SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcription

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Dopil 5 mg filmom obložene tablete Dopil 10 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 Dopil 5 mg filmom obložena tableta sadržava 5 mg donepezilklorida. 1 Dopil 10 mg filmom obložena tableta sadržava 10 mg donepezilklorida. Pomoćne tvari su navedene u FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Dopil 5 mg tablete: bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s oznakom X na jednoj strani i 11 na drugoj strani. Dopil 10 mg tablete: žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s oznakom X na jednoj strani i 12 na drugoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Dopil tablete se upotrebljavaju za simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije. 4.2 Doziranje i način primjene Odrasli/stariji: Liječenje započinje s 5 mg/dan (jednom dnevno). Dopil tablete se uzimaju peroralno, navečer, prije spavanja. Dozu od 5 mg na dan treba primjenjivati najmanje jedan mjesec kako bi se očitovao najraniji klinički odgovor na liječenje i kako bi se postigle ravnotežne koncentracije donepezilklorida. Nakon jednomjesečne procjene liječenja s 5 mg na dan, doza se može povisiti na 10 mg na dan (jednom na dan). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg na dan nisu bile ispitivane u kliničkim studijama. Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu treba postaviti prema prihvaćenim smjernicama (npr. DSM IV, ICD 10). Liječenje donepezilom se može započeti samo ako postoji osoba koji će redovito nadzirati pacijentovo uzimanje lijeka. Terapiju održavanja treba nastaviti dok god postoji terapijska korist za pacijenta. Stoga treba redovito procjenjivati kliničku korist donepezila. Kada više nema dokaza o terapijskom učinku, treba razmisliti o prekidu terapije. Individualna reakcija na donepezil se ne može predvidjeti. Nakon prekida terapije, dolazi do postupnog smanjivanja korisnih učinaka donepezila. Doziranje kod pacijenata s oštećenjem bubrega i jetre: 1

2 Kod pacijenata s oštećenjem bubrega može se primijeniti isto doziranje jer to stanje ne utječe na klirens donepezilklorida. Kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, povećanje doze treba provoditi u skladu sa individualnom tolerancijom lijeka zbog moguće povećane izloženosti. Nema podataka o pacijentima s teškim oštećenjem jetre. Djeca Ne preporuča se primjena Dopil tableta kod djece. 4.3 Kontraindikacije Dopil je kontraindiciran kod pacijenata s poznatom preosjetljivošću na donepezilklorid, derivate piperidina ili na bilo koji sastojak lijeka. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Primjena Dopil tableta kod pacijenata s teškom Alzheimerovom demencijom, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama oštećenja pamćenja (npr. smanjena kognitivna funkcija vezana uz dob) nije istražena. Anestezija: Dopil, kao inhibitor kolinesteraze, vjerojatno premašuje sukcinilkolinom izazvanu mišićnu relaksaciju tijekom anestezije. Kardiovaskularna stanja: Zbog svojeg farmakološkog djelovanja, inhibitori kolinesteraze,mogu imati vagotonični učinak na frekvenciju srca (npr. bradikardija). Potencijal za ovakav učinak može biti posebno važan za pacijente sa "sindromom bolesnog sinusa" ili drugim supraventrikularnim poremećajima srčanog provođenja, kao što su sinusatrijski ili atrioventrikularni blok. Postoje izvješća o sinkopama i konvulzijama. Kod takvih pacijenata, treba imati na umu mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza. Gastrointestinalna stanja: Potrebno je pratiti simptome pacijenata s povećanim rizikom razvitka ulkusa, npr. one s anamnezom ulkusne bolesti ili one koji istodobno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID). Ipak, kliničke studije s donepezilom nisu pokazale povećanje incidencije peptičkog ulkusa ili gastrointestinalnog krvarenja u usporedbi s placebom. Genitourinarma stanja: Iako to nije opaženo u kliničkim studijama s donepezilom, kolinomimetici mogu uzrokovati opstrukciju istjecanja iz mokraćnog mjehura. Neurološka stanja: Napadaji: Za kolinomimetike se vjeruje da imaju potencijal izazivanja generaliziranih konvulzija. Međutim, konvulzije mogu biti i manifestacija Alzheimerove bolesti. Kolinomimetici mogu pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Plućna stanja: Zbog njihove kolinomimetske aktivnosti, inhibitore kolinesteraze treba propisivati oprezno kod pacijenata s anamnezom astme ili opstruktivne plućne bolesti. Treba izbjegavati istodobnu primjenu Dopil tableta s drugim inhibitorima acetilkolinesteraze, agonistima ili antagonistima kolinergičnog sustava. Teško oštećenje jetre: Nema podataka o pacijentima s teškim oštećenjem jetre. 2

