač ka sta kr va re nja u or ga ni ma, na ro či to plu ći ma, nad bu bre žnoj žle zdi i mo zgu, kao i edem istih or gana. Ova kav na laz, na ro či to pro me na na plu ći ma i mo zgu, mogao bi da uka že na ulo gu as fik si je bla gog ste pe na i po re me ćaja cen tral ne kon tro le vi tal nih funk ci ja, či je po re klo još uvek ni je u pot pu no sti raz ja šnje no, u pa to ge ne zi SIDS-a (4). Tok si ko lo ške ana li ze, ko je bi mo gle da uka žu na even tual no ubi stvo tro va njem de te ta, ni su ra đe ne u ve ći ni slu ča je va. Spro ve de nim is tra ži va njem ni smo iden ti fi ko va li no ve fak to re ri zi ka za na sta nak SIDS-a, već smo utvr di li da su već opi sa ni fak to ri ri zi ka za SIDS pri sut ni i kod odoj ča di umr le u na šoj sre di ni. Uvo đe njem po seb nih po tvr da o smr ti za neo čeki va nu smrt odoj če ta (SUIDI for mu lar (14)), ko je sa dr že potpu ni je po dat ke o okol no sti ma smr ti i fak to ri ma ri zi ka, edu kaci jom le ka ra i me di cin skog oso blja ko ji bi po pu nja va li ove po tvr de, do bio bi se bo lji i pre ci zni ji uvid u či nje nič no sta nje ve za no za SIDS. Po seb no pri ku plje ni po da ci od zna ča ja su za 104 Decembar 2009 VOLUME 60 iz ra du stra te gi ja i raz voj me ra pre ven ci je, pre sve ga edu ka ci je sta nov ni štva o sa mom SIDS-u i fak to ri ma ri zi ka. Ta kve mere, pri me nje ne u raz vi je nim ze mlja ma od po čet ka de ve de se tih go di na pro šlog ve ka ( Back to Sle ep kam pa nja), do ve le su do dra stič nog pa da uče sta lo sti SIDS-a i za vi še od 50%. Ta ko đe, po treb no je is ta ći neo p hod nost oba vlja nja sud sko me di cin ske ob duk ci je u svim slu ča je vi ma ne ja sne smr ti odoj ča di jer bez ob duk ci je, po sta vlje na di jag no za SIDS-a ni je po u zda na, a može i pri kri ti iz vr še no ubi stvo de te ta. L i t e r a t u r a 1. Moon RY, Hor ne RSC, Ha uck FR. Sud den Infant De ath Syndro me. Lan cet 2007; 370: Gold wa ter PN. SIDS pat ho ge ne sis: pat ho logycal fin dings in di ca te in fec tion and in flam ma tory re spon ses are in volved. FEMS Immu no logy And Me di cal Mic ro bi o logy 2004; 42: Ba ja now ski T, Ve ge A, Byard RW et al. Sud den Infant Death Syndro me (SIDS) Stan dar di zed in ve sti ga ti ons and clas si fi ca tion: re com men da ti ons. Fo ren sic Sci en ce Interna ti o nal 2007; 165: Hunt CE, Ha uck FR. Sud den Infant De ath Syndro me. CMAJ 2006; 174(13): Moon RY, Fu LY. Sud den Infant De ath Syndro me. Pe di atrics in Re vi ew 2007; 28(6): Mat hews TJ, Mac Dor man MF. Infant mor ta lity sta ti stics from the 2005 pe riod lin ked birth/in fant de ath da ta set. Na ti o nal vi tal sta ti stics re ports; vol 57 no 2. Hyattsvil le, MD: Cen ters for Di se a se Con trol And Pre ven tion, Na ti onal Cen ter for He alth Sta ti stics World He alth Or ga ni za tion He alth Sta ti stics And He alth Infor ma tion Systems, Mor ta lity Da ta ba se. who. int/who sis/da ta ba se/mort/ta ble2.cfm. 8. Gunt he roth WG, Spi ers PS. The tri ple risk hypot he ses in Sud den Infant De ath Syndro me. Pe di a trics 2002; 110(5):e Mal loy MH, Fre e man DH. Age at de ath, se a son, and day of de ath as in di ca tors of the ef fect of the back to sle ep program on Sud den Infant De ath Syndro me in the Uni ted States, Ar chi ves of Pe di a trics And Ado le scent Me di ci ne 2004; 158: Sul li van FM, Bar low SM. Re vi ew of risk fac tors for Sudden Infant De ath Syndro me. Pe di a tric And Neo na tal Epide mi o logy 2001; 15: Le ach CEA, Bla ir PS, Fle ming PJ et al. Epi de mi o logy of SIDS and ex pla i ned sud den in fant de aths. CESDI SUDI Re se arch Gro up. Pe di a trics 1999; 104(4):e l Ho ir MP, En gel berts AC, van Well GT et al. Ca se-con trol study of cur rent va li dity of pre vi o usly de scri bed risk factors for SIDS in the Net her lands. Ar chi ves of Di se a se in Child hood 1998; 79(5): Dal tve it AK, Ir gens LM, Oyen N et al. So ci o de mo grap hic risk fac tors for Sud den Infant De ath Syndro me: as so ci a tions with ot her risk fac tors. The Nor dic Epi de mi o lo gi cal SIDS Study. Ac ta Pa e di a tri ca 1998; 87(3): Sud den Infant De ath Syndro me (SIDS) and Sud den Unexpec ted Infant De ath (SUID): Sud den, Unex pec ted Infant De ath (SUID) Ini ti a ti ve. Cen ters for Di se a se Con trol And Pre ven tion, De part ment of He alth And Hu man Ser vi ces.. gov/sids/suid. htm.

106 Tabela 1. San Diego klasifikacija SIDS-a (3) Op šta de fi ni ci ja SIDS-a Isto ri ja bo le sti (IB) Okol no sti smr ti O b du k c i ja Izne nad na i neo če ki va na smrt Uz rast do 1 go di ne Smrt u to ku sna Neo bja šnje na me di cin skom do kumen ta ci jom i IB-i. Ka te go ri ja Ia SIDS-a (1) Uz rast od 21 da na-9 me se ci (2) Nor mal na IB (3) Ter min ska trud no ća (4) Nor ma lan rast i raz voj (5) Bez sličnih smrti u porodici Ka te go ri ja Ib SIDS-a (1 5) Kri te ri ju mi za ka te go ri ju Ia Ka te go ri ja II SIDS-a Raz li ke u od no su na kri te ri ju me ka te go ri je I: (6) Uz rast (0 21 da na, da na) (7) Neo na tal na/pe ri na tal na sta nja ko ja su ot klo nje na pre smr ti (8) Slične smrti u porodici USID (ne k l a s i fi ko va na/ neobjašnjena iznenadna smrt odojčeta SUDI) Kri te ri ju mi za ka te go ri je I i II SIDS-a ni su is pu nje ni Neo bja šnje ne na kon is tra ge Istra ga me sta smr ti ni je da la ob ja šnje nje Bez bed no okru že nje za s p a v a n je Bez dokaza o nesreći Ni je iz vr še na is tra ga me sta i okol no sti smr ti Me ha nič ka as fik si ja ili udu še nje pre kri va njem ni su sa si gur no šću i s k lju č e n i Al ter na tiv na di jag no za pri rod ne ili ne pri rodne smr ti je dvo smi sle na Ne u tvr đen uzrok smr ti na kon kom plet ne ob duk ci je (1) Bez le tal nih pa to lo ških na la za (2) Bez neo bja šnje ne tra u me, zlo sta vlja nja, za ne ma ri va nja i ne za de snih po vre da (3) Bez zna čaj nog stre sa ti mu sa (4) Tok si ko lo ška ana li za, mi kro bi olo ška ana li za, rend gen ski pre gled, bi o he mij ska ana li za sta kla stog te la i me ta bo lič ki te sto vi ne ga tiv ni (1 4); (5) Jed na ili vi še sle de ćih ana li za ni su iz vr še ne: tok si ko lo ška ana li za, mi kro bi o lo ška ana li za, rend gen ski pre gled, bi o he mij ska ana li za sta kla stog te la i me ta bo lič ki t e s t o v i (1 5); (6) Ne sma tra se da su ne nor ma lan rast i raz voj do pri ne li s m r t i (7) Izraženije inflamatorne promene ili abnormalnosti nedovoljne da uzrokuju smrt Ob duk ci ja ni je iz vr še na Sli ka 1. Odoj če umr lo od SIDS-a u ko lev ci, li cem okre nu to na do le VOLUME 60 Decembar

107 Ta be la 2. Ras po de la slu ča je va SIDS-a pre ma po lu i go di ni is tra ži va nja Pol odojčeta Godina smrti muško žensko ukupno [N] ukupno [%] , , , , , , , , , ,5 ukupno Ta be la 3. Sta ro sna di stri bu ci ja odoj ča di umr le od SIDS-a i po re đe nje sa sta ro snom di stri bu ci jom odoj ča di umr le od svih uzro ka smr ti Starost odojčeta SIDS Svi uzroci smrti N % N % 0 do 6 dana 6 6, ,0 7 do 27 dana 17 18, ,0 28 dana do 2 meseca 42 45, ,6 3 do 5 meseci 24 25, ,3 6 do 11 meseci 4 4, ,1 ukupno N muško žensko ukupno 0 januar februar mart april maj jun mesec smrti jul avgust septembar oktobar novembar decembar Gra fi kon 1. Uče sta lost ja vlja nja slu ča je va SIDS-a po me se ci ma to kom go di ne 106 Decembar 2009 VOLUME 60

108 Ta be la 4. Uče sta lost ja vlja nja SIDS-a po go di šnjim do bi ma u to ku go di ne Godišnje doba smrti N % Kumulativni % proleće 26 28,0 28,0 leto 16 17,2 45,2 jesen 26 28,0 73,1 zima 25 26,8 100,0 ukupno Ta be la 5. Uz ra sna struk tu ra maj ki odoj ča di umr le od SIDS-a Starost majke [grupe] N % Validni % Kumulativni % 15 do 19 god 6 6,5 7,8 7,8 20 do 24 god 36 38,6 46,7 54,5 25 do 29 god 18 19,4 23,4 77,9 30 do 34 god 10 10,7 13,0 90,9 35 do 39 god 5 5,4 6,5 97,4 40 do 45 god 2 2,2 2,6 100,0 ukupno 77 82,8 100 nedostaje 16 17,2 ukupno Gra fi kon 2. Ni vo obra zo va nja (struč ne spre me) maj ki odoj ča di umr le od SIDS-a Tabela 6. Izvor podataka o uzroku smrti odojčadi umrle od SIDS-a Podatke o uzroku smrti dao N % Kumulativni % Ordinirajući lekar 58 62,4 62,4 Mrtvozornik 20 21,4 83,9 Obducent 14 15,1 98,9 Drugo lice 1 1,1 100 ukupno VOLUME 60 Decembar

109 Ta be la 7. Pol i sta rost odoj ča di umr le od SIDS-a ob du ko va ne u Insti tu tu za sud sku me di ci nu (ISM) Me di cin skog fa kul te ta u B e o g r a d u Starost odojčeta Pol odojčeta muško žensko ukupno 0 do 6 dana do 27 dana dana do 2 mes do 5 meseci do 11 meseci ukupno Gra fi kon 3. Te le sna ma sa na ro đe nju odoj ča di umr le od SIDS-a ob du ko va ne u ISM 108 Decembar 2009 VOLUME 60

110 Editorijali Peroksidacija lipida: mehanizam nastanka i uloga u oštećenju ćelije mr. sc med. Sonja Misirlić Denčić, asistent Institut za biohemiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Pro ces li pid ne pe rok si da ci je je pred met in ten ziv nog pro u ča va nja još od 50-tih go di na pro šlog ve ka. U po čet ku je bio za ni mljiv is klju či vo kao či ni lac od go vo ran za ok si da tiv no ošte će nje pre hram be nih pro iz vo da, da bi dav ne go di ne dve ne za vi sne gru pe auto ra, Hayais hi et al. i Ma son et al., otkri li en zi me ok si ge na ze či me ot po či nje in ten ziv no pro u ča vanje li pid ne pe rok si da ci je pod uti ca jem li po ok si ge na za, ci klo oki ge na za kao i ci to hro ma P450. Li pid na pe rok si da ci ja uzro kova na slo bod nim ra di ka li ma, ta ko đe pri vla či ve li ku pa žnju zbog po ve za no sti sa ok si da tiv nim stre som in vi vo. Osim to ga, ok si da tiv na hi po te za ate ro skle ro ze je po kre nu la niz is tra ži vanja ok si da tiv ne mo di fi ka ci je LDL frak ci je li po pro te i na. Danas se zna i da ki se o nik i ozon mo gu ne en zim skim pu tem i ne za vi sno od slo bod nih ra di ka la da do ve du do li pid ne pe roksi da ci je. Ta ko đe, iz u zet nu pa žnju pri vla či i mo gu ća re gu la torna ulo ga po je di nih li pid nih pe rok si da kao i nji ho va po ten ci jalna funk ci ja u će lij skoj sig na li za ci ji. Uop šte no, li pid ni pe rok si di na sta ju ok si da tiv nim ka tabo li zmom li pi da i to na tri na či na: 1. en zim skim pu tem (npr. hi dro pe rok si e i ko sa te tra eno ič ne ki se li ne su in ter me di je ri li po ok si ge na znog pu ta ara hi don ske ki se li na) 2. ne en zim skom ok si da ci jom po sre do va nom slo bodnim ra di ka li ma 3. ne en zim skom ok si da ci jom ne za vi snom od slo bodnih ra di ka la (spon ta na auto ok si da ci ja) U da ljem tek stu, pa žnju će mo po sve ti ti li pid noj pe roksi da ci ji uzro ko va noj slo bod nim ra di ka li ma sa osvr tom na pro duk ci ju li pid nih pe rok si da u pro ce su auto ok si da ci je masnih ki se li na sa ve ćim bro jem dvo stru kih ve za i ulo gu pe roksi zo ma u ka ta bo li zmu li pi da. P e r o k s i d a c i j a l i p i d a u z r o k o v a n a s l o b o d n i m r a d i k a l i m a Slo bod ni ra di ka li Ra di ka li su mo le ku li ko ji sa dr že je dan ne spa ren elektron u or bi ta li (naj če šće po sled njoj). Dru ga va žna oso bi na slobod nih ra di ka la je da su, spo sob ni za ne za vi sno de lo va nje tj. po sto je kao sa mo stal ni mo le ku li npr. ako u to ku en zim ski kata li sa ne re ak ci je do đe do for mi ra nja ra di ka la u sklo pu ak tivnog me sta en zi ma on se ne će sma tra ti slo bod nim ra di ka lom uko li ko ne mo že da se odvo ji od en zi ma i sa mo stal no stu pi u re ak ci ju sa dru gim mo le ku li ma. Svi ra di ka li se od li ku ju ve likom re ak tiv no šću i spo sob no šću da za po či nju lan ča ne re ak cije pre u zi ma ju ći elek tron od mo le ku la u su sed stvu či me komple ti ra ju svo ju or bi ta lu. Pre la zni me ta li (gvo žđe, ba kar, molib den) po se du ju ima ju ta ko đe po je di nač ne elek tro ne ko ji ni su upa re ni, ali se ne sma tra ju slo bod nim ra di ka li ma jer su: re lativ no sta bil ni, uglav nom ve za ni za pro te i ne u će li ji i bez osobi ne da po kre ću lan ča ne re ak ci je od u zi ma nja elek tro na od su sed nih mo le ku la. Atom ki se o ni ka je bi ra di kal sa dva ne spa re na elek trona istih (pa ra lel nih) spi no va u raz li či tim or bi ta la ma. Ia ko bi po za ko ni ma ter mo di na mi ke tre ba lo da bu de ve o ma re ak tivan, ki se o nik ne stu pa br zo i la ko u re ak ci ju sa spa re nim elektro ni ma unu tar ko va lent nih ve za u or gan skim mo le ku li ma. Ta ko, na pri mer ki se o nik spo ro pre u zi ma po je di nač ne elektro ne u re ak ci ja ma ko je zah te va ju kao ka ta li za to re en zi me sa jo nom me ta la kao ko fak to rom. Dva ne spa re na elek tro na u za seb nim or bi ta la ma ki se oni ka ima ju iste spi no ve. Na su prot to me, ko va lent ne uglje nikuglje nik i uglje nik-vo do nik ve ze sa dr že dva elek tro na sa an tipa ra lel nim spi no vi ma ko ji či ne ter mo di nam ski sta bi lan par. Za to, ki se o nik ne mo že la ko da ok si du je ko va lent nu ve zu jer bi to zah te va lo pro me nu spi na jed nog od nje go vih ne spa re nih elek tro na. Te ško ća pro me ne spi na elek tro na se na zi va re strikci ja spi na i kao fe no men je od go vor na za op sta nak or gan skih mo le ku la u at mos fe ri sa ki se o ni kom jer bi u su prot nom bi dola zi lo do spon ta ne ok si da ci je or gan skih je di nje nja. Mo le kul ki se o ni ka sa re du ku je po ste pe no, suk ce sivnim pri hva ta njem če ti ri elek tro na, do mo le ku la vo de (sli ka 1). Sli ka 1. Re duk ci ja ki se o ni ka po ste pe nim pre u zi ma njem 4 e l e k t r o na. Pre u zi ma njem jed nog elek tro na na sta je su per oksid ni an jon ko ji se pre u zi ma njem još jed nog elek tro na i dva pro to na pre vo di u vo do nik pe rok sid. Re duk ci jom vo do nik pe rok si da (e -, H + ) na sta je hi drok sil ra di kal, ko ji se da lje re duku je do vo de. Ka da mo le kul ski ki se o nik pri hva ti je dan elek tron nasta je su per ok sid ni an jon ko ji je slo bod ni ra di kal sa jed nim nespa re nim elek tro nom. Ova re ak ci ja ni je ter mo di nam ski povolj na i zah te va pri su stvo re la tiv no sna žnog re duk ci o nog sred stva ko je mo že bi ti do nor po je di nač nih elek tro na (npr. koen zim Q u re spi ra tor nom lan cu). Pri hva ta njem jed nog elektro na su per o ok sid ni an jon se pre vo di u vo do nik pe rok sid ko ji ni je slo bod ni ra di kal. Ka da on pri mi je dan elek tron, na sta je hi drok sil ni ra di kal, ko ji se re du ku je u vo du pri ma njem još jed nog elek tro na (vi di sli ku 1). Svoj stva slo bod nih ki se o nič nih ra di ka la Slo bod ni ki se o nič ni ra di ka li (eng. re ac ti ve oxygen spe ci es- ROS) su mo le ku li ko ji sa dr že ki se o nik i ima ju svojstva slo bod nih ra di ka la ili se pak unu tar će li je mo gu u njih pre ve sti. U ta be li 1 je pri ka za na li sta slo bod nih ki se o nič nih i ki se o nik-azot slo bod nih ra di ka la. Vi so ko re ak tiv ni slo bod ni VOLUME 60 Decembar

