SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Epoetin alfa* IU/ml (336,0 mikrograma po ml)

Transcription

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA EPREX IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Epoetin alfa* IU/ml (336,0 mikrograma po ml) Napunjena štrcaljka od 0,5 ml sadržava IU (168,0 mikrograma) epoetina alfa. * proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki. Bistra, bezbojna otopina. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Liječenje anemije i smanjivanje potreba za transfuzijama u odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, te kod kojih postoji rizik od transfuzije zbog njihovog općeg stanja (npr. srčanožilni status, anemija prije uvođenja kemoterapije). EPREX se može koristiti za povećanje produkcije autologne krvi kod bolesnika u predonacijskom programu. Pri ovoj indikaciji nužna je procjena odnosa moguće koristi i rizika od tromboemboličkih događaja. Uključiti se smiju samo bolesnici s umjerenom anemijom (Hb g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez deficita željeza), ukoliko procedure čuvanja krvi nisu dostupne ili su nedostatne, a pred kojima je veći elektivni kirurški zahvat i kod kojih se očekuje da će potrebe za krvi biti veće (4 ili više jedinica krvi kod žena, odnosno 5 ili više jedinica kod muškaraca). EPREX se može koristiti kako bi se smanjila izloženost alogenoj transfuziji kod odraslih bolesnika bez deficita željeza neposredno prije većih elektivnih ortopedskih operacija kod kojih postoji povećan rizik za komplikacije pri transfuziji. Uporaba mora biti ograničena na bolesnike s umjerenom anemijom (Hb g/dl), kojima nije dostupan autologni predonacijski program te se očekuje umjeren gubitak krvi (900 do 1800 ml). Kod postavki perioperativnih postupaka mora se uvijek poštivati dobra praksa u rukovanju s krvlju. 4.2 Doziranje i način primjene Način primjene 2

2 Kao i s drugim lijekovima za parenteralnu primjenu, prije primjene potrebno je provjeriti je li otopina za injekciju bez prisustva čestica, te nepromijenjene boje. a) intravenska injekcija: primjenjivati kroz najmanje jednu do pet minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Bolesnicima kod kojih se pri liječenju javljaju simptomi slični gripi, injekciju treba davati polaganije. Ne smije se davati intravenskom infuzijom niti miješati s drugim lijekovima. b) potkožna injekcija (supkutana): u jedno mjesto smije se injicirati volumen koji ne prelazi 1 ml. Ukoliko se daju veće količine, treba izabrati nekoliko mjesta u koja će se injicirati. Injekcije treba davati u udove ili u prednju trbušnu stijenku. U slučaju kada liječnik odredi da bolesnik ili skrbnik može sigurno i učinkovito primijeniti EPREX, potrebno mu je pružiti informaciju kako pravilno dozirati i primijeniti EPREX potkožno. Vidjeti dio 3. Kako primjenjivati EPREX (uputstva kako injicirati EPREX) Upute o lijeku. Liječenje bolesnika s anemijom induciranom kemoterapijom: EPREX treba primijeniti potkožno bolesnicima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina 10 g/dl [6,2 mmol/l]). Simptomi anemije i posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu te težini bolesti, stoga je neophodna liječnička procjena individualnog kliničkog tijeka i stanja bolesnika. Obzirom na intraindividualne varijabilnosti bolesnika, povremeno se mogu primijetiti vrijednosti hemoglobina za pojedine bolesnike iznad i ispod ciljne koncentracije hemoglobina. Variranje hemoglobina potrebno je kontrolirati dobrim doziranjem tako da ciljna koncentracija hemoglobina bude od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Potrebno je izbjegavati kontinuiranu koncentraciju hemoglobina koja je viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l). Smjernice o odgovarajućoj prilagodbi doziranja u slučaju kad je vrijednost hemoglobina viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l) prikazane su niže. Liječenje EPREXom (epoetinom alfa) treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije. Početna doza je 150 IU/kg tri puta tjedno, primijenjeno potkožno. Alternativno, EPREX se može dati inicijalnom dozom od 450 IU/kg potkožno jednom tjedno. Ukoliko je nakon 4 tjedna liječenja porast hemoglobina najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l), odnosno porast broja retikulocita stanica/µl iznad početne vrijednosti, dozu treba ostaviti na 150 IU/kg tri puta tjedno ili 450 IU/kg jednom tjedno. Ukoliko je nakon 4 tjedna liječenja porast hemoglobina < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), te je porast broja retikulocita < stanica/µl od početne vrijednosti, dozu treba povisiti na 300 IU/kg tri puta tjedno, tijekom slijedeća 4 tjedna. Ukoliko nakon tih 4 tjedna terapije sa 300 IU/kg tri puta tjedno, hemoglobin poraste za 1 g/dl ( 0,62 mmol/l), ili broj retikulocita poraste stanica/µl, dozu treba ostaviti na 300 IU/kg tri puta tjedno. Ukoliko nakon 4 tjedna terapije sa 300 IU/kg hemoglobin poraste za < 1g/dl (< 0,62 mmol/l), i broj retikulocita poraste za < stanica/µl, nije vjerojatno da će doći do odgovora i terapiju treba prekinuti. Preporučen način doziranja opisan je slijedećim dijagramom: 3