3 Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom netolerancijom galaktoze, Lappovim manjkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne bi smjeli koristiti ovaj lijek. Smrtnost u kliničkim studijama vaskularne demencije Provedene su tri kliničke studije u trajanju od 6 mjeseci koje su proučavale pacijente prema NINDS-AIREN kriterijima za vjerojatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS- AIREN kriteriji su napravljeni kako bi se identificirali pacijenti čija je demencija nastala isključivo zbog vaskularnih uzroka te isključili pacijenti sa Alzheimerovom bolesti. U prvoj studiji, stope smrtnosti su bile 2/198 (1.0%) kod doze od 5 mg donepezilklorida, 5/206 (2.4%) kod 10 mg donepezilklorida i 7/199 (3.5%) kod placeba. U drugoj studiji, stope smrtnosti su bile 4/208 (1.9%) kod doze od 5 mg donepezilklorida, 3/215 (1.4%) kod 10 mg donepezilklorida i 1/193 (0.5%) kod placeba. U trećoj studiji, stope smrtnosti su bile 11/648 (1.7%) kod 5 mg donepezilklorida i 0/326 (0%) kod placeba. Stopa smrtnosti u tri VaD studije je ukupno bila numerički viša u grupi s donepezilkloridom (1.7%) nego u placebo grupi (1.1%), međutim ta razlika nije bila statistički značajna. Većina smrti kod pacijenata koji su uzimali bilo donepezilklorid bilo placebo je, čini se, nastala zbog različitih vaskularno povezanih uzroka koji se mogu očekivati u toj starijoj populaciji s vaskularnim bolestima u podlozi. Analiza svih ozbiljnih nefatalnih i fatalnih vaskularnih incidenata nije pokazala razliku u stopi incidencije u grupi s donepezilkloridom u usporedbi sa placebom. Kada se zbroje studije o Alzheimerovoj bolesti (n=4146) i kada se te studije zbroje s drugim studijama o demenciji, uključujući studije o vaskularnoj demenciji (ukupno n=6888), stopa smrtnosti u placebo grupama je bila numerički viša nego u grupama s donepezilkloridom. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija Donepezilklorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibira metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Istodobna primjena digoksina ili cimetidina ne utječe na metabolizam donepezilklorida. In vitro studije su pokazale da su citokrom P450 izoenzimi 3A4 i, u manjoj mjeri, 2D6 uključeni u metabolizam donepezila. Studije o interakciji lijekova, provedene in vitro, pokazuju da ketokonazol i kinidin, inhibitori CYP3A4 odnosno 2D6, inhibiraju metabolizam donepezila. Dakle, ovi i ostali CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin te CYP2D6 inhibitori, kao što je fluoksetin, mogu inhibirati metabolizam donepezila. U studiji sa zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je povisio srednje koncentracije donepezila za otprilike 30%. Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu sniziti razinu donepezila. Budući da je veličina inhibicijskog ili indukcijskog učinka nepoznata, takvu kombinaciju lijekova treba primjenjivati s oprezom. Donepezilklorid može interferirati s lijekovima koji imaju antikolinergičnu aktivnost. Također postoji mogućnost sinergističkog djelovanja pri istodobnoj primjeni s lijekovima kao što su sukcinilkolin, drugi neuromuskularni blokirajući lijekovi ili kolinergični agonisti ili beta blokirajući lijekovi koji utječu na srčanu provodljivost. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih podataka o primjeni donepezila kod trudnica 3