111 ra di ka li od u zi ma ju elek tro ne (naj če šće u ob li ku ato ma vo doni ka) od mo le ku la u su sed stvu i za po či nju lan ča nu re ak ci ju ko ja do vo di do stva ra nja no vih slo bod nih ra di ka la. Naj ja či od svih slo bod nih ra di ka la je hi drok sil ni ra dikal. On se ka rak te ri še vi so kom re ak tiv no šću ko ja uzro ku je pro duk ci ju li pid nih pe rok si da i dru gih or gan skih ra di ka la. Ta ko đe, hi drok sil ni ra di kal se mo že i di rekt no adi ra ti na dvostru ke ve ze mo le ku la sa ko ji ma re a gu je. I su per ok sid ni an jon je ve o ma re ak ti van ali ni je li po so lu bi lan pa ne mo že da di fundu je da le ko od me sta na stan ka. Ipak, mo že da do ve de do stvara nja re ak tiv ni jeg hi drok sil nog ili pak hi dro pe rok si ra di ka la u ne en zim skoj Ha b e r -We i s s re ak ci ji sa vo do nik pe rok si dom (sli ka 2). Ta be la 1. Slo bod ni ki se o nič ni i azot-ki se o nik ra di ka li i njiho ve ka rak te ri sti ke. Slobodni radikali O 2- su per ok sid ni a n jo n H 2 O 2 vo do nik p e r ok sid OH hi drok sil r a d i k a l RO, R, R-S or gan ski ra di ka li RCOO pe rok sil r a d i k a l HOCl hi po hlor na k i s e l i n a O 2 mo le kul ski k i s e o n i k NO azot ok sid ONOO - p o r ok si n i- trit O s o bi ne Na sta je na re spi ra tor nom lan cu. Ne mo že da di fun du je sa me sta pro duk ci je. Do vo di do stva ra nja dru gih slo bod nih r a d i k a l a. Ni je slo bod ni ra di kal ali ih mo že stvo ri ti u re ak ci ji sa jo ni ma pre la znih me ta la (Fe 2+ ). Li po so lu bi lan i la ko di fun du je kroz mem bra ne. Naj re ak tiv ni ji slo bod ni ra di kal ki se o nika. Na sta je od vo do nik pe rok si da u Fen to no voj re ak ci ji u pri su stvu jo na Fe 2+ i Cu + Or gan ski slo bod ni ra di ka li. Na sta ju na pa dom OH na ROH, RH (npr. uglje nik iz dvo stru ke ve ze u mo le ku lu ma sne ki se li ne) i RSH. Or gan ski pe rok sil ra di kal ko ji na sta je npr. u li pid noj pe rok si da ci ji (LOO ) Na sta je u ne u tro fi li ma u to ku re spi rator nog pra ska u pro ce su fa go ci to ze stra nog an ti ge na kao deo in fla ma tor nog od go vo ra. No si lac re ak tiv no sti je OCl -. Mo le kul ki se o ni ka ima dva ne spa re na elek tro na u po seb nim or bi ta la ma. Slo bod ni azot-ki se o nik ra di kal ko ji na stje de lo va njem azot ok sid sin ta ze. Ve zu je se za jo ne ma ta la. Za jed no sa ki se o ni kom i nje go vim ra di ka la i ma da je još ne ke vr ste kom bi no va nih slo bod nih ra di ka la. Slo bod ni azot-ki se o nik ra di kal. Ja ko ok si da ci o no sred stvo ko je ni je slo bod ni ra di kal. Mo že se pre ve sti u azot di ok sid (NO 2 ) ko ji je ra di kal Editorijali Sli ka 2. For mi ra nje hi drok sil ra di ka la (OH*) Ha ber-weiss-ovom i Fe n t o n -ovom re ak ci jom. Obe re ak ci je se od vija ju spon ta no, tj. ni su ka ta li sa ne en zi mi ma. Osim Fe 2+ i Cu + i mno gi dru gi pre la zni me ta li mo gu da bu du do no ri jed nog elek tro na u Fen ton-ovoj re ak ci ji. Vo do nik pe rok sid ni je po pri ro di ra di kal već bla go oksi da ci o no sred stvo. Ipak, ubra ja se u slo bod ne ki se o nič ne radi ka le po što iz nje ga mo že na sta ti hi drok sil ni ra di kal. Na i me, jo ni pre la znih me ta la (Fe 2+ i Cu + ) ka ta li šu stva ra nje hi drok silnog ra di ka la iz vo do nik pe rok si da u Fen to no voj re ak ci ji (sli ka 2). Izu zet na li po fil nost omo gu ća va vo do nik pe rok si du di fu ziju kroz mem bra ne pri če mu do la zi do stva ra nja hi drok sil nog ra di ka la na me sti ma gde se na la ze jo ni pre la znih me ta la, kao što je re spi ra tor ni la nac u mi to hon dri ja ma. Vo do nik pe rok sid je još i pre kur sor hi po hlor ne ki se li ne ko ju, en do ge no, u re akci ji ko ju ka ta li še mi je lo pe rok si da za, sin te ti šu fa go cit ne će li je. U ci lju sma nje nja mo guć no sti za od vi ja nje Fen to no ve r e a k cije, do stup nost jo na pre la znih me ta la u će li ji je vr lo ma la. Doga đa ji ko ji do vo de do pre te ra nog oslo ba đa nja pre la znih me tala (gvo žđa), iz re zer vi unu tar će li ja, što se de ša va npr. u crush sin dro mu, po ve za ni su sa po ve ća nom pro duk ci jom slo bod nih ra di ka la i sled stve nim tkiv nim ošte će nji ma ko ja oni uzro ku ju. Or gan ski ra di ka li na sta ju ka da su per ok sid ni ili hi droksil ni ra di kal na su mič no od u zi ma ju elek tro ne mo le ku li ma iz okru že nja. Or gan ski pe rok si ra di ka li su in ter me di je ri u lan čanim re ak ci ja ma kao što je li pid na pe rok si da ci ja (vi di ta be lu 1). Po seb nu gru pu či ne slo bod ni ra di ka li azo ta i ki se o ni ka (eng. re ac ti ve ni tro gen- oxygen spe ci es- RNOS). Oni na sta ju prevas hod no od slo bod nog ra di ka la azot ok si da (NO). Azot ok sid se u će li ja ma sin te ti še iz ar gi ni na u re ak ci ji ko ju ka ta li še sinta za azot nog ok si da. Azot ok sid re a gu je sa ki se o ni kom ili super ok sid nim an jo nom i da je RNOS. Ok si da tiv ni stres U će li ji se u fi zi o lo škim uslo vi ma stal no od vi ja kon troli sa na pro duk ci ja slo bod nih ra di ka la, i ona ne pre va zi la zi meha ni zme za šti te će li je od štet nog dej sta va slo bod nih ra di ka la. Oko 3 5% udah nu tog ki se o ni ka će uče stvo va ti u sin te zi ki seo nič nih slo bod nih ra di ka la. Ne ki od njih na sta ju kao spo redni pro iz vod re ak ci ja ok si da ci je ko je se ne od i gra va ju na ak tivnom me stu en zi ma ko ji zah te va pri su stvo me ta la. Ta ko đe, vo do nik pe rok sid mo že da na sta ne i u pe rok si zo mi ma u re akci ja ma ko je ka ta li šu ok si da ze. Na men ska in ten ziv na pro dukci ja slo bod nih ra di ka la je deo in fla ma tor nog od go vo ra or gan i z m a n a s t r a n i a n t i ge n. L e ko v i, s u n č e vo z r a č e nje, z a g a đ i va č i va z d u h a i d r u ge h e m i k a l i je m o g u s t i mu l i s a t i fo r m i r a nje 110 Decembar 2009 VOLUME 60

112 slo bod nih ra di ka la u će li ji. U okol no sti ma u ko ji ma pro duk cija slo bod nih ra di ka la pre va zi la zi od bram be ne ka pa ci te te će lije za za šti tu od ovih je di nje nja, raz vi ja se ok si da tiv ni stres (sli ka 3). Sli ka 3. Ok si da tiv ni stres. Ok si da tiv ni stres na sta je on da ka da br zi na stva ra nja slo bod nih ra di ka la ki se o ni ka kao i azot-ki se o nik slo bod nih ra di ka la, pre va zi đe ka pa ci te te an tiok si da tiv ne za šti te će li je. Od ne kon tro li sa ne pro duk ci je slo bod nih ra di ka la i posle dič nog ok si da tiv nog stre sa, će li je se šti te: 1. en zi mi ma za šti te od slo bod nih ra di ka la (ka ta la za, su per ok sid di smu ta za, glu ta tion pe rok si da za) 2. ne en zim skim me ha ni zmi ma za šti te (pre svih vi tami ni A, E i C) 3. kom part men ta li za ci jom (sme šta njem ne kog me tabo lič kog pu ta ili pak nje go vog de la u po seb nu će lijsku or ga ne lu), 4. pro ce si ma re pa ra ci je na sta lih ošte će nja (npr. poprav ka ošte će nja na mo le ku lu DNK) Izvo ri slo bod nih ki se o nič nih ra di ka la u će li ji Me sta i okol no sti pro duk ci je slo bod nih ra di ka la u će liji u fi zi o lo škim uslo vi ma su: 1. re spi ra tor ni la nac u unu tra šnjoj mi to hon dri jal noj m e m b r a n i. Na i me, ko en zim Q (CoQ) u mi to hon dri jal nom lan cu za tran sport elek tro na je glav no me sto pro duk ci je su per ok sidnog an jo na. Pri ma njem jed nog elek tro na CoQ se re du ku je u CoQH * (sli ka 4), ko ji je slo bo dan unu tar mem bra ne i mo že da pre da elek tron ki se o ni ku ko ji se na la zi u ma trik su mi to hondri ja (slo bo dan, ras tvo ren ki se o nik) pri če mu na sta je su per oksid ni an jon. Na su prot to me, ka da ki se o nik ve zan za ci to hrom ok si da zu pri mi elek tron, ne do la zi do oslo ba đa nja ni jed nog ra di kal skog in ter me di je ra sa ak tiv nog me sta en zi ma. Editorijali 2. re ak ci je ko je ka ta li šu ok si da ze, ok si ge na ze i pe rok sid a ze Vo do nik pe rok sid i li pid ni pe rok si di na sta ju ak tiv nošću ok si da za u pe rok si zo mi ma, mi to hon dri ja ma i en do plazmat skom re ti ku lu mu. Ta ko na pri mer: a. u re ak ci ji ko ju ka ta li še mo no a min-ok si da za u ka ta bo lizmu do pa mi na oslo ba đa se vo do nik pe rok sid b. pe rok si zo mal ne ok si da ze ma snih ki se li na ka ta li šu reak ci je u ko ji ma na sta je vo do nik pe rok sid u to ku ok sida ci je ma snih ki se li na sa ve o ma du gim lan ci ma (vi di u n a s t av k u) c. ksan tin ok si da za, ak tiv na u ka ta bo li zmu pu ri na, re duku je u ci to so lu ki se o nik do su per ok sid nog an jo na i vodo nik pe rok si da i sma tra se da ova re ak ci ja do pri no si pa to ge ne zi re per fu zi o nog ošte će nja d. u li po ok si ge na znom pu tu u me ta bo li zmu eiko sa no i da (le u ko tri je na) iz ara hi don ske ki se li ne kao in ter me di jeri na sta ju li pid ni pe rok si di (hi dro-pe rok si-eiko sa-tetra e no ič na ki se li na) 3. fa mi li ja ci to hrom P450 en zi ma (ima ju pro ste tič nu grupu pro to por fi ri na IX) i zbog svo jih spe ci fič no sti se izdva ja ju iz gru pe mo no ok si ge na za Ci to hro mi P450 su u će li ja ma si sa ra kraj nji ak cep to ri elek tro na i mo gu bi ti sme šte ni u mem bra ni en do pla zmat skog re ti ku lu ma ili u mi to hon dri jal noj mem bra ni. Ta ko je, NADPHci to hrom P450 re duk ta za fla vo pro tein ko ji je do nor elek tro na u mem bra ni en do pla zmat skog re ti ku lu ma, dok je NADPHadre nok sin re duk ta za fla vo pro tein do nor elek tro na u unu trašnjoj mi to hon dri jal noj mem bra ni. Uop šte na še ma re ak ci je ko ju ka ta li še ci to hrom P450 je: NADPH + H + + O 2 + SH NADP + + H 2 O + SOH; gde je S mo le kul sup stra ta (S). Ci to hro mi P450 uče stvu ju u me ta bo lič koj tran sfor ma ci ji raz li či tih li po fil nih sup stan ci egzo ge nog ili en do ge nog po re kla. Mo gu da ka ta li šu hi drok si laci ju uglje ni ka u sa sta vu me til i me ti len gru pe, u sklo pu aroma tič nog pr ste na (pri če mu na sta je fe nol) ili pak mo gu adi tara ti atom ki se o ni ka na dvo stru ku ve zu pri če mu na sta je epoksid. Ta ko đe, ci to hrom P450 za vi sni en zi mi ka ta li šu re ak ci je de al ki la ci je pri ko ji ma se al kil gru pa ukla nja sa ato ma ki se oni ka, azo ta ili sum po ra. Da lje, ok si da ci ja ato ma azo ta, sumpo ra i fos fo ra kao i re ak ci je de ha lo ge na ci je zah te va ju ci to hrom P450. Po seb no tre ba is ta ći i ulo gu ci to hrom P450 za vi snih enzi ma u sin te zi ste ro id nih hor mo na. Do for mi ra nja slo bod nih ra di ka la mo že do ći i usled de lo va nja raz li či tih štet nih eg zo ge nih či ni la ca od ko jih je najja či jo ni zu ju će zra če nje. Ono ima do vo ljan kvan tum ener gi je za for mi ra nje hi drok sil nog ra di ka la iz vo de (sli ka 5) uzro kuju ći ra di ja ci o no ošte će nje tki va, mu ta ci je, kan cer i će lij sku smrt. Sli ka 4. Stva ra nje su per ok sid nog an jo na uz uče šće koen zi ma Q (CoQ) u mi to hon dri jal nom lan cu za tran sport e l e k t r o na. Fe-H je gvo žđe- hem cen tar ci to hro ma. Sli ka 5. Stva ra nje slo bod nih ki se o nič nih ra di ka la jo ni za cijom vo de pod uti ca jem zra če nja For mi ra nje li pid nih pe rok si ra di ka la na pa dom slo bodnih ki se o nič nih ra di ka la na će lij ske mem bra ne. VOLUME 60 Decembar