4 Pokusi na životinjama nisu pokazali teratogeni učinak ali su pokazali perinatalnu i posnatalnu toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Dopil se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to neophodno. Dojenje Donepezil se izlučuje u mlijeko kod štakora. Nije poznato izlučuje li se donepezilklorid u majčino mlijeko kod ljudi te ne postoje studije s dojiljama. Zbog toga žene koje uzimaju donepezil ne bi smjele dojiti. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Donepezil ima mali ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Demencija može uzrokovati smanjenje vozačkih sposobnosti ili ugroziti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, donepezil može uzrokovati umor, omaglicu i grčeve u mišićima, najčešće na početku liječenja ili pri povećanju doze. Liječnik bi trebao redovito procjenjivati sposobnost pacijenata koji uzimaju donepezil da nastave voziti ili upravljati složenim strojevima. 4.8 Nuspojave Najčešće nuspojave su: proljev, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica. Učestalost nuspojava definirana je prema kategorijama učestalosti: vrlo često >1/10 (ili više od 10%), često 1/100 (ili 1-10%), manje često 1/1000 i <1/100 (ili <1%), rijetko <1/1000 (ili<0,1%), vrlo rijetko <1/ te izolirani slučajevi. INFEKCIJE I INFESTACIJE POREMEĆAJI METABOLIZMA PREHRANE PSIHIJATRIJSKI POREMEĆAJI POREMEĆAJI SUSTAVA I ŽIVČANOG SRČANI POREMEĆAJI POREMEĆAJI PROBAVNOG SUSTAVA prehlada anoreksija halucinacije** agitacija ** agresivno ponašanje ** sinkopa *, omaglica, nesanica manje napadaj * rijetko: ekstrapiramidni simptomi manje bradikardija rijetko: sinusatrijski blok, atrioventrikularni blok vrlo proljev, mučnina 4

5 POREMEĆAJI JETRE I ŽUĆI POREMEĆAJI KOŽE I POTKOŽNOG TKIVA POREMEĆAJI MIŠIĆNO- KOŠTANOG I VEZIVNOG TKIVA POREMEĆAJI BUBREGA I MOKRAĆNOG SUSTAVA OPĆI POREMEĆAJI I REAKCIJE NA MJESTU PRIMJENE PRETRAGE OZLJEDE, TROVANJA I PROCEDURALNE KOMPLIKACIJE povraćanje, abdominalne smetnje manje gastrointestinalno krvarenje, želučani i duodenalni ulkus rijetko: disfunkcija jetre uključujući hepatitis *** osip, svrbež grčevi u mišićima urinarna inkontinencija vrlo glavobolja umor bol manje manje povećanje serumske koncentracije mišićne kreatin kinaze nezgoda * Kod istraživanja pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama, treba uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza (vidjeti poglavlje 4.4). ** Slučajevi halucinacija, agitacije i agresivnog ponašanja su riješeni smanjenjem doze ili prekidom liječenja. *** U slučajevima neobjašnjive disfunkcije jetre, treba razmisliti o ukidanju Dopil tableta. 4.9 Predoziranje Procijenjena srednja letalna doza donepezilklorida nakon primjene jedne oralne doze kod miševa i štakora iznosi 45 odnosno 32 mg/kg, ili otprilike 225 i 160 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg na dan. Kod životinja su opaženi, s dozom povezani, znakovi kolinergičke stimulacije a uključivali su: smanjene spontane pokrete, potrbušni položaj, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije, depresiju disanja, salivaciju, miozu, fascikulacije i smanjenu površinsku tjelesnu temperaturu. Predoziranje s inhibitorima kolinesteraze može rezultirati kolinergičnom krizom koju karakterizira jaka mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, depresija disanja, kolaps i konvulzije. Moguće je povećanje mišićne slabosti što može rezultirati smrću ako su zahvaćeni respiratorni mišići. Kao i kod drugih slučajeva predoziranja, potrebno je primijeniti opće potporne mjere liječenja. Tercijarni antikolinergici poput atropina se mogu upotrijebiti kao antidot kod predoziranja Dopil tabletama. Preporuča se intravenska primjena atropin sulfata titriranjem do postizanja učinka: početna doza od 1.0 do 2.0 mg iv. dok su sljedeće doze ovisne o kliničkom odgovoru. Zabilježene su atipične reakcije krvnog tlaka i srčane frekvencije kada su se ostali kolinomimetici primjenjivali istodobno sa kvarternim antikolinergicima kao što je glikopirolat. 5