113 Naj ve ći do pri nos ukup nom ošte će nju će li je na sta lom de lo va njem slo bod nih ra di ka la na li pi de u sa sta vu mem bra na da ju lan ča ne re ak ci je u ko ji ma na sta ju slo bod ni li pid ni ra di kali i li pid ni pe rok si di. U osno vi ovih re ak ci ja je oso bi na me tilen ske gru pe ko ja se na la zi iz me đu dve dvo stru ke ve ze u mole ku lu vi še stru ko ne za si će ne ma sne ki se li ne u sa sta vu li pi da mem bra ne da la ko oda je atom vo do ni ka. Ka rak te ri sti ka perok si da ci je ma snih ki se li na je da pe rok sid ni ra di kal mo že da po slu ži kao ini ci ja tor ok si da ci je ne kog dru gog lan ca ma sne ki se li ne, pri če mu pr vo bit ni pe rok sid pre la zi u hi dro pe rok sid. Uko li ko ovaj hi dro pe rok sid re a gu je sa jo nom gvo žđa, pre tvara se po no vo u pe rok sid i ceo ci klus se po na vlja. Ova kav sled re ak ci ja da je lan ča ni ka rak ter pe rok si da ci ji ne za si će nih masnih ki se li na (še ma 1). Editorijali A: Hi rok sil ra di kal, ili ne ki dru gi slo bod ni ra di kal, za po či nje re ak ci ju pe rok si da ci je od u zi ma njem elek tro na iz li pi da (LH) u či jem se sa sta vu na la ze po li ne za si će ne ma sne ki se li ne. Na taj na čin na sta je li pid ni slo bod ni ra di kal (L*). B: Lančana re ak ci ja se na sta vlja u pri su stvu ki se o ni ka, pri če mu na sta ju li pid ni pe rok si ra di kal (LOO*) i li pid ni pe roksid (LO OH). C: Re a ran žman po je di nač nih elek tro na do vo di do de gra da cije li pi da pri če mu na sta je ma lon di a led hid ko ji je hi dro so lu bilan i sto ga se mo že de tek to va ti u kr vi i uri nu. D: Re ak ci ja se za vr ša va uče šćem vi ta mi na E ili ne kog dru gog li po so lu bil nog an ti ok si dan sa ko ji mo že bi ti do nor po je di nač nog elek tro na. U re ak ci ja ma ko je sle de na sta je sta bil na ok si do va na for ma vi ta mi na E (pre ma re feren ci br. 3). Lančanu re ak ci ju (še ma 1 i sli ka 6) po kre će naj če šće hi drok sil ni ra di kal na stao lo kal no u Fen to no voj re ak ci ji ali mo že i slo bod ni ra di kal na stao od dru ge ne za si će ne ma sne ki se li ne. On od u zi ma atom vo do ni ka iz dvo stru ke ve ze po line za si će nih ma snih ki se li na u sa sta vu mem bran skih li pi da. Lančana re ak ci ja se da lje ši ri adi ci jom ki se o ni ka i sled stvenim obra zo va njem li pid nih pe rok si da i pe ro ki sil ra di ka la. U ne kom tre nut ku do la zi do de gra da ci je pro du ka ta pe rok si da cije pri če mu na sta ju ma lon di al de hid (od ma snih ki se li na sa tri i vi še dvo stru kih ve za), etan i pen tan (od ω-ter mi nal nog ugljen i k a C 3 i C 6 ma snih ki se li na, re spek tiv no). Ma lon di al de hid se po ja vlju je u kr vi i uri nu i pred sta vlja in di ka tor ošte će nja li pida slo bod nim ra di ka li ma. Ta ko đe, ma lon di al de hid je he mij ski re ak ti van, una kr sno ve zu je pro te i ne i dru ge or gan ske mo leku le, što do vo di do ošte će nja mem bra na i stva ra nja li po fu scina. Li po fu scin sa dr ži de li mič no raz gra đe ne ma sne ki se li ne i de na tu ri sa ne uza jam no pre po ve za ne pro te i ne. Te ško se razgra đu je i na go mi la va se u li zo zo mi ma sta rih lju di, te se sto ga i na zi va pig men tom sta re nja. Po red ma lon di al de hi da, pro iz vod pe rok si da ci je membran skih fos fo li pi da u či jem se sa sta vu na la ze po li ne za si će ne ma sne ki se li ne mo gu da bu du i izo pro sta ni. Oni na sta ju ne enzim skim pu tem. Ara hi don ska ki se li na po de le že ošte će nju od stra ne slo bod nih ra di ka la dok je još uvek in te gral ni deo membran skog fos fo li pi da. Fos fo li pa za A2 za tim, iz dva ja ošte ćen eiko sa noid (izo pro stan- ko ji je po svo jim bi o lo škim efek ti ma naj slič ni ji pro sta glan di nu F2α) i on se oslo ba đa u cir ku la ci ju i do spe va u urin. Za hva lju ju ći to me me re nje kon cen tra ci je izopro sta na u uri nu, mo že da po slu ži kao po ka za telj ok si da tivnog stre sa. Še ma 1. Lančana re ak ci ja pro ce sa li pid ne pe rok si da ci je. 112 Decembar 2009 VOLUME 60

114 Sli ka 6. Pe rok si da ci ja po li ne za si će nih ma snih ki se li na. Uoči ti ne en zim ski ka rak ter re ak ci ja. Za pa zi ti da pe rok sid ni ra di kal mo že da po slu ži kao ini ci ja tor ok si da ci je dru ge masne ki se li ne. Hi drok si ra di kal ko ji na sta je od pe rok si ra di ka la mo že da se u pri su stvu gvo žđa po no vo vra ti u pe rok si sta nje, či me ot po či nje lan ča no ši re nje pro ce sa pe rok si da ci je ma snih ki se li na. En do pe rok sid ko ji na sta je od pe rok si da se raz la že na na zna če nim me sti ma i na sta je ma lon di al de hid. Pe rok si da ci ja li pi da u sa sta vu će lij skih mem bra na, uklju ču ju ći i mem bra ne or ga ne la, ne po vrat no ošte ću je struktu ru mo le ku la li pi da. Na sta li al de hi di mo gu da una kr sno pove zu ju pro te i ne gra de ći Ši fo ve ba ze sa ami no gru pa ma i re agu ju ći sa ti ol nim gru pa ma i ta ko do dat no do pri ne su ošte će nju će li je. Ta ko đe, do la zi do pro me ne pro pu stlji vo sti mem bra na, na ru ša va nja jon skog tran spor ta i oslo ba đa nja raz li či tih po tenci jal no tok sič nih mo le ku la i jo na iz će lij skih or ga ne la (sli ka 7). Editorijali van će lij skog Ca 2+ u će li ju što da lje do vo di do ni za ošte će nja. Sul fhi dril ne gru pe ci ste i na kao i dru gih ami no ki se lin skih osta ta ka se ok si du ju što do vo di do ošte će nja pro te i na. Jedar na i mi to hon dri jal na DNK se ta ko đe ok si du ju što do vo di do pre ki da nja la na ca dvo lan ča ne DNK ili pak ne kog dru gog ošte će nja. Slič na de ša va nja na sta ju i de lo va njem slo bod nih azot-ki se o nik ra di ka la (mo di fi ko va no pre ma re fe ren ci br 3) Ok si da ci ja u pe rok si zo mi ma Pe rok si zo mi su va žni za ve li ki broj me ta bo lič kih pu teva uklju ču ju ći sin te zu etar skih gli ce ro li pi da, skra ći va nje masnih ki se li na ve o ma du gog lan ca da bi se one da lje mo gle oksi do va ti u mi to hon dri ja ma, kao i ok si da ci ju boč nog lan ca hole ste ro la ko ja je neo p hod na u sin te zi žuč nih ki se li na. Po re meća ji pe rok si zo ma le funk ci je (eng. pe ro xi so me bi o ge ne sis dis o r d e r s - PBD s) ob u hva ta ju pre ko 25 ge net ski i fe no tip ski srod nih po re me ća ja ko ji se od no se na en zim sku ak tiv nost perok si zo ma. Da nas su po zna te i spe ci fič ne mu ta ci je od go vor ne za ne ka PBD sta nja. U iz ve snoj me ri, ovi po re me ća ji se mo gu di jag no sti ko va ti ana li zom pe rok si zo mal nih en zi ma ili masnih ki se li na u će li ja ma am ni on ske teč no sti (pre na tal na di jagno s t i k a). Ma sne ki se li ne či ji uglje nič ni ske let po se du je ato ma uglje ni ka (u mo zgu ima i ma snih ki se li na sa 38 ato ma uglje ni ka) pod le žu pro ce su ok si da ci je u pe rok si zo mi ma. Upored ni pri kaz ok si da ci je u pe rok si zo mi ma i mi to hon dri ja ma pri ka zan je na sli ci 10. Ok si da ci ja u pe rok si zo mi ma pod se ća na β- ok si da ci ju ma snih ki se li na ko ja se od i gra va u mi to hondri ja ma. Raz li ka u od no su na β- ok si da ci ju je u pr vom en zi mu acil-coa ok si da zi ko ji pre no si vo do ni ke di rekt no na mo le ku ki se o ni ka (sli ka 8). O 2 - OH* Ca 2+ H 2 O Na + Sli ka 8. Pr va re ak ci ja ok si da ci je ma snih ki se li na u per ok s i z o m i ma Ovom pri li kom na sta je vo do nik pe rok sid (H 2 O 2 ) ko ji se ne u tra li še ak tiv no šću ka ta la ze (sli ka 9). Sli ka 7. Ošte će nje će li je iza zva no slo bod nim ra di ka li ma. Su per ok sid ni an jon i hi drok sil ra di kal za po či nju pe rok si da ciju li pi da u sa sta vu će lij ske mem bra ne kao i mem bra na or gane la: je dra, mi to hon dri ja, glat kog en do pla zmi nog re ti ku lu ma (SER) i gra nu li ra nog en do pla zmi nog re ti ku lu ma (GER). Po rast per me a bi li te ta će lij ske mem bra ne omo gu ća va ula zak Sli ka 9. Re ak ci je ko je ka tli še en zim ka ta la za Ipak, vi šak na sta log H 2 O 2 je po ten ci jal no opa san jer on da lje mo že uče stvo va ti u for mi ra nju slo bod nih ki se o nič nih ra di ka la (sli ka 2). Dru ga zna čaj na raz li ka iz me đu pe rok si zo mal ne i mito hon dri jal ne ok si da ci je ma snih ki se li na (sli ka 10), je u to me VOLUME 60 Decembar

115 što ok si da ci ja u pe rok si zo mi ma ne vo di stva ra nju ATP-a. Nai me, re duk ci o ni ekvi va len ti se ne pre da ju re spi ra tor nom lancu, već ume sto njih na sta je vo do nik pe rok sid. Ok si da ci ja u pe rok si zo mi ma se od vi ja do ok ta noil-coa. Ovaj osmo u gljenič ni in ter me di jer se, za tim, pre no si u mi to hon dri je gde se da lje me ta bo li še β- ok si da ci jom do ace til-coa. Ulo ga pe rok si zo mal ne ok si da ci je ma snih ki se li na je da omo gu ći ka ta bo li zam ma snih ki se li na sa ve o ma du gač kim uglje nič nim lan cem ko je su loš sup strat za mi to hon dri jal nu β- ok si da ci ju. Na zna čaj ovog si ste ma uka zu ju ozbilj ne po sledi ce, pre sve ga u cen tral nom ner vnom si ste mu, ko je su re zultat po re me ća ja u pe rok si zmal noj ok si da ci ji što vo di ka štetnom na go mi la va nju ma snih ki se li na ve ma du gog lan ca. Ta ko, de ca sa Cel ve ge ro vim (eng. Z e l l we ge r) sin dro mom ima ju nedo sta tak funk ci o nal nih pe rok si zo ma usled če ga ne mo gu sinte ti sa ti gli ce rol etre (pla zma lo ge ne) ni ti ok si do va ti boč ni lanac ho le ste ro la i ma sne ki se li ne sa ve o ma du gač kim lan cem. Reč je o vr lo ret kom na sled nom obo lje nju ko je je po sle di ca ne mo guć no sti pre no še nja en zi ma iz ci to so la u pe rok si zo me. Da nas se zna da je sig nal ko ji upu ću je ne ki pro tein u pe rok sizo me ksr bok si ter mi nal ni tri pep tid Ser-Lys-Leu (SKL) i N-ter mi nal ni no na pep tid. De ca sa ovim si dro mom obič no umi ru unu tar 6 me se ci po ro đe nju. Ta ko đe, u adre no le u ko distro fi ji ve za noj za X hro mo zom ne do sta je tran sport ni pro tein na pe rok si zo mi ma ko ji pre no si ma sne ki se li ne ve o ma du gog la na ca u pe rok si zo me. Ovo obo lje nje se naj če šće ja vlja kod de ča ka pre 10. go di ne ži vo ta. U kr vi se se na go mi la va ju masne ki se li ne ve o ma du gog lan ca. De ča ci ima ju po re me ćaj pona ša nja, gu be vid i umi ru unu tar ne ko li ko go di na. Respiratorni lanac Respiratorni lanac Mitohondrije Peroksizomi NADH koji se eksportuje u cilju reoksidacije Editorijali se od mi to hon dri ja la ne raz li ku je u pr voj re ak ci ji u ko joj se elek tro ni di rekt no pre ba cu ju na mo le kul ski ki se o nik pri čemu na sta je vo do nik pe rok sid. NADH na stao u dru goj re ak ci ji ok si da ci je ne mo že bi ri re ok si do van u pe rok si zo mi ma pa se re duk ci o ni ekvi va len ti eks por tu ju u ci to sol, a za tim i u mi tohon dri je. I ace til CoA na stao u pe rok si zo mi ma se eks por tu je u ci to sol. Ace til CoA na stao u mi to hon dri ja ma ula zi u ci klus tri kar bon skih ki se li na (pre ma re fe ren ci br. 2). U broj nim is tra ži va nji ma je po ka za no da pro iz vo di perok si da ci je li pi da mo gu ima ti ulo gu u pa to ge ne zi raz li či tih pro ce sa, kao što su ate ro ge ne za, ne u ro de ge ne ra ci ja, kar ci noge ne za, di ja be tes mel li tus, i mno gi dru gi. Me đu tim, pa to genet ski me ha ni zam ošte će nja u pro ce si ma u ko ji ma uče stvu ju ok si da tiv no mo di fi ko va ni li pi di je ve o ma slo žen i uklju ču je iz me nu funk ci o ni sa nja će li je na mno gim ni vo i ma, uklju ču ju ći re gu la ci ju eks pre si je ge na, pro li fe ra ci ju, pre nos sig na la u će liji i mno ge dru ge. 1. Angstadt N. C., Awad JR. W., Beattie S. D., et al. Textbook of Biochemistry. 5th edition 2002: Nelson L. D. and Cox M. M. Principles of biochemistry. 5th edition 2008: Lieberman M and Marks D. A. Basic medical biochemistry. a clinical approach. 3th edition 2005: Gago-Dominguez M., Castelao J. E. Lipid peroxidation and renal cell carcinoma: Further supportive evidence and new mechanistic insights. Free Radical Biology & Medicine, 2006; 40: Milaeva R. E. The role of radical reactions in organomercurials impact on lipid peroxidation. Journal of Inorganic Biochemistry, 2006; 100: Adibhatla M. R., Hatcher F. J. Phospholipase A2, reactive oxygen species, and lipid peroxidation in cerebral ischemia. Free Radical Biology & Medicine, 2006; 40: Barrera G., Pizzimenti S, Dianzani U. M. Lipid peroxidation: control of cell proliferation, cell differentiation and cell death. Molecular Aspects of Medicine, 2008; 29: Niki E., Yoshida Y., Saito Y., Noguchi N. Lipid peroxidation: Mechanisms, inhibition, and biological effects. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005; 338: Dotan Y.,. Lichtenberg D, Pinchuk I. Lipid peroxidation cannot be used as a universal criterion ofoxidative stress. Progress in Lipid Research, 2004; 43: Marnett J. L. Oxy radicals, lipid peroxidation and DNA damage. Toxicology, 2002; : Ciklus limunske kiseline Ace lco koji se eksportuje Sli ka 10. Po re đe nje β- ok si da ci je u mi to hon dri ja ma i per ok s i z o m i ma. Pe rok si zo mal na ok si da ci ja ma snih ki se li na 114 Decembar 2009 VOLUME 60

116 Editorijali Doc. dr Miroslav Radenković Relaksin značaj za vaskularni sistem Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu Mor fo lo ški i funk ci o nal ni in te gri tet va sku lar nih en dotel nih će li ja od ključ nog su zna ča ja za odr ža va nje funk ci ja krv nih su do va raz li či tih or ga na i or gan skih si ste ma, kao što su npr. sr ce, mo zak, bu bre zi, plu ća ili po ste lji ca. Sa dru ge stra ne, ošte ćen i dis funk ci o nal ni en do tel umno go me do pri nosi pa to ge ne zi, a ka sni je i kom pli ka ci ja ma raz li či tih kar di o vasku lar nih obo lje nja, ka kva su hi per ten zi ja, ate ro skle ro za, akut ni in farkt mi o kar da, mo žda ni udar, pe ri fer ne va sku lar ne bo le sti ili in su fi ci jen ci ja bu bre ga (1,2). Funk ci o nal ni en do tel krv nih su do va kon ti nu i ra no uče stvu je u pro ce si ma re lak sa cije ili kon trak ci je va sku lar nih mi šić nih će li ja, is po lja va an ti adhe ziv no dej stvo pre ma trom bo ci ti ma i le u ko ci ti ma cir ku li šuće kr vi, re gu li še pra vil nu di fe ren ci ja ci ju i raz voj glat kih mišić nih će li ja, do pri no si nis hod noj re gu la ci ji en do tel nih ad hezi o nih mo le ku la i ima lo kal no an ti ok si dant no dej stvo. Na vede ni efek ti su po sle di ca je din stve ne spo sob no sti en do tel nih će li ja da stva ra ju i oslo ba đa ju raz li či te va zo ak tiv ne me di ja tore, od ko jih je za pra vil no funk ci o ni sa nje krv nih su do va u signal nim tran sduk ci o nim me ha ni zmi ma naj va žni ji azot ok sid (NO), a za tim i pro sta ci klin i en do tel ni hi per po la ri šu ći fak tor (3). Da nas je po zna to da je in ci den ca kar di o va sku lar nih obo lje nja u po pu la ci ji že na pre me no pa u ze sig ni fi kant no ni ža u od no su na mu škar ce iste ži vot ne do bi, ali se ona u sta ri jem ži vot nom do bu iz jed na ča va iz me đu oba po la (4). Ovo je po sledi ca či nje ni ce da je to kom fer til nog pe ri o da kod že na funk ci ja en do te la i sin te za en do tel nog azot ok si da, kao i osta lih en dotel nih re lak sant nih fak to ra, iz ra že ni ja u od no su na mu škar ce istog sta ro snog pro fi la (5). Do sa da je sa ku pljen ve li ki broj po da ta ka ko ji po bolj ša nu funk ci ju en do te la kod že na u fer tilnom pe ri o du di rekt no po ve zu je sa fi zi o lo škim oslo ba đa njem i pro tek tiv nom funk ci jom žen skih pol nih hor mo na estro ge na i pro ge ste ro na (6,7). Ipak, po red ste ro id nih hor mo na ova ri jumi pro du ku ju i dru ge va zo pro tek tiv ne sup stan ce, me đu ko jima se iz dva ja hor mon re lak sin (RLX). Re lak sin (RLX) je po li pep tid ko ji se oslo ba đa iz corpus lu te um i mo že se de tek to va ti u cir ku li šu ćoj kr vi že na u fer til nom pe ri o du i trud ni ca, ali ne i kod že na po sle me no pau ze, ni ti kod mu ška ra ca. On pri pa da fa mi li ji pep tid nih hormo na ko ja se to kom evo lu ci je kič me nja ka ra no odvo ji la od in su li na i jed no stav no se na zi va re lak sin ska pep tid na fa mi lija. Slič no in su li nu, re lak sin je pep tid mo le ku lar ne ma se 6 kda i sa sto ji se od dva lan ca A i B, ko ji su me đu so bom sta bi lizo va ni po sto ja njem di sul fid nih ve za, ka ko onih unu tar po je dinač nih la na ca, ta ko i onih iz me đu dva raz li či ta lan ca (8). Relak sin ska fa mi li ja hor mo na ob u hva ta tri vr ste re lak si na H1 RLX, H2 RLX i H3 RLX, kao i pep ti de slič ne in su li nu INSL3, INSL4, INSL5 i INSL6 (9). U hu ma nom ge no mu su iden ti fi ko va na tri re lak sin ska ge na RLN1, RLN2 i RLN3. Pep tid ko ji je ko di ran ge nom RLN2 je H2 RLX i on pred stavlja pri mar nu cir ku li šu ću for mu re lak si na po re klom iz cor pus l u t e u m. Re lak sin je pri rod ni li gand za spe ci fič ne G-pro tein zavi sne re cep to re bo ga te le u ci nom (LGR), i to LGR7 i LGR8, ko ji se da nas kla si fi ku ju kao re cep to ri za re lak sin sku fa mi li ju pep ti da RXFP1, tj. RXFP2 (10). RXFP1 ima naj ve ći afi ni tet za H2 RLX, iako sa ma njim afi ni te tom za se be mo že ve za ti i re lak si ne H1 i H3. Sa dru ge stra ne RXFP2 po ka zu je naj ve ći afi ni tet za INSL3, a tek za tim i za H1 i H2 RLX. Na ve de ni re cep to ri za re lak sin sku fa mi li ju pep ti da po ka zu ju naj ve ću distri bu ci ju u okvi ru re pro duk tiv nog si ste ma, za tim cen tral nog ner vnog si ste ma, u bu bre zi ma i na ni vou kar di o va sku lar nog si ste ma (11). Ka sni je su iden ti fi ko va ni i RXFP3 i RXFP4 recep to ri. RXFP3 sa vi so kim afi ni te tom ve zu je H3 RLX, dok se za RXFP4 ve zu ju H3 RLX i INSL5. Po red pret hod nog, za relak sin je po ka za no da se mo že ve za ti i za ci to pla zmat ske gluko kor ti ko id ne re cep to re sa po ten ci jal nim dej stvi ma slič ni ma kor ti zo lu (12). Ve zi va nje re lak si na za pri pa da ju će re cep to re do vo di do ak ti va ci je raz li či tih in tra će lij skih sig nal nih pu te va, od ko jih po seb no me sto za u zi ma ju stva ra nje camp i NO kao se kun dar nih gla sni ka. Ovo je od po seb ne va žno sti za po ten cijal nu ulo gu re lak si na u re gu la ci ji to nu sa krv nih su do va. Va zo di la ta ci ja uzro ko va na re lak si nom do da nas je zabe le že na u raz li či tim tki vi ma i or ga ni ma ne za vi sno od po la. Za jed nič ki na laz ve li kog bro ja is tra ži va nja je da re lak sin uzroku je re lak sa ci ju krv nih su do va, i to uglav nom u dis tal nim seg men ti ma va sku lar nog sta bla, kao što je to slu čaj u ar te ri ola ma (sa pri sut nim mi šić nim slo jem u va sku lar nom zi du), ali isto ta ko i u ka pi la ri ma i post ka pi lar nim ve nu la ma (bez mišić nog omo ta ča u va sku lar nom zi du). Ta ko npr. re lak sin iza ziva va zo di la ta ci ju u ute ru su, mleč nim žle zda ma, bu bre zi ma, je tri i sr cu (13 17). Re lak sant ni efekt re lak si na se od vi ja pri likom po sto ja nja na no mo lar nih kon cen tra ci ja ovog hor mo na u kr vi, što ustva ri ve o ma do bro ko re li ra sa kon cen tra ci ja ma koje su iz me re ne u kr vo to ku gra vid nih že na. Na i me, ovaj hormon se u trud no ći sin te ti še u po ste lji ci i ostva ru je svo ja di lata tor na dej stva za vi sno ili ne za vi sno od pri su stva en do te la. On je uklju čen u di la ta ci ju bu bre žnih krv nih su do va i po ve ćanu glo me ru lar nu fil tra ci ju to kom nor mal nog gra vi di te ta. Ia ko je ni vo re lak si na u pla zmi sli čan kod trud ni ca sa i bez pre eklamp si je (de no vo hi per ten zi ja u gra vi di te tu pra će na pro te inu ri jom i ošte će njem en do te la u po ste lji ci i na pe ri fe ri ji), ipak po sto ji ko re la ci ja iz me đu nje go vog sma nje nja u tki vu po ste ljice to kom gra vi di te ta i po ja ča nja va zo kon strik tor nih me ha niza ma ka rak te ri stič nih za pre e klamp si ju. Re lak sin je ta ko đe po tent ni in hi bi tor ak ti va ci je ne u tro fi la, ko ja je obič no pri sut na u pre e klamp si ji. Ovo do pri no si ogra ni ča va nju sin te ze su perok sid nih an jo na i da ljeg ošte će nja en do tel nih će li ja. U far ma ko lo škom smi slu re lak sin je po tent ni va zo di lata tor, što je ra ni je i po ka za no po re đe njem nje go vog dej stva u VOLUME 60 Decembar

117 od no su na kla sič ne va zo re lak sant ne sup stan ce, kao što su ace til ho lin ili na tri jum ni tro pru sid (18). Va zo di la ta ci ja izazva na re lak si nom je pri mar no iz ra že na na krv nim su do vi ma sa već po ve ća nim to nu som, što ovaj hor mon sta vlja u gru pu ve o ma va žnih va zo ak tiv nim sup stan ci sa po ten ci jal nim va zopro tek tiv nim dej stvom u slu ča je vi ma bi lo ka kvog po re me ća ja osnov nih me ha ni za ma uklju če nih u kon ti nu i ra nu re gu la ci ju va sku lar nog to nu sa. U va sku lar nom si ste mu re lak sin je zna čaj ni iduk tor i re gu la tor an gi o ge ne ze. Ta ko je npr. u in vi tro is pi ti va nji ma na će li ja ma en do me tri ju ma po ka za no da re lak sin sti mu li še sin tezu po tent nih an gi o ge nih fak to ra, kao što su osnov ni fi broblast ni fak tor ra sta (bfgf) ili va sku lar ni en do tel ni fak tor rasta (VEGF) (19). Ovo je od va žno sti jer je npr. VEGF kao an gi o ge ni i mi to ge ni fak tor u odr ža va nju ho me o sta ze en dotel nih će li ja uklju čen i svo jom an ti ok si dant nom ak tiv no šću. VEGF ta ko đe sti mu li še re ak ci je for mi ra nja re lak sant nih autako i da, kao što su azot ok sid ili pro sta ci klin. Po red ovo ga VEGF ima ključ nu ulo gu u for mi ra nju en do tel nih fe ne stra cija, ko je su ka rak te ri stič ne za fi zi o lo šku mor fo lo gi ju glo me rular nog en do te la. Osnov ni me ha ni zam va zo di la ta tor nog dej stva re lak sina ob u hva ta br zu sin te zu i oslo ba đa nje naj va žni jeg re lak santnog fak to ra krv nih su do va azot ok si da (Sli ka 1). Re lak sin ak ti vi ra en do ge nu pro duk ci ju azot ok si da po ve ća njem eks presi je i sti mu la ci je ak tiv no sti in du ci bil ne NO-sin ta ze (inos NOS II), ka ko u en do tel nim, ta ko i u glat kim mi šić nim će li jama. Ta ko je po sle pri me ne re lak si na u kul tu ra ma en do tel nih će li ja ko ro nar nih ar te ri ja pa co va i hu ma nih um bi li kal nih vena, kao i na go ve đim va sku lar nim glat kim mi šić nim će li ja ma po ka za na do zno-za vi sna sti mu la ci ja pro duk ci je azot ok si da, ali isto ta ko i nje go vog me di ja to ra cgmp (20,21). Ovo je pra će no isto vre me nim po ve ća njem ni voa jo na kal ci ju ma u ćeli ji. Opi sa ni me ha ni zam re zul tat je ve zi va nja re lak si na za pripa da ju ći re cep tor i ak ti va ci je ade ni lat ne ci kla ze sa po sle dič ni po ra stom camp i us hod nom re gu la ci jom pro tein ki na ze A. Ovo do vo di do su pri mi ra nja ak tiv no sti in hi bi tor ne su bje di nice tran skrip ci o nog fak to ra NF-κB, ko ja ta da neo me ta no prela zi u je dro i sti mu li še eks pre si ju NOS II (22). Al ter na tiv ni me ha ni zam ko jim re lak sin pro u zro ku je sin te zu azot ok si da ob u hva ta sti mu la ci ju re mo de lo va nja eks tra ce lu lar nog ma triksa. Na i me, re lak sin iza zi va ak ti va ci ju en zi ma ko la ge na ze, koja u da ljem to ku ka ta li zu je re ak ci ju kon ver zi je pre kur sor ne mo le ku le en do te li na ( ve li ki ET) u bi o lo ški ak tiv ni en do te lin ET Na gra đe ni ET 1 32 se ve zu je za en do te lin ske ET B re cepto re, či me se ak ti vi ra kla sič na ka ska da pro duk ci je en do tel nog azot ok si da po sle ini ci jal ne sti mu la ci je kon sti tu tiv ne (en do telne) NO-sin ta ze (enos NOS III) (23). Editorijali Sli ka 1. Me ha ni zam dej stva re lak si na. RLX = re lak sin, RXFP1 = re lak sin ski RXFP1 re cep tor, ET = en do te lin, NOS = NO-sin ta za, AC = ade ni lat na ci kla za, Gs = G sti mu la tor ni pro tein, PKA = pro tein ki na za A, camp = ci klič ni ade no zin mo no fos fat, NO = azot ok sid, IkB-α NF-κB = in hi bi tor na su bje di ni ca tran skrip ci o nog fak to ra NF-κB. En do tel na dis funk ci ja je po re me ćaj či ja je osnov na karak te ri sti ka sma nje na pro duk ci ja en do tel nih re lak sant nih fakto ra, uz isto vre me no po ve ća no oslo ba đe nje en do tel nih kontrak til nih fak to ra, ka kvi su npr. en do te lin 1, trom bok san A 2 ili an gi o ten zin II (24). U ovoj si tu a ci ji sa jed ne stra ne po sto ji vazo spa zam i is he mi ja, a sa dru ge stra ne pa to lo ška ak ti va ci ja i mi gra ci ja cir ku li šu ćih le u ko ci ta i trom bo ci ta pre ma va sku larnom zi du. Kao što je ra ni je na ve de no, sve za jed no ovo zna čajno do pri no si pa to ge ne zi, a ka sni je i kom pli ka ci ja ma raz li či tih kar di o va sku lar nih obo lje nja. Da nas je sve vi še po da ta ka ko ji uka zu ju na po zi tiv ne efek te re lak si na u sta nji ma sa pa to loškom funk ci jom va sku lar nog en do te la. Na i me, is pi ti va nja u in v i t r o uslo vi ma na va sku lar nim en do tel nim će li ja ma uka zu ju da bi re lak sin svo jim osnov nim me ha ni zmom dej stva pre ko ak ti va ci je NOS II mo gao da obez be di odr ža va nje neo p hod ne ko li či ne azot ok si da u si tu a ci ja ma sa po re me ća jem funk ci je en do te la, od no sno one mo gu će ne sin te ze azot ok si da pre ko kla sič ne ka ska de ak ti va ci je NOS III (20,21). Ta ko đe je po kaza no da u pro in fla ma tor nom okru že nju re lak sin sma nju je adhe zi ju ne u tro fi la za en do tel ne će li je na taj na čin što nis hod no re gu li še ra nu i ka snu fa zu eks pre si je en do tel nih ad he zi o nih mo le ku la (25). Po red ovo ga re lak sin sna žno in hi bi ra ak ti va ciju ne u tro fi la uzro ko va nu in fla ma tor nim me di ja to ri ma, a ti me i ok si da tiv ni stres, od no sno oslo ba đa nje slo bod nih ra di ka la ki se o ni ka i me di ja to ra he mo tak se (26). Re lak sin je ta ko đe i po tent ni in hi bi tor agre ga ci je trom bo ci ta (27). Pro tek tiv na ulo ga re lak si na u dis funk ci ji en do te la do da nas je po tvr đe na u eks pe ri men tal nim mo de li ma is he mi je i re per fu zi je na sr cu, je tri, tan kom cre vu, pan kre a su i mo zgu (28 32). U kli nič kom po gle du, efi ka snost re lak si na je is pi ti vana u tret ma nu pe ri fer nih va sku lar nih obo lje nja sa vi dlji vim re zul ta ti ma u re duk ci ji simp to ma te škog ob li ka idi o pat ske oklu ziv ne pe ri fer ne ar te rij ske bo le sti do njih eks tre mi te ta (33). Kod oso ba sa is he mij skom bo le sti sr ca je po ka za no da re laksin sma nju je po tre bu za dnev nim uno som or gan skih ni tra ta. Po ten ci jal na pri me na re lak si na kao va zo pro tek tiv nog hor mona mo gla bi bi ti od ko ri sti i u pre e klamp si ji. Ovo je od zna ča ja uzi ma ju ći u ob zir da je pre e klamp si ja je dan od vo de ćih uzroka pre vre me nih po ro đa ja i in tra u te ri ne re strik ci je nor mal nog raz vo ja plo da, kao i či nje ni cu da ovaj pa to lo ški po re me ćaj pozi tiv no ko re li ra sa po ja vom ka sni jih kar di o va sku lar nih obolje nja kod maj ke i nje nih po to ma ka. U ovom slu ča ju re lak sin bi mo gao da re du ku je štet ne efek te an ti an gi o ge nih fak to ra, kao što je npr. sflt-1 (so lu ble fms-li ke tyro si ne ki na se 1), zatim en do ge nog in hi bi to ra NOS (asi me trič ni di me til ar gi nin AD MA) ili ago ni stič ko dej stvo auto an ti te la pre ma an gi o tenz i n s k i m AT 1 re cep to ri ma (AT 1 -AA), ko ji svi uče stvu ju u nastan ku dis funk ci je en do te la u hi per ten ziv noj trud no ći (34). Sma tra se da bi se ko ri sni efek ti re lak si na pre sve ga od no si li na po ve ća nje va zo di la ta ci je i sti mu la ci ju fil tra ci je u bu bre zima, kao i re duk ci ju po ve ća ne mi o ge ne ak tiv no sti ma lih bubre žnih ar te ri ja ak ti va ci jom sin te ze en do tel nog azot ok si da 116 Decembar 2009 VOLUME 60