6 Nije poznato mogu li se donepezilklorid i/ili njegovi metaboliti odstraniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom). 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Lijekovi protiv demencije, inhibitori kolinesteraze (kolinergici). ATK klasifikacija: N06DA02 Donepezilklorid je specifičan i reverzibilan inhibitor acetilkolinesteraze, dominantne kolinesteraze u mozgu. Donepezilklorid je in vitro više od 1000 puta snažniji inhibitor tog enzima nego butirilkolinesteraze, enzima prisutnog većinom izvan središnjeg živčanog sustava. Alzheimerova demencija Kod pacijenata s Alzheimerovom demencijom koji su sudjelovali u kliničkim studijama s Ariceptom (donepezil), primjena jedne dnevne doze od 5 mg ili 10 mg donepezila je dovela do inhibicije aktivnosti acetilkolinesteraze (mjereno u eritrocitnim membranama) od 63.6% odnosno 77.3%, mjereno nakon doziranja. Pokazalo se da je inhibicija acetilkolinesteraze (AChE) u crvenim krvnim stanicama donepezilkloridom u korelaciji sa promjenama u ADAS-cog, osjetljivom ljestvicom koja ispituje određene aspekte kognicije. Potencijal donepezilklorida da promijeni tijek neuropatologije koja je u podlozi, nije istraživan. Stoga se ne može reći da donepezil utječe na progresiju bolesti. Učinkovitost terapije sa donepezilom je istraživana u 4 placebo-kontrolirane studije, 2 studije u trajanju od 6 mjeseci i 2 studije u trajanju od 1 godine. U šestomjesečnoj kliničkoj studiji, na kraju terapije sa donepezilom, učinjena je analiza koristeći kombinaciju 3 kriterija učinkovitosti: ADAS-cog (mjera kognitivne sposobnosti), Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (mjera globalne funkcije) i Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (mjera sposobnosti u društvenim pitanjima, domu, hobijima i osobnoj njezi). Za pacijente koji su ispunili niže navedene kriterije se smatra da odgovaraju na terapiju. Reakcija = Poboljšanje na ADAS-cog ljestvici za najmanje 4 boda Bez pogoršanja CIBIC-a Bez pogoršanja na ljestvici Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale % Reakcija Populacija koju se namjerava Procjenjiva populacija liječiti n=352 n=365 Placebo skupina 10% 10% donepezil 5 mg skupina 18%* 18%* donepezil 10 mg skupina 21%* 22%** * p <