118 pre ko ka skad nog pu ta ve za nog za en do te lin ske ET B re cep to re (35). Re lak sin je hor mon či ja su dej stva u pro šlo sti uglavnom bi la opi si va na u kon tek stu ade kvat ne pri pre me žen skog te la za gra vi di tet pu tem sti mu la ci je re lak sa ci je pel vič nih li game na ta i in hi bi ci je spon ta nih kon trak ci ja ute ru sa, a za tim pri kra ju trud no će i omek ša va nja cer vik sa ute ru sa i sti mu la ci je mleč nih žle zdi (36). Da nas je po zna to da je re lak sin va zo aktiv na sup stan ca sa iz ra že nim pa ra kri nim va zo di la ta tor nim dej stvom, ko je se od vi ja pu tem oslo ba đa nja azot ok si da iz endo tel nih ili glat kih mi šić nih će li ja. Ovo je od iz u zet nog znača ja jer sa da šnja sa zna nja uka zu ju da bi re lak sin u kli nič kim uslo vi ma pri me ne mo gao ima ti po ten ci jal no va zo pro tek tiv no dej stvo u od no su na od re đe ni broj or gan skih po re me ća ja praće nih dis funk ci jom en do te la i dru gim pro me na ma ve za nim za re gu la ci ju to nu sa krv nih su do va. L i t e r a t u r a 1. Mensah GA. Healthy endothelium: the scientific basis for cardiovascular health promotion and chronic disease prevention. Vascul Pharmacol. 2007; 46(5): Osto E, Coppolino G, Volpe M, Cosentino F. Restoring the dysfunctional endothelium. Curr Pharm Des. 2007;13(10): Radenković M, Đokić J. Endotelni Hiperpolarišući Faktor (EDHF). Medicinski podmladak 2006; 57 (2 3): Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, Grodstein F, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med. 2000;343(8): Sader MA, Celermajer DS. Endothelial function, vascular reactivity and gender differences in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 2002;53(3): Khalil RA. Sex hormones as potential modulators of vascular function in hypertension. Hypertension. 2005;46(2): Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science. 2005;308(5728): Schwabe C, Büllesbach EE. Relaxin: structures, functions, promises, and nonevolution. FASEB J. 1994;8(14): Samuel CS, Du XJ, Bathgate RA, Summers RJ. Relaxin the stiffened heart and arteries: the therapeutic potential for relaxin in the treatment of cardiovascular disease. Pharmacol Ther ;112(2): Bathgate RA, Ivell R, Sanborn BM, Sherwood OD, Summers RJ. International Union of Pharmacology LVII: recommendations for the nomenclature of receptors for relaxin family peptides. Pharmacol Rev. 2006;58(1): Hsu SY, Nakabayashi K, Nishi S, Kumagai J, Kudo M, Sherwood OD, Hsueh AJ. Activation of orphan receptors by the hormone relaxin. Science. 2002;295(5555): Dschietzig T, Bartsch C, Stangl V, Baumann G, Stangl K. Identification of the pregnancy hormone relaxin as glucocorticoid receptor agonist. FASEB J. 2004;18(13): Bani D, Bigazzi M, Masini E, Bani G, Sacchi TB. Relaxin depresses platelet aggregation: in vitro studies on isolated Editorijali human and rabbit platelets. Lab Invest. 1995;73(5): Bani G, Bani Sacchi T, Bigazzi M, Bianchi S. Effects of relaxin on the microvasculature of mouse mammary gland. Histol Histopathol. 1988;3(4): Novak J, Danielson LA, Kerchner LJ, Sherwood OD, Ramirez RJ, Moalli PA, Conrad KP. Relaxin is essential for renal vasodilation during pregnancy in conscious rats. J Clin Invest. 2001;107(11): Bani D, Nistri S, Quattrone S, Bigazzi M, Bani Sacchi T. The vasorelaxant hormone relaxin induces changes in liver sinusoid microcirculation: a morphologic study in the rat. J Endocrinol. 2001;171(3): Masini E, Bani D, Bello MG, Bigazzi M, Mannaioni PF, Sacchi TB. Relaxin counteracts myocardial damage induced by ischemia-reperfusion in isolated guinea pig hearts: evidence for an involvement of nitric oxide. Endocrinology. 1997;138(11): Bani-Sacchi T, Bigazzi M, Bani D, Mannaioni PF, Masini E. Relaxin-induced increased coronary flow through stimulation of nitric oxide production. Br J Pharmacol. 1995;116(1): Unemori EN, Erikson ME, Rocco SE, Sutherland KM, Parsell DA, Mak J, Grove BH. Relaxin stimulates expression of vascular endothelial growth factor in normal human endometrial cells in vitro and is associated with menometrorrhagia in women. Hum Reprod. 1999;14(3): Failli P, Nistri S, Quattrone S, Mazzetti L, Bigazzi M, Sacchi TB, Bani D. Relaxin up-regulates inducible nitric oxide synthase expression and nitric oxide generation in rat coronary endothelial cells. FASEB J. 2002;16(2): Quattrone S, Chiappini L, Scapagnini G, Bigazzi B, Bani D. Relaxin potentiates the expression of inducible nitric oxide synthase by endothelial cells from human umbilical vein in in vitro culture. Mol Hum Reprod. 2004;10(5): Grimm S, Baeuerle PA. The inducible transcription factor NF-kappa B: structure-function relationship of its protein subunits. Biochem J. 1993;290 (Pt 2): Conrad KP, Novak J. Emerging role of relaxin in renal and cardiovascular function. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;287(2):R Pešić S, Radenković M, Grbović L. [Endothelial dysfunction: mechanisms of development and therapeutic options] Med Pregl. 2006;59(7 8): Nistri S, Chiappini L, Sassoli C, Bani D. Relaxin inhibits lipopolysaccharide-induced adhesion of neutrophils to coronary endothelial cells by a nitric oxide-mediated mechanism. FASEB J. 2003;17(14): Masini E, Nistri S, Vannacci A, Bani Sacchi T, Novelli A, Bani D. Relaxin inhibits the activation of human neutrophils: involvement of the nitric oxide pathway. Endocrinology. 2004;145(3): Bani D, Nistri S, Cinci L, Giannini L, Princivalle M, Elliott L, Bigazzi M, Masini E. A novel, simple bioactivity assay for relaxin based on inhibition of platelet aggregation. Regul Pept. 2007;144(1 3):10 6. VOLUME 60 Decembar

119 28. Masini E, Bani D, Bello MG, Bigazzi M, Mannaioni PF, Sacchi TB. Relaxin counteracts myocardial damage induced by ischemia-reperfusion in isolated guinea pig hearts: evidence for an involvement of nitric oxide. Endocrinology. 1997;138(11): Boehnert MU, Hilbig H, Armbruster FP. Relaxin as an additional protective substance in preserving and reperfusion solution for liver transplantation, shown in a model of isolated perfused rat liver. Ann N Y Acad Sci. 2005;1041: Masini E, Cuzzocrea S, Mazzon E, Muià C, Vannacci A, Fabrizi F, Bani D. Protective effects of relaxin in ischemia/ reperfusion-induced intestinal injury due to splanchnic artery occlusion. Br J Pharmacol. 2006;148(8): Cosen-Binker LI, Binker MG, Cosen R, Negri G, Tiscornia O. Relaxin prevents the development of severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2006;12(10): Editorijali 32. Wilson BC, Connell B, Saleh TM. Relaxin-induced reduction of infarct size in male rats receiving MCAO is dependent on nitric oxide synthesis and not estrogenic mechanisms. Neurosci Lett. 2006;393(2 3): Bani D, Bigazzi M. Clinical Aspects and Therapeutic Perspectives of Relaxin. Curr Med Chem - Immunology, Endocrine & Metabolic Agents. 2005; 5 (5): Davison JM, Homuth V, Jeyabalan A, Conrad KP, Karumanchi SA, Quaggin S, Dechend R, Luft FC. New aspects in the pathophysiology of preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2004;15(9): Conrad K. Mechanisms of renal vasodilation and hyperfiltration during pregnancy. J Soc Gynecol Investig. 2004; 11: Porter DG. Relaxin: old hormone, new prospect. Oxf Rev Reprod Biol 1979; 1: Decembar 2009 VOLUME 60

120 Editorijali Interventno-kardiološko lečenje bolesnika sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta Autori: Akademik Prof. dr Miodrag Ostojić, Dr Milan Dobrić, Dr Vojislav Giga Klinika za kardiologiju, Klinički centar Srbije Epidemiologija akutnih koronarnih sindroma Bo le sti sr ca i krv nih su do va su vo de ći uzro ci obo le vanja, ap sen ti zma, in va lid no sti i pre vre me nog umi ra nja u Sr bi ji. U struk tu ri mor ta li te ta u Sr bi ji u go di ni, bo le sti sr ca i krv nih su do va či ni le su vi še od po lo vi ne svih smrt nih is ho da (56,0%). U od no su na pro seč nu stan dar di zo va nu sto pu mor tali te ta u Evro pi od 410,1 na , Sr bi ja se sa stan dar di zova nom sto pom mor ta li te ta 504,3 na sta nov ni ka go di ne na la zi la u gru pi ze ma lja sa vi so kim ri zi kom umi ra nja od bo le sti sr ca i krv nih su do va. Pre ma po da ci ma Re gi stra za akut ni ko ro nar ni sin drom (AKS) Re pu bli ke Sr bi je, to kom go di ne u na šoj ze mlji re gi stro va no je no vo o bo lelih i smrt nih is ho da od AKS-a. Od akut nog in fark ta mio kar da u na šoj ze mlji u god ni obo le lo oso ba i umr lo 7159 lju di. Pod di jag no zom akut nog in fark ta mi o kar da sa ele va ci jom ST seg men ta (STEMI) ho spi ta li zo va no je 6079 bo le sni ka, dok je iste go di ne od ne sta bil ne an gi ne pek to ris je u na šoj ze mlji obo le lo 5016 oso ba (1). Ter min akut ni ko ro nar ni sin dro mi (Acu te Co ro nary Syndro mes) ozna ča va bi lo ko ju kon ste la ci ju kli nič kih simp toma ko ji na sta ju kao po sle di ca akut ne is he mi je mi o kar da. Njime se ozna ča va ju sle de ći kli nič ki en ti te ti ko ji ima ju za jed ničku pa to fi zi o lo šku osno vu: akut ni in farkt mi o kar da sa ele va cijom ST seg men ta (STEMI ST Ele va tion Myocar dial Infarction), akut ni in farkt mi o kar da bez ele va ci je ST seg men ta (NSTEMI non-st Ele va tion Myocar dial Infarc tion) i ne stabil na an gi na (UA Un sta ble An gi na) (2). E t i o p a t o g e n e z a i k l a s i f i k a c i j a a k u t n i h k o r o n a r n i h s i n d r o m a Ne sta bil na an gi na, NSTEMI i STEMI ima ju slič nu pato fi zi o lo šku osno vu i kli nič ku pre zen ta ci ju, a raz li ku ju se po te ži ni kli nič ke sli ke, na či nu le če nja i prog no zi. U osno vi AKS le ži pet glav nih uzro ka: trom bo za, me ha nič ka op struk ci ja, dina mič ka op struk ci ja, in fla ma ci ja i po ve ća ne po tre be mi o karda za ki se o ni kom (3). Glav ni pa to fi zi o lo ški me ha ni zam predsta vlja rup tu ra ili fi su ra ate ro skle ro ta skog pla ka sa trom bozom ko ja se na to na do ve zu je (4,5). Stvo re ni tromb u lu me nu ko ro nar ne ar te ri je pred sta vlja me ha nič ku pre pre ku za pro tok kr vi. Po red ove me ha nič ke pre pre ke, če sto do la zi i do spa zma ko ro nar ne ar te ri je na me stu gde se stvo rio tromb, što do dat no do pri no si sma nje nju pro to ka kr vi. Ka ko je mi o kard u akut nim ko ro nar nim sin dro mi ma iz lo žen ja koj adre ner gič koj sti mu laci ji kao re flek soj re ak ci ji na bol i ak ti vi ra nje auto nom nih regu la tor nih me ha ni za ma, to su i po tre be mi o kar da za ki se o nikom po ve ća ne. Na ovaj na čin po ve ća va se di zba lans iz me đu po tre ba i snab de va nja kr vlju ugro že nih de lo va mi o kar da. Tako na sta la is he mi ja mi o kar da je ste cen tral ni do ga đaj u ge ne zi akut nih ko ro nar nih sin dro ma bez ob zi ra na osnov ni uzrok koji je po kre nuo ka ska du do ga đa ja (a to je naj če šće pret hod no opi sa na trom bo za na sta la na osno vi vul ne ra bil nog ate ro sklerot skog pla ka). Da lji tok do ga đa ja, ka ko u kva li ta tiv nom ta ko i u kvan ti ta tiv nom smi slu raz li ku je me đu sob no ne sta bil nu angi nu, NSTEMI i STEMI. Kod ne sta bil ne an gi ne pek to ris, naj če šće po sto ji neoklu ziv na trom bo za u ko ro nar noj ar te ri ji kao i kom po nen ta spa zma tog seg men ta ko ro nar ne ar te ri je kao po sle di ca osloba đa nja broj nih in fla ma tor nih me di ja to ra i en do tel ne dis funkci je. Pod dej stvom en do ge nog fi bri no li tič kog si ste ma, do la zi da sma nje nja ve li či ne na sta log trom ba i u naj bo ljem slu ča ju do nje go ve pot pu ne di so lu ci je. Pr va ka rak te ri sti ka ovog sle da doga đa ja u ne sta bil noj an gi ni pek to ris je pro la znost mi o kard ne is he mi je, ko ja zbog re la tiv no krat kog tra ja nja (ma nje od min) i po nov nog us po sta vlja nja ko ro nar nog pro to ka, ne do vodi do ne kro ze kar di o mi o ci ta. Ovo je raz log zbog če ga u kr vi ovih bo le sni ka ne do la zi do po vi še nja bi o he mij skih mar ke ra ne kro ze mi o kar da, po če mu je ne sta bil na an gi na slič na drugim ob li ci ma an gi ne pek to ris (tj. sta bil ne i Prin zme ta lo ve angi ne), a raz li či ta od NSTEMI i STEMI. Dru ga ka rak te ri sti ka is he mi je kod ne sta bil ne an gi ne pek to ris je ste da zbog po sto janja neo klu ziv nog trom ba ona za hva ta naj če šće sa mo su bendo kard ne slo je ve sr ča nog mi ši ća, po če mu je ne sta bil na an gina slič na sa NSTEMI, a što je raz li ku je od STEMI (gde je za hva će nost mi o kar da tran smu ral na). NSTEMI se u gra da ci ji tri en ti te ta u okvi ru AKS, ka ko pre ma pa to fi zi o lo gi ji ta ko i pre ma kli nič koj sli ci i prog no zi, na la zi iz me đu ne sta bil ne an gi ne pek to ris i STEMI. Slič nost sa ne sta bil nom an gi nom pek to ris je u po sto ja nju neo klu zivnog trom ba, što do vo di do za hva ta nja su ben do kard nog slo ja m i o k a r d a, dok su su be pi kard ni slo je vi naj če šće ne za hva će ni. Zbog du žeg tra ja nja is he mi je, ošte će nja ko ja tom pri li kom pre tr pe kar di o mi o ci ti su ire ver zi bil na i kraj nji ce lu lar ni do gađaj je nji ho va n e k r o z a. Zbog to ga se iz ne kro tič nih će li ja osloba đa nji hov će lij ski sa dr žaj ko ji di fu zi jom pre la zi u cir ku li šuću krv. Ne ke od tih ce lu lar nih sa sto ja ka (npr. en zi mi, funk cio nal ni i struk tur ni pro te i ni) mo že mo de tek to va ti u kr vi ovih oso ba po sle od re đe nog vre me na. Zbog po vi še nih bi o he mijskih mar ke ra ne kro ze kar di o mi o ci ta, ovaj en ti tet je sli čan STEMI. Kod STEMI, pa to lo ški sup strat naj če šće či ni oklu ziv na trom bo tič na le zi ja ko ja do vo di do to ga da je, za raz li ku od pret hod na dva en ti te ta, mi o kard za hva ćen t r a s m u r a l n o (tj. duž či ta ve de blji ne zi da). Du go tra ja nje is he mi je (du že od min) do vo di do ne kro ze kar di o mi o ci ta i sled stve nog po veća nja bi o he mij skih mar ke ra ne kro ze (što je slič nost sa NSTEMI). Iz ovih pa to fi zi o lo ških po stav ki pro iz i la ze sve slič no sti i raz li ke, ka ko u kli nič koj pre zen ta ci ji, di jag no sti ci, te ra pi ji i prog no zi bo le sni ka sa ova tri akut na ko ro nar na sin dro ma. VOLUME 60 Decembar