7 ** p > 0.01 Donepezil je doveo do statistički značajnog, o dozi ovisnog, povećanja postotka pacijenata koji su definirani kao oni koji odgovaraju na terapiju. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Najviše koncentracije u plazmi se postižu otprilike 3 do 4 sata nakon oralne primjene. Koncentracije u plazmi i površina ispod krivulje povećavaju se proporcionalno s dozom. Trajanje poluživota iznosi otprilike 70 sati te zbog toga primjena višestrukih doza jednom na dan rezultira u postupnom približavanju stanju dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže u roku od 3 tjedna nakon početka terapije. Nakon što je jednom postignuta dinamička ravnoteža, koncentracije donepezilklorida u plazmi i s tim povezana farmakodinamička aktivnost pokazuju male promjene tijekom dana. Hrana ne utječe na apsorpciju donepezilklorida. Distribucija Otprilike 95% donepezilklorida se veže za ljudske proteine plazme. Vezanje aktivnog metabolita 6-O-desmetildonepezila na proteine plazme nije poznato. Distribucija donepezilklorida u različitim tjelesnim tkivima nije do kraja istražena. Međutim, u studiji provedenoj na zdravim muškim dobrovoljcima, 240 sati nakon primjene doze od 5 mg 14 C-označenog donepezilklorida, otprilike 28% označenog donepezilklorida nije vraćeno. Ovo ukazuje na to da donepezilklorid i/ili njegovi metaboliti mogu opstati u tijelu više od 10 dana. Metabolizam/izlučivanje Donepezilklorid se izlučuje nepromijenjen urinom i metabolizira putem sustava citokrom P450 u višestruke metabolite, od kojih nisu svi identificirani. Nakon primjene doze od 5 mg 14 C- označenog donepezilklorida, radioaktivnost plazme, izražena kao postotak primijenjene doze, je bila prisutna primarno kao nepromijenjen donepezilklorid (30%), 6-O-desmetil donepezil (11% - jedini metabolit koji pokazuje aktivnost sličnu donepezilkloridu) donepezil-cis-n-oksid (9%), 5-O-desmetil donepezil (7%) i glukuronid konjugat 5-O-desmetil donepezil (3%). Otprilike 57% od ukupno primijenjene radioaktivnosti je ponovno dobiveno iz urina (17% kao nepromijenjen donepezil) i 14.5% je ponovno dobiveno iz fecesa, što upućuje na biotransformaciju i urinarno izlučivanje kao primarne putove eliminacije. Nema dokaza koji bi upućivali na enterohepatičku recirkulaciju donepezilklorida i /ili njegovih metabolita. Koncentracije donepezila u plazmi se smanjuju s poluživotom od otprilike 70 sati. Spol, rasa i pušenje u anamnezi nemaju klinički značajan utjecaj na koncentraciju donepezilklorida u plazmi. Farmakokinetika donepezila nije dostatno ispitana u zdravih starijih ispitanika ili u pacijenata koji boluju od Alzheimerove ili vaskularne demencije. Ipak, srednje koncentracije u plazmi pacijenata približno odgovaraju onima kod mladih zdravih dobrovoljaca. Pacijenti s blagim do umjerenim oštećenjem jetre su imali povišene koncentracije donepezila u stanju dinamičke ravnoteže; srednju AUC od 48% i srednju C max od 39% (vidjeti poglavlje 4.2). 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene 7

8 Opsežno ispitivanje na pokusnim životinjama je pokazalo da ovaj sastojak uzrokuje nekoliko učinaka drugačijih od poznatih farmakoloških učinaka koji su u skladu s njegovim djelovanjem kolinergičkog stimulatora (vidjeti poglavlje 4.9). Donepezil nije pokazao mutagenost u testovima mutacije stanica bakterija i sisavaca. Primijećeni su neki klastogeni učinci in vitro pri koncentracijama koje su toksične za stanice i koje su više od 3000 puta veće od koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Nisu primijećeni klastogeni ili drugi genotoksični učinci na modelu mikronukleusa miša in vivo. U studijama dugoročne karcinogeneze nije bilo dokaza o onkogenom potencijalu ni u štakora ni u miševa. Donepezilklorid nije utjecao na plodnost štakora i nije bio teratogen kod štakora i zečeva ali je imao mali učinak na mrtvorođenost i rano preživljavanje mladunčadi kada su se trudnim štakorima davale doze 50 puta veće od doza za ljude (vidjeti poglavlje 4.6). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Dopil 5 mg filmom obložene tablete: laktoza hidrat škrob, prethodno geliran celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana magnezijev stearat Ovojnica hipromeloza makrogol 6000 talk titanijev dioksid (E171) Dopil 10 mg filmom obložene tablete: laktoza hidrat škrob, prethodno geliran celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana magnezijev stearat Ovojnica Opadry 03F82726 žuti: hipromeloza makrogol 6000 talk titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) 6.2 Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3 Rok valjanosti 8

9 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nema posebnih uvjeta čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 28 (4x7) tableta u blisteru (PVC/PE/PVDC//Al). 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Farmal d.d. Ludbreg, Branitelja domovinskog rata 8, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Dopil 5 mg filmom obložene tablete: UP/I /09-01/287 Dopil 10 mg filmom obložene tablete: UP/I /09-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJENJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 08. prosinac 2011./ DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA /. 9