121 Editorijali D i j a g n o s t i k o v a n j e a k u t n i h k o r o n a r n i h s i n d r o ma Di jag no sti ka akut nih ko ro nar nih sin dro ma ti pič no se za sni va na kli nič koj in te gra ci ji in for ma ci ja ko je do bi ja mo iz kli nič ke sli ke bo le sni ka, elek tro kar di o gra f skog pre gle da i odre đi va nja kon cen tra ci je kar di o spe ci fič nih mar ke ra u kr vi bole sni ka. Glav ni simp tom ko ji ini ci ra di jag no stič ke pre tra ge i te ra pij ske op ci je je ste bol u gru di ma, dok je kla si fi ka ci ja bo lesni ka ba zi ra na na elek tro kar di o gram skim kri te ri ju mima. Na taj na čin, mo že mo kla si fi ko va ti dve gru pe bo le sni ka: 1. Bo le sni ci sa akut nim bo lom u gru di ma i per zistent nom (>20 min) ele va ci jom ST-seg men ta. Ovo je akut ni ko ro nar ni sin drom sa ST-ele va ci jom i ge ne ral no od go va ra trom bo tič noj akut noj to tal noj oklu zi ji ko ro nar ne ar te ri je. Većina ovih bo le sni ka će raz vi ti STEMI. Glav ni te ra pij ski cilj kod ovih bo le sni ka je što hit ni je us po sta vlja nje re per fu zi je ishe mič nog mi o kar da ili pu tem pri mar ne per ku ta ne ko ro nar ne an gi o pla sti ke (sa ili bez ugrad nje sten ta na me stu oklu zi je) ili pu tem fi bri no li tič ke te ra pi je. Uzi ma nje uzo ra ka kr vi za od ređi va nje se rum skih mar ke ra se ru tin ski ra di kod ovih bo le snika u akut noj fa zi, ali le kar ne tre ba da če ka re zul ta te la bo ra torij skih ana li za kao po tvr du elek tro kar di o graf ske i kli nič ke di jag no ze STEMI da bi za po čeo ne ki od vi do va re per fu zi o ne te ra pi je. U ne kim slu ča je vi ma na laz po vi še nih mar ke ra nekro ze kar di o mi o ci ta mo že bi ti od ko ri sti u smi slu za po či njanja re per fu zi je (npr. kod bo le sni ka sa blo kom le ve gra ne Hi sovog sno pa gde na elek tro kar di o gra mu mo že bi ti ma ski ra na ele va ci ja ST-seg men ta, ma da ni ta da ne tre ba če ka ti re zul ta te bi o he mij skih ana li za za za po či nja nje re per fu zi je uko li ko je kli nič ka sli ka ti pič na i po sto ji sum nja da je ovaj blok no vo nasta li) (6). 2. Bo le sni ci sa akut nim bo lom u gru di ma ali bez per zi stent ne ele va ci je ST-seg men ta. Elek tro kar di o graf ski, oni ima ju ne ku od sle de ćih pro me na: per zi stent nu ili tran zijent nu de pre si ju ST-seg men ta, in ver zi ju T ta la sa, za rav nje ne T ta la se, pse u do nor ma li za ci ju T ta la sa. Mo gu će je i da EKG ne po ka zu je ni ka kve ab nor mal no sti. Ini ci jal na stra te gi ja kod ovih bo le sni ka je ste upra vo po sta vlja nje pra ve di jag no ze, jer kod njih di fe ren ci jal no di jag no stič ki u ob zir do la ze i broj ne dru ge bo le sti (ga stro en te ro lo ške, pul mo lo ške, ko šta no-mi šićne itd). U slu ča ju ko ro nar ne eti o lo gi je bo la, kod ovih bo le snika ini ci jal ni cilj je da se ubla ži is he mi ja i simp to mi, da se bole snik pra ti se rij skim elek tro kar di o graf skim pre gle di ma i da se po na vlja no me re kon cen tra ci je mar ke ra mi o kard ne ne kro ze (raz vo jem no vih ose tlji vi jih ese ja za tro po nin, ne kro za mi okar da mo ći će se ot kri ti ra ni je, bez se rij skog uzi ma nja uzo ra ka kr vi). U da ljem to ku, bo le sni ci sa akut nim ko ro nar nim sindro mom bez ST-ele va ci je, pre ma vred no sti ma kon cen tra ci je kar di o spe ci fič nih tro po ni na u kr vi će se kla si fi ko va ti u bo lesni ke sa ne sta bil nom an gi nom ili NSTEMI. U od re đe nom bro ju bo le sni ka, da ljom kli nič kom eva lu a ci jom ko ro nar na bolest kao uzrok simp to ma će bi ti is klju če na. Da lje le če nje bo lesni ka za vi si od fi nal ne di jag no ze (7). Po red ulo ge u po sta vlja nju i po tvr đi va nju di jag no ze akut nih ko ro nar nih sin dro ma, bi o he mij ski mar ke ri na la ze svo ju pri me nu i u stra ti fi ka ci ji bo le sni ka pre ma nji ho vom ri ziku i prog no zi. Oni re flek tu ju raz li či te pa to fi zi o lo ške aspek te ko ji se na la ze u osno vi akut nih ko ro nar nih sin dro ma: ošte ćenje i ne kro za kar di o mi o ci ta, in fla ma ci ja i ne u ro hu mo ral na akti va ci ja. Prog no stič ki zna čaj u ovim kli nič kim sta nji ma ima ju i mar ke ri/in di ka to ri po re me će ne funk ci je le ve ko mo re, bu brega i di ja be te sa. U na stav ku će mo se de talj ni je osvr nu ti na prin ci pe leče nja akut nog in fark ta mi o kar da sa ele va ci jom ST seg men ta (STEMI), kroz sve fa ze nje go vog le če nja i po seb nim na glaskom na ulo gu le ka ra ko ji pr vi do la zi u kon takt sa ovim bo lesni kom i ko ji od re đu je ce lo kup nu stra te gi ju le če nja. Principi terapije - reperfuziona terapija kod STEMI Re per fu zi o na te ra pi ja pred sta vlja va žan is ko rak u le čenju bo le sni ka sa STEMI. U broj nim ran do mi zo va nim stu di jama i re gi stri ma, re per fu zi o na te ra pi ja se po ka za la efi ka snom u sma nje nju ve li či ne in fark ta mi o kar da, a pre sve ga u sma njenju mor ta li te ta i kom pli ka ci ja (ka ko krat ko roč nog ta ko i dugo roč nog) kod obo lo le lih oso ba, u po re đe nju sa kla sič nom t e r a pi jom. Dva su ključ na ci lja re per fu zi o ne te ra pi je bo le sni ka sa STEMI: 1. što hit ni ja i kom plet ni ja re ka na li za ci ja in far ktne ar te ri je, 2. odr ža nje pro hod no sti ova ko otvo re ne ar te ri je tokom du gog pe ri o da pra će nja. Po sto je dva vi da re per fu zi o ne te ra pi je: 1. trom bo li tič ka (si no nim fi bri no li tič ka) te ra pi ja i 2. pri mar na per ku ta na ko ronar na in ter ven ci ja (ppci pri mary Per cu ta ne o us Co ro nary In t e r ve n t i o n). U pr vom slu ča ju, bo le sni ku se in tra ven ski da je lek ko ji ak ti vi ra en do ge ni trom bo li tič ki si stem u kr vi ko ji u kraj njem is ho du do vo di do ras tva ra nja (li ze) trom ba u ko ronar noj ar te ri ji. Ovaj vid te ra pi je po znat je i pod na zi vom farma ko lo ška re per fu zi o na te ra pi ja. Naj če šće ko ri šće ni fi bri noli tič ki le ko vi u prak si su: strep to ki na za, al te pla za, re te pla za i t e ne k t e pl a z a. U dru gom slu ča ju, ra di se o tzv. me ha nič koj re per fu zio n oj t e r a p i ji, gde se u sa li za ka te te ri za ci ju sr ca, na kon punkci je fe mo ral ne (ili ne što re đe ra di jal ne) ar te ri je, spe ci jal ni kate te ri ma, ži ca ma, ba lo ni ma i sten to vi ma, otva ra trom bo tič no oklu di ra na ko ro nar na ar te ri ja, i po no vo us po sta vlja nor ma lan pro tok kr vi kroz nju. Be ne fit od re per fu zi o ne te ra pi je za vi si naj ve ćim de lom od ukup nog vre me na ko je je pro te klo od po čet ka in fark ta pa do otva ra nja in far ktne ar te ri je (Sli ka 1). Sa sli ke se vi di da otva ra nje in far ktne ar te ri je u pr vih po la sa ta od po čet ka simpto ma do vo di prak tič no do pre ven ci je in fark ta ( abor ted myocar dial in farc tion ), a u pe ri o du od po la sa ta do 2h značaj no spa ša va mi o kard od ne kro ze ko ja bi ina če na stu pi la. U vre men skom in ter va lu od 2 do 6h, pro gre siv no se sma nju je ko li či na spa še nog mi o kar da. Be ne fi ti re per fu zi je mi o kar da su mak si mal ni to kom pr vih 30 mi nu ta i po ste pe no se sma nju ju (8). 120 Decembar 2009 VOLUME 60

122 Sli ka 1. Za vi snost be ne fi ta od re per fu zi o ne te ra pi je i ko li či ne spa še nog mi o kar da od vre me na pro te klog od po čet ka bo la (mo di fi ko va no pre ma Gu i gli a no R, Bra un wald E, Cir cu lation 2003 (8)) Kratak istorijat reperfuzione terapije u STEMI Pre sko ro po la ve ka ob ja vlje na su pr va is ku stva ve za na za re per fu zi o nu te ra pi ju u STEMI ko ri šće njem fi bri no li tič kih le ko va, ali ve ći na ovih stu di ja je bi la ma la i bez strikt nih elektro kar di o graf skih kri te ri ju ma (9). Ka snih 1970-ih, spro ve dena je pr va ran do mi zo va na stu di ja sa in tra ven skom ad mi nistra ci jom strep to ki na ze kod bo le sni ka sa akut nim (<12h) STEMI, ko ja je po ka za la sma nje nje ra nog mor ta li te ta za čak 50%, ali je ova stu di ja bi la sa ma lim bro jem bo le sni ka pa ni je ima la sta ti stič ku sna gu za do no še nje de fi ni tiv nih za klju ča ka (10). Usle di lo je ot kri će me to de in tra ko ro nar ne ad mi ni stra ci je strep to ki na ze ko ju je go di ne uveo ru ski No be lo vac Evge nij Ča zov (ko ji je do bio No be lo vu na gra du za mir) (11). Ovo je zah te va lo po sto ja nje i rad sa le za ka te te ri za ci ju sr ca, pa ova me to da u to vre me ni je ši re za ži ve la (zbog če ga je fo kus ka snije po no vo po me ren ka in tra ven skoj ad mi ni stra ci ji fi bri no li tika). U pri bli žno isto vre me, Ren trop je iz veo pr vu per ku ta nu ko ro nar nu in ter ven ci ju gde je upo tre bom ko ro nar ne ži ce uspeo da ot ka či oklu ziv ni tromb u ko ro nar noj ar te ri ji što je re zul ti ra lo po nov nim us po sta vlja njem pro to ka (tj. re per fu zijom) (12). Pr vu per ku ta nu ba lon di la ta ci ju u STEMI ura dio je Ge of fery Har zler go di ne, što je pu bli ko vao če ti ri go dine ka sni je (13). Usle dio je do kaz kon cep ta da je upra vo ate rotrom bo za uzrok oklu zi je ko ro nar ne ar te ri je ko ji do vo di do STEMI-ja u naj ve ćem bro ju slu ča je va (14,15). Na biv šoj Inter noj kli ni ci B bo le sni ci su le če ni ovim me to da ma u po je di nim vre men skim pe ri o di ma u sklo pu ta da pre o vla đu ju će dok tri ne sa mi ni mal nim za ka šnje njem u od nosu na vo de će svet ske cen tre. Intra ko ro nar nu trom bo li zu smo za po če li go di ne, a per ku ta nu tran slu mi nal nu ba lon angi o pla sti ku (PTCA) go di ne. To kom 80-ih go di na pro šlog ve ka, spro ve de ne su brojne ran do mi zo va ne stu di je ko je su po re di le trom bo li tič ku te rapi ju (pr vo in tra ko ro nar nu a za tim i in tra ven sku) sa pla ce bom, i ko je su po ka za le ne dvo smi slen be ne fit far ma ko lo ške re perfu zi o ne te ra pi je na pre ži vlja va nje bo le sni ka sa STEMI, uz prihva tljiv ri zik od kr va re nja (16 18). Ovo sma nje nje mor ta li te ta ko je je po stig nu to bi lo je po sle di ca sma nje nja ve li či ne in fark ta i po ka za lo se da se odr ža va i to kom du go traj nog pra će nja ovih bo le sni ka (19). Editorijali Ra nih 80-ih go di na pro šlog ve ka pr vi put je pu bli ko vana stu di ja u ko joj je re per fu zi ja in far ktne ar te ri je ostva re na is klju či vo upo tre bom me ha nič ke re per fu zi je (tj. pri mar ne perku ta ne ko ro nar ne in ter ven ci je) bez upo tre be fi bri noli ti ka (20). Ovaj pri stup je na kon ovo ga upo re đi van sa in tra ven skom fibri no li tič kom te ra pi jom i po ka zao je sma nje nje ve li či ne infark ta i ra nog mor ta li te ta slič no kao ono ko je se po sti že fi brino li zom. Glav ne pred no sti ovog me ha nič kog (tj. in ter vent nokar di o lo škog) pri stu pa bi le su: pot pu ni ja re ka na li za ci ja okludi ra ne ar te ri je, ma nja sto pa kr va re nja i po nov nih in fark ta, kao i ma nji broj kon tra in di ka ci ja za pri me nu ove me to de. Ia ko ni jed na od ovih ma njih stu di ja ni je po ka za la sni ža va nje sto pe mor ta li te ta kod in ter vent no-kar di o lo škog pri stu pa, me ta-anali za (tj. is tra ži va nje ko je po seb nom sta ti stič kom me to do lo gijom ob je di nju je - kom bi nu je re zul ta te vi še ma njih stu di ja ka ko bi se do neo za klju čak na ve ćem bro ju bo le sni ka ko ji je jed nak zbi ru bro ja is pi ta ni ka u sva koj od po je di nač nih ma njih stu di ja) od 23 ma nje ran do mi zo va ne stu di je ube dlji vo je po kaza la da stra te gi ja me ha nič ke re per fu zi je sma nju je ra ni mor tali tet za oko 30% u po re đe nju sa fi bri no li zom (21). Ta ko đe, ubr zo je po ka zan i du go roč ni be ne fit ovog vi da te ra pi je u pore đe nju sa fi bri no li tič kim (tj. far ma ko lo škim) pri stu pom (22). Na kon ovih fa sci nant nih re zul ta ta, pri mar na per ku tana ko ro nar na in ter ven ci ja po sta la je te ra pi ja iz bo ra za STEMI. Ipak, tre ba na ovom me stu na po me nu ti da po sto je i od re đe na ogra ni če nja ove stra te gi je le če nja bo le sni ka sa STEMI, ko ja su uglav nom lo gi stič ke pri ro de: tret man ne mi nov no pra ti odre đe no vre men sko za ka šnje nje kao po sle di ca tran spor ta do zdrav stve ne usta no ve, za tim tran sfe ra do sa le za ka te te ri za ciju sr ca, i pri pre me bo le sni ka u sa li. Da lje, po treb no je ima ti pri prav ne eki pe in ter vent nih kar di o lo ga (oba ve zno 24h dnevno, 7 da na u ne de lji), za tim, po treb no je da po sto je cen tri sa sa la ma za ka te te ri za ci ju sr ca, kao i do bro snab de va nje opremom i le ko vi ma ko ji se ko ri ste u ovoj vi so ko spe ci ja li zo va noj i so fi sti ci ra noj obla sti kar di o lo gi je. O ovim ogra ni če nji ma i ba ri je ra ma, a po seb no oni ma sa ko ji ma se sre će mo u Sr bi ji na kra ju pr ve de ce ni je 21. ve ka, kao i mo gu ćim re še nji ma, bi će re či ne što ka sni je. Šta sve pret ho di in ter ven ci ji kod bo le sni ka sa STEMI Di jag no za STEMI, se po sta vlja pre sve ga za sni va na in te gra ci ji kli nič ke sli ke bo le sni ka i elek tro kar di o grafskog pre gle da. Bo le snik ko ji ima bol ko ji je ti pi čan za in farkt mi okar da (naj če šće bol u sre di ni gru di, iza grud ne ko sti, tra ja nja pre ko 20 mi nu ta, ko ji se mo že ši ri ti ka ra me ni ma, vra tu, ru kama ili sto ma ku, ti pa ste za nja, ža re nja, pe če nja, ne ja sno lo kali zo van i tup, če sto pra ćen stra hom, hlad nim pre zno ja va njem, muč ni nom, po vra ća njem i sl.), ko ji na EKG-u ima na laz ele vaci je ST seg men ta u bar dva su sed na elek tro kar di o grafska odvo da (sli ka 2) je bo le snik ko ji ima STEMI. Za za po či nja nje le če nja ovih bo le sni ka, ne tre ba uzi ma ti bi o he mij ske ana li ze kr vi i tra ži ti po vi še ne vred no sti se rum skih mar ke ra ne kro ze mi o kar da (a u da na šnje vre me naj če šće se ko ri ste CK, CK- MB i tro po ni ni I i T, a ra di se na raz vo ju vi so ko sen zi tiv nih ese ja za tro po ni ne). Ova kav pri stup do vo di do gu bit ka dra goce nog vre me na, a po što je po treb no da od po čet ka ne kro ze mi o kar da pa do po ra sta kon cen tra ci je ovih mar ke ra u kr vi pro đe i po vi še ča so va (i do 6h!), iz ve sno je da se na ovaj na čin VOLUME 60 Decembar

123 uop šte i ne mo že po tvr di ti di jag no za in fark ta mi o kar da u ranim fa za ma. To ne zna či da ne tre ba od re đi va ti se rum ske mar ke re ne kro ze mi o kar da kod bo le sni ka sa STEMI, već je dino da oni ni su po treb ni za di jag no zu STEMI kao ni za od lu ku o za po či nja nju hit ne te ra pi je! Oni ima ju od re đe ni prog no stički zna čaj jer ko re li ra ju sa ve li či nom mi o kard ne ne kro ze, a time su po ve za ni i sa krat ko roč nom i du go roč nom prog no zom ovih bo le sni ka. Skre će mo pa žnju da je za raz li ku od STEMI, za di jag no zu NSTEMI (akut ni in farkt mi o ka da bez ele va ci je ST seg men ta), neo p ho dan do kaz pri su stva po vi še nih vred nosti mar ke ra ne kro ze mi o kar da u se ru mu kod bo le sni ka sa klinič kom sli kom in far ktnog bo la u gru di ma i/ili ne spe ci fič nim pro me na ma u elek tro kar di o gra mu (ovi bo le sni ci ta ko đe ima ju in farkt, tj. ne kro zu mi o kar da, ali za raz li ku od STEMI, ne maju pri su stvo ele va ci je ST seg men ta u EKG-a, već ima ju tzv. ne spe ci fič ne pro me ne ST seg men ta i/ili T ta la sa de talj ni ji opis ova dva srod na kli nič ka en ti te ta dat je u po gla vlji ma o eti o pa to ge ne zi, kla si fi ka ci ji i po gla vlju o di jag no sti ko va nju akut nih ko ro nar nih sin dro ma). Slika 2. Na le voj stra ni sli ke pri ka zan je nor ma lan ST segment ko ji se na la zi na izo e lek trič noj li ni ji (u istom ni vou sa PR seg men tom). Sa de sne stra ne pri ka za na je ele va ci ja ST s e g m e n t a. Sva ki le kar, ka da po sta vi di jag no zu STEMI, mo ra hitno or di ni ra ti tzv. dvoj nu an ti a gre ga ci o nu te ra pi ju i isto ta ko hit no od re di ti ko ji vid re per fu zi o ne te ra pi je bo le snik tre ba da do bi je. U tre nut ku po sta vljanja di jag no ze, le kar star tu je časov nik ko ji od bro ja va vre me u ko me tra je ne kro za sr ča nog mi ši ća, a cilj je upra vo da ovo vre me bu de što kra će, ka ko bi ko li či na iz u mr log mi o kar da bi la što ma nja. Ako se u eko nomi ji ka že Vre me je no vac, u kar di o lo gi ji se ka že Vre me je mi o kard (Ti me is myocar di um)! Sva ki bo le snik sa STEMI, u od sustvu kon tra in di ka cija, tre ba hit no da do bi je 300mg aspi ri na per os da sa žva će (tj. ace til sa li cil ne ki se li ne, i to po mo guć stvu onaj pre pa rat ko ji ni je en te ric co a ted, tj. ni je ob lo žen da bi za šti tio slu znicu že lu ca, da bi se br že re sor bo vao), kao i 600mg klo pi do grela per os (naj če šće je to 8 ta ble ta jer se ko mer ci jal no do stup ni klo pi do grel naj če šće pa ku je u ta ble te od po 75mg). Ovo je jako bit na i kri tič na ka ri ka u lan cu le če nja, jer po ka za no je u ve li koj stu di ji ISIS-2 (23), da aspi rin ima efe kat na otva ra nje trom bo tič no oklu di ra ne ko ro nar ne ar te ri je sli čan efek tu prime nje ne strep to ki na ze, kao i da je ovaj efe kat ne za vi stan i adi ti van na efe kat ko ji se po sti že ovim fi bri no li ti kom. Po red ovo ga, ova te ra pi ja je po treb na da bi bo le snik uop šte mo gao da do bi je stent u ko ro nar nu ar te ri ju na me sto gde je na sta la 122 Decembar 2009 VOLUME 60 Editorijali oklu zi ja. Ka ko je ovim le ko vi ma ko ji se da ju per os po treb no od re đe no vre me da se re sor bu ju i do stig nu mak si mum dejstva, po treb no je ove le ko ve da ti što pre, a ide al no od mah nakon po sta vlja nja di jag no ze STEMI. U su prot nom, od la ga nje ove te ra pi je za ne ke ka sni je fa ze le če nja je ozbilj na struč na g r e š k a! Sle de ća fa za pod ra zu me va hit nu pro ce nu ko ji od dva vi da re per fu zi o ne te ra pi je bo le snik tre ba da do bi je: pri mar nu per ku ta nu ko ro nar nu in ter ven ci ju u naj bli žoj sa li za ka te te riza ci ju sr ca ili fi bri no li tič ku te ra pi ju. Tre ba na ovom me stu poseb no na gla si ti i pod vu ći da sva ki bo le snik sa STEMI, bez ob zi ra da li je do bio fi bri no li tič ku te ra pi ju ili ne, tre ba da bu de pre ba čen ra di ko ro na ro gra fi je i per ku ta ne in ter venci je do naj bli že sa le za ka te te ri za ci ju sr ca! Uko li ko se le kar opre de li da se re per fu zi ja kod bo lesni ka oba vi is klju či vo u sa li za ka te te ri za ci ju sr ca (da kle bez da va nja fi bri no li tič ke te ra pi je), on da tran sport ka sa li za ka tete ri za ci ju sr ca tre ba da bu de iz u zet no brz i bez bi lo ka kvog tran spor ta do do mo va zdra vlja, pri jem nih ode lje nja bol ni ca i ur gent nih cen ta ra. Bo le snik se mo ra di rek tno tran spor tova ti u naj bli žu de žur nu sa lu za ka te te ri za ci ju sr ca! Na r avno, za ovo je neo p hod na vi so ka ko or di na ci ja ra da hit ne po moći, dru gih zdrav stve nih usta no va i de žur nog ti ma in ter vent nih kar di o lo ga u sa li za ka te te ri za ci ju sr ca. Pre ma Ame rič kim pre po ru ka ma za le če nje STEMI, po treb no je da vre me od posta vlja nja di jag no ze pa do do la ska u sa lu za ka te te ri za ci ju sr ca bu de kra će od 90 mi nu ta (24), dok pre ma Evrop skim pre po ruka ma za le če nje STEMI po treb no je da vre me od po sta vlja nja di jag no ze do do la ska u sa lu bu de kra će od 90 mi nu ta za ve li ke in fark te i za bo le sni ke ko ji se le ka ru ja ve ra no (tj. za ma nje od 2h od po čet ka simp to ma), dok se u su prot nom sa ve tu je da mak si mal no sme da pro đe 120 mi nu ta (25). Po treb no je uči niti sve na po re da se ovi ci lje vi po stig nu! S dru ge stra ne, uko li ko se le kar opre de li da se re per fuzi ja po ku ša pri me nom trom bo li tič ke te ra pi je, opet tre ba stalno ima ti u vi du da je sa la za ka te te ri za ci ju sle de ća i kraj nja ste pe ni ca u le če nju. Ova kav stav iz net je u pre po ru ka ma Evrop skog udru že nja kar di o lo ga ko je su ob ja vlje ne u de cembru go di ne (25). Uko li ko po sto ji uspe šna re per fu zi ja (po vla če nje simp to ma i po vla če nje EKG pro me na), on da je po tre no ura di ti ka te te ri za ci ju sr ca u ro ku od 24h od po čet ka simp to ma. S dru ge stra ne, uko li ko ne ma ja snih zna ko va us posta vlja nja uspe šne re per fu zi je (re zo lu ci ja ST ele va ci je ma nja od 50% na kon 90 mi nu ta od da va nja fi bri no li ti ka), ili ako nakon uspe šne re per fu zi je do đe do po nov nog ja vlja nja bo la i ST ele va ci je, on da je po treb no hi t no tran spor to va ti bo le sni ka do naj bli že sa le (bez su vi šnog če ka nja, okle va nja ili tran spor ta u dru ge zdrav stve ne usta no ve, i bez pret hod no po me nu tog okvi ra od 24h!). U tom slu ča ju, za in ter ven ci ju u sa li za ka tete ri za ci ju se ka že da je spa sa va ju ća (ili re scue PCI ). Drugim re či ma, po treb no je upam ti ti da sva ki bo le snik sa STEMI tre ba da bu de pod vrg nut in va ziv noj kar di o lo škoj di jag no sti ci i te ra pi ji, i da je to po treb no oba vi ti u pr va 24h od po čet ka infark ta. Ovo je po treb no ura di ti iz u zet no hit no i što je pre mogu će u slu ča ju da se me ha nič ka re per fu zi ja oda be re kao je di ni na čin re per fu zi je, kao i u slu ča ju spa sa va ju će PCI (tj. ne uspe ha fi bri no li tič ke te ra pi je). U slu ča ju uspe šne fi bri no li tič ke te ra pi je, ka te te ri za ci ja i ugrad nja sten ta tre ba da se oba vi u ro ku od 24h od po čet ka in fark ta, a pre po ru ču je se i da od pri

124 me ne fi bri no li tič kog sred stva do ka te te ri za ci je ipak pro đe bar 3h zbog po ve ća nog ri zi ka od kr va re nja ne po sred no na kon nje ne pri me ne. Editorijali M e s t o t r o m b o l i t i č k e t e r a p i j e u s a v r e m e n o m l e če nju bo le sni ka sa STEMI Iz pret hod no re če nog, ja sno je da sva ki bo le snik sa STEMI tre ba da do đe u sa lu za ka te te ri za ci ju sr ca, bez ob zi ra da li je do bio fi bri no li tič ku te ra pi ju ili ne. Po sta vlja se sto ga lo gič no pi ta nje za što je on da po treb no uop šte da va ti trom bo litič ku te ra pi ju? Ko je je me sto trom bo li tič ke te ra pi je u sa vreme nom le če nju bo le sni ka sa STEMI? Ia ko je pri mar na per ku ta na ko ro nar na in ter ven ci ja super i or ni ji me tod le če nja bo le sni ka sa STEMI, to ne zna či da u od re đe nim slu ča je vi ma trom bo li tič ka te ra pi ja ne mo že da bude ko ri sna. Po treb no je pri tom ima ti u vi du ne ko li ko bit nih mo me na ta ko ji mo gu opre de li ti le ka ra za nje nu pri me nu. Pre sve ga, po treb no je da bo le snik ne ma kon tra in di ka ci ja za prime nu fi bri no li tič ke te ra pi je. Po treb no je zna ti da tromb ka da na sta ne u ko ro nar noj ar te ri ji vre me nom tr pi od re đe ne mor fo lo ške i bi o he mij ske pro me ne (tromb se po la ko re tra hu je, fi brin se umre ža va i stabi li zu je), zbog če ga tromb po sta je re zi stent ni ji pre ma dej stvu fi bri no li ti ka. Zbog to ga je i efi ka snost trom bo li tič ke te ra pi je obr nu to pro por ci o nal na sta ro sti trom ba. Sma tra se da uko li ko se pri me ni u pr va dva sa ta od na stan ka in fark ta, efi ka snost trom bo li tič ke te ra pi je je slič na kao i pri me na me ha nič ke re kana li za ci je ko ro nar ne ar te ri je. Na kon ovog vre men skog pro zora, nje na efi ka snost se sma nju je, dok je uspe šnost me ha nič ke re per fu zi je i da lje do sta vi so ka u smi slu us po sta vlja nja normal nog ko ro nar nog pro to ka kroz in far ktnu ar te ri ju. Dru gim re či ma, ži ce, ba lo ni i sten to vi i na kon ta dva sa ta kroz tromb pro la ze kao kroz sir, dok se po tent nost fi bri no li ti ka vre menom sma nju je. Uko li ko je vre me za ko je le kar pret po sta vlja da će bi ti po treb no za do la zak bo le sni ka do sa le za ka te te ri za ci ju sr ca znat no ve će od pre po ru če nih 90 od no sno 120 mi nu ta, on da se mo že oda bra ti i far ma ko lo ški vid re per fu zi je. Tre ba uvek ima ti u vi du da je bi lo ko ji vid re per fu zi je bo lji od kla sič ne te ra pi je bo le sni ka sa STEMI! Na rav no, tre ba uvek uči ni ti i to da bo le snik do bi je naj bo lji mo gu ći tret man u da tim uslo vi ma, što je u ve li koj ve ći ni slu ča je va upra vo in ter vent na kar di o loška te ra pi ja sa ugrad njom sten ta! Klasični pro to ko li za ad mi ni stra ci ju fi bri no li tič ke terapi je su re la tiv no kom pli ko va ni i zah te va ju kon ti nu i ra nu in fuzi ju le ka. Mo der na fi brin-spe ci fič na fi bri no li tič ka sred stva, di zaj ni ra na su ta ko da po red efi ka sno sti u otva ra nju in far ktne ar te ri je, omo gu će i jed no stav ni ju ad mi ni stra ci ju. Ta ko je šema da va nja jed nog od naj sa vre me ni jih le ko va iz ove ka te go rije, t e n e k t e pl a ze, kraj nje jed no stav na i sa sto ji se u da va nju jednog in tra ven skog bo lu sa le ka. Ovaj trend po jed no sta vlje nja še me ad mi ni stra ci je fi bri no li ze omo gu ću je pri me nu ovih leko va i van bol nič kih uslo va, po mo guć stvu od mah po po stavlja nju di jag no ze (što je če sto baš u pr vim sa ti ma od na stan ka in fark ta, ka da je i efi ka snost i be ne fit te ra pi je naj ve ća). Zbog sve ga re če nog, po sto ji po de la fi bri no li tič ke te rapi je na ho spi tal nu i pre ho spi tal nu. Sma tra se da ra na pre hospi tal na trom bo li za mo že u od re đe nim slu ča je vi ma bi ti razum na al ter na ti va pri mar noj per ku ta noj ko ro nar noj in ter venci ji. Osta la te ra pi ja za bo le sni ke sa STEMI Po red re per fu zi o ne te ra pi je ko ja tre ba da bu de cen tralna u ce lo kup nom le če nju bo le sni ka sa STEMI, po treb no je bo le sni ku or di ni ra ti i sve osta le le ko ve kao i u kla sič noj te rapi ji in fark ta mi o kar da, a za vi sno od simp to ma, he mo di namskog i elek trič nog sta tu sa. Na ovom me stu ne će mo de talj ni je raz ma tra ti ovaj vid te ra pi je. K r a t a k o p i s p r i m a r n e p e r k u t a n e k o r o n a r n e i n t e r v e n c i j e U na red nom tek stu ukrat ko će mo opi sa ti naj zna čaj ni je teh nič ke aspek te in va ziv nog kar di o lo škog le če nja bo le sni ka sa STEMI, a u ci lju raz u me va nja i do bi ja nja što kom plet ni je sli ke ko ju sva ki stu dent i le kar tre ba da po zna je. Po do la sku u sa lu za ka te te ri za ci ju sr ca, bo le snik se pri pre ma za in ter ven ci ju kao i za sva ku dru gu ka te te ri za ci ju sr ca. Naj če šće se za ka te te ri za ci ju le vog sr ca (i ko ro nar nih ar te ri ja) ko ri ste fe mo ral na a ne što re đe ra di jal na ar te ri ja (ko ja se opet ne što če šće ko ri sti kod spa sa va ju će PCI, zbog manjeg ri zi ka za na sta nak he ma to ma na me stu punk ci je u pe ri odu ka da još tra je dej stvo fi bri no li ti ka). Pri stu pa se obič no arte ri ji sa de sne stra ne, a u slu ča ju teh nič kih te ško ća, pri stu pa se ar te ri ji sa bo le sni ko ve le ve stra ne. Ia ko po teh nič kim oso beno sti ma ne ma ve li ke raz li ke u od no su na hlad ne (e le k t i v n e) ko ro nar ne pro ce du re, pri ro da bo le sti na la že da se pro ce du ra ra di br zo, da se de talj no pra ti sta nje bo le sni ka, i da se bla govre me no pred u zi ma ju sve rad nje ka ko bi akut no obo le li bo lesnik sa me ha nič kom i elek trič nom dis funk ci jom le ve ko mo re imao naj vi še šan si za po vo ljan is hod. Po ka za no je da je utreni ra nost in ter vent nih kar di o lo ga ja ko bit na za iz vo đe nje primar ne per ku ta ne ko ro nar ne in ter ven ci je, i da bo lje re zul ta te po sti žu ti mo vi i cen tri sa ve ćim is ku stvom i ve ćim bro jem izve de nih in ter ven ci ja (26,27). Punk ci ja oda bra ne (naj če šče de sne fe mo ral ne) ar te ri je vr ši se stan dard nom S e l d i n ge r -ovom teh ni kom. Pr vo se poseb nom iglom punk ti ra ar te ri ja (u tre nut ku ka da se iglom probi je pred nji zid ar te ri je po ja vi se mlaz pul si ra ju će sve tlo cr vene ar te rij ske kr vi), za tim se kroz iglu u ar te ri ju uve de po seb na ži ca. Iz ar te ri je se iz vu če igla dok ži ca pri vre me no, uz ma nuel nu kom pre si ju osta je sa ma u ar te ri ji. Za tim se no žem na pravi rez od par mi li me ta ra na ko ži na me stu punk ci je (da bi se spre či lo da ko ža pru ža ve li ki ot por pro la sku di la ta to ra i uvodni ka), pa se pre ko ži ce na vla či di la ta tor ko ji u svim tki vi ma ko že i u pred njem zi du ar te ri je na pra vi ma li ka nal. Po tom se di la ta tor iz va di, a ži ca po no vo sa ma osta vi u ar te ri ji uz ma nuel nu kom pre si ju. Na kra ju se pre ko ži ce na vu če uvod nik (tzv. sh e a t h), ži ca se iz vu če na po lje iz ar te ri je, a u uvod nik se prope re he pari ni zo va nim fi zi o lo škim ras tvo rom. Na ovaj na čin pri pre mljen je ar te rij ski put pre ko ko ga će se ka te te ri ma pristu pi ti ko ro nar nim Val sa vi nim si nu si ma aor te i se lek tiv no kanu li ra ti ušća ko ro nar nih ar te ri ja. Če sto se u akut nom in fark tu mi o kar da po sta vi, na sli čan na čin, uvod nik i u fe mo ral nu venu. Ovo je ko ri stan (ma da ne oba ve zan) ko rak, jer se ti me omo gu ća va pri stup ve ni ve li kog ka li bra pre ko ko je se mo gu da va ti ve li ke ko li či ne teč no sti, a ven ski put omo gu ća va i plasi ra nje pri vre me nog pejs mej ke ra u de snu ko mo ru, što ne ka da VOLUME 60 Decembar

125 mo že bi ti neo p hod no. Uba ci va nje ven skog uvod ni ka ta je 1 2 mi nu ta i ne uti če na ukup nu du ži nu pro ce du re, dok u slu ča ju ur gent ne po tre be za njim, nje go vo ne po sto ja nje mo že pred stavlja ti ve li ki pro blem. U za vi sno sti od to ga u ko jim elek tro kar di o graf skim od vo di ma se re gi stru je ele va ci ja ST seg men ta, in ter vent ni kar di o log naj če šće zna ko ja od tri ko ro nar ne ar te ri je je okludi ra na. Po tom ope ra tor vr ši iz bor ka te te ra ko jom ka nu li ra arte rij ski si stem kon tra la te ral no od stra ne sa ko je pret po sta vlja da po sto ji trom bo tič na oklu zi ja. Na ovaj na čin do bi ja se sli ka o ste pe nu za hva će no sti zdra ve ko ro nar ne ar te ri je ate ro sklero tič nim pro ce som. Na kon di jag no sti ko va nja ove zdra ve ne in far ktne ko ro nar ne ar te ri je, ope ra tor oda bi ra ade kva tan ka te ter-vo dič ko jim se lek tiv no ka nu li ra i ubri zga va njem an gio graf skog kon tra sta vi zu a li zu je in far ktnu ar te ri ju i re gi stru je in for ma ci je o me stu oklu zi je/ste no ze, o ko li či ni tromb nog ma te ri ja la i sl., i de talj no pla ni ra ko ra ke u iz vo đe nju in ter venci je. Bo le sni ku se ad mi ni stri ra he pa rin in tra ven ski ko ji se dozi ra pre ma te le snoj ma si (naj če šće se za le če nje akut nog infark ta mi o kar da ko ri sti 100 i.j./kg te le sne ma se he pa ri na). Na kon to ga, ope ra ter oda bi ra od go va ra ju ću ko ro nar nu ži cu (de blji ne naj če šće oko jed ne tre ći ne mi li me tra!) ko ju kroz kate ter vo dič do vo di do ušća ko ro nar ne ar te ri je, a na kon to ga je la ga nim ro ta ci o nim i lon gi tu di nal nim po kre ti ma uvo di u ar teri ju, pro la zi kroz tromb na me stu oklu zi je i po sta vlja što distal ni je u ar te ri ji. Na kon ovo ga, ka da se jed nom osvo ji put, pre ko ove ži ce se na vla če po seb ni ka te te ri sa sten to vi ma i/ili ba lo ni ma, ko ji se na du va va ju po mo ću po seb nih me ha nič kih ure đa ja na vi so ke pri ti ske. Pro ce na je ope ra to ra ko je ba lo ne/ sten to ve će ko ri sti ti, a cilj je da se otvo ri za pu še na ko ro nar na ar te ri ja, sa što ma njom dis tal nom em bo li za ci jom ate ro trombot skog ma te ri ja la pre ma dis tal noj ko ro nar noj ar te ri ji i mikro cir ku la ci ji. Na kon us po sta vlja nja nor mal nog ko ro nar nog pro to ka kroz ko ro nar nu ar te ri ju, naj če šće do la zi do sma nje nja in ten zi te ta i pre stan ka simp to ma, re zo lu ci je ST ele va ci je na elek tro kar di o gra mu, če sto i do po ja ve re per fu zi o nih arit mi ja, i do sve u kup ne sta bi li za ci je akut no obo le log bo le sni ka. Na sli ci 3 pri ka zan je ko ro na ro graf ski na laz kod uspe šne pri marne per ku ta ne ko ro nar ne in ter ven ci je kod bo le sni ka sa akutnim in fark tom mi o kar da do njeg (di ja frag mal nog) zi da. Editorijali Sli ka 3. Le vo oklu di ra na de sna ko ro nar na ar te ri ja (stre lica po ka zu je me sto oklu zi je stop u pro la zu an gi o graf skog kon tra sta). De sno de sna ko ro nar na ar te ri ja na kon ugradnje sten ta (stre li ca po ka zu je me sto ugrad nje sten ta), sa potpu nom vi zu a li za ci jom dis tal nih de lo va ar te ri je i nor mal nim pro to kom ubri zga nog an gi o graf skog kon trast nog sred stva. Na obe sli ke vi di se ka te ter vo dič (u gor njem de lu sli ke) kao i son da pri vre me nog pejs mej ke ra (u do njem de lu sli ke) pla sira nog u de snu sr ča nu ko mo ru pre ko fe mo ral ne ve ne. Vr lo če sto, to kom ove pro ce du re, re gi stru je se pri sustvo i dru gih su že nja na ko ro nar nim ar te ri ja ma, ko ja mo gu bi ti an gi o graf ski zna čaj na i zah te va ti od go va ra ju će in ter ventno kar di o lo ško ili hi rur ško le če nje ( ko ro nar ni baj pas ). Pravi lo je da se u akut nom in fark tu mi o kar da ra di di la ta ci ja (balo nom i/ili ugrad njom sten to va) is klju či vo le zi je ko ja je odgo vor na za na sta nak in fark ta. Osta la su že nja re ša va ju se u na red nom ak tu, a naj če šće se u me đu vre me nu ura di i pro ce na funk ci o nal ne zna čaj no sti pre o sta lih su že nja (npr. stre se ho kardi o graf ski test ili sl.). Dru ga su že nja se naj če šće ne di la ti ra ju u istom ak tu zbog po sto ja nja pro trom bo ge nog mi ljea (i gde ugrad nja ve ćeg bro ja sten to va mo že do ve sti do no vih trom boza u ko ro nar nom ar te rij skom si ste mu) kao i mo guć no sti da se u slu ča ju kom plik aci je na ne in far ktnoj ar te ri ji pa ci jent do datno de sta bi li zu je (jer je le va ko mo ra već dis funk ci o nal na zbog oklu zi je in far ktne ar te ri je i sva ka do dat na kom pro mi ta ci ja ko ro nar nog kr vo to ka u ne in far ktnom sli vu mo že ima ti te ške po sle di ce). Je di no u ret kim slu ča je vi ma ka da ope ra tor pro ce ni da je po treb na hit na di la ta ci ja dru gih su že nja, pro ce du ra se na sta vlja i u tom sme ru. Što se ti če iz bo ra sten ta ko ji se ugra đu je u in far ktnu ar te ri ju, naj če šće su to obič ni me tal ni sten to vi, a ne oni ko ji oslo ba đa ju lek. D v o j n a a n t i g r e g a c i o n a t e r a p i j a n a k o n i n t e r v e n c i j e Na kon uspe šno iz ve de ne in ter ven ci je, bo le snik se nakon us po sta vlja nja he mo sta ze na me stu punk ci je (naj če šče ma nu el na kom pre si ja me sta punk ci je na kon pre stan ka dej stva he pa ri na) tran spor tu je u ko ro nar nu je di ni cu gde se na sta vlja mo ni to ring i da lji far ma ko te ra pij ski tret man. Ovom pri li kom će mo se po seb no osvr nu ti na na sta vak pri me ne dvoj ne an ti a gre ga ci o ne te ra pi je (ace til sa li cil na ki seli na i klo pi do grel) u pe ri o du na kon in ter ven ci je. Ovi bo le sni ci mo ra ju da uzi ma ju do ži vot no ace til sa li cil nu ki se li nu (pr vih me sec da na po 300mg, a na kon to ga 100mg do ži vot no), dok tre nut no va že će pre po ru ke go vo re da se klo pi do grel u do zi od 75mg dnev no mo ra uzi ma ti na red nih go di nu da na. Na ovom me stu tre ba na po me nu ti da se pre po ru ke za du ži nu uzi ma nja an ti a gre ga ci o ne te ra pi je na kon ugrad nje sten ta re la tiv no če sto me nja nju, jer još uvek ne po sto ji do volj no in for ma ci ja iz ve likih is tra ži va nja da bi se do ne li de fi ni tiv ni (dog mat ski) sta vovi. Na rav no, po treb no je na gla si ti da ovi bo le sni ci mo ra ju mo di fi ko va ti ne zdra ve sti lo ve ži vo ta i tzv. pro men lji ve fak to re ri zi ka (pre sta nak pu še nja, le če nje di ja be te sa, hi per ten zi je, hiper li pi de mi je, uvo đe nje zdra vog na či na is hra ne i fi zič ke aktiv no sti i sl.). Stent for li fe ini ci ja ti va Za raz li ku od le če nja bo le sti i sta nja u kar di o lo gi ji ko ji ni su hit ni, le če nje akut nog in fark ta mi o kar da pred sta vlja ugrent no sta nje ko je zah te va hit nu re per fu zi o nu te ra pi ju, a naj bo lje hit nu ka te te ri za ci ju sr ca i ugrad nju sten ta. Za ostvare nje za cr ta nog ci lja da svi ili ve li ka ve ći na bo le sni ka sa STEMI za dva sa ta od po sta vlja nja di jag no ze mo ra bi ti na stolu u sa li za ka te te ri za ci ju sr ca, po treb no je sa vr še no funk ci o 124 Decembar 2009 VOLUME 60