3 Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti kako bi se osiguralo da se koristi najniža odobrena doza čimbenika stimulacije eritropoeze (ESA, engl. erythropoiesis-stimulating agent), koja pruža adekvatnu kontrolu simptoma anemije. Prilagodba doze u svrhu održavanja koncentracije hemoglobina između 10 g/dl i 12 g/dl: Ukoliko hemoglobin raste za više od 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno, ili ako koncentracija haemoglobina prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l), dozu epoetina alfa treba smanjiti za oko 25-50%. Ukoliko hemoglobin prijeđe vrijednost od 13 g/dl (8,1 mmol/l), liječenje treba prekinuti sve dok ne padne ispod 12 g/dl (7,5 mmol/l), a zatim ponovno uvesti epoetin alfa u dozi koja je za 25% manja od prethodne. Odrasli kirurški bolesnici u programu predonacije autologne krvi: Lijek treba primjenjivati u venu. U vrijeme donacije krvi, epoetin alfa treba primijeniti po završetku procesa donacije krvi. Kod blago anemičnih bolesnika (hematokrit od 33-39%), kod kojih se zahtijeva predepozicija 4 jedinice krvi, primjenjuje se 600 IU/kg epoetina alfa, dva puta tjedno, kroz tri tjedna prije operacije. Koristeći ovaj režim primjene, kod 81% bolesnika liječenih epoetinom alfa, bilo je moguće uzeti 4 jedinice krvi, u komparaciji s 37% bolesnika na placebu. Terapija epoetinom alfa reducira rizik izloženosti homolognoj krvi za 50% u odnosu na bolesnike koji ne primaju epoetin alfa. Svim bolesnicima koji se liječe epoetinom alfa, potrebna je odgovarajuća oralna nadomjesna terapija željezom (npr. 200 mg dnevno p.o.) tijekom cijelog terapijskog ciklusa epoetinom alfa. Ukoliko je moguće terapiju željezom potrebno je početi čim prije, po mogućnosti čak nekoliko 4

4 tjedana prije započinjanja autolognog predepozita, a kako bi se dostigao visoki status rezervi željeza prije početka liječenja epoetinom alfa. Odrasli bolesnici predviđeni za veće elektivne ortopedske operacije: Lijek treba primjenjivati potkožno. Preporučena doza i učestalost primjene je 600 IU/kg epoetina alfa tjedno, tijekom tri tjedna (dan 21, -14 i 7) prije operacije, te na dan operacije. U slučaju da se operacija zbog medicinskih razloga mora predvidjeti za rok kraći od tri tjedna, potrebno je davati 300 IU/kg epoetina alfa, svakodnevno tijekom 10 dana prije operacije, na dan operacije, te tijekom četiri dana nakon operacije. Ukoliko hematološki pregled tijekom preoperativnog perioda, pokaže da je hemoglobin dostigao vrijednosti 15 g/dl, ili više, treba prestati s davanjem epoetina alfa. Nužno je osigurati uvjete pri kojima bolesnici nemaju deficit željeza. Svim bolesnicima koji su u programu dobivanja epoetina alfa, potrebna je odgovarajuća oralna nadomjesna terapija željezom (npr. 200 mg dnevno p.o.) tijekom cijelog terapijskog ciklusa epoetinom alfa. Ukoliko je moguće terapiju željezom potrebno je početi prije terapije epoetinom alfa kako bi se dostigao odgovarajući status rezervi željeza. 4.3 Kontraindikacije Bolesnici kod kojih se razvije izolirana aplazija crvene loze (PRCA, od engl. Pure Red Cell Aplasia), nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom, ne smiju primati Eprex ili bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4 izolirana aplazija crvene loze). Nekontrolirana hipertenzija. Sve kontraindikacije vezane uz program predonacije autologne krvi treba poštivati i kod bolesnika koji primaju epoetin alfa. Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari. Uporaba epoetina alfa kod bolesnika predviđenih za elektivne veće ortopedske kirurške zahvate koji nisu u programu predonacije autologne krvi, kontraindicirana je ukoliko imaju teške koronarne, periferne arterijske, karotidne ili cerebrovaskularne bolesti, uključujući i bolesnike s nedavnim infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim incidentom. Kirurški bolesnici koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Općenito Kod svih bolesnika koji primaju epoetin alfa, krvni tlak treba pažljivo pratiti i po potrebi kontrolirati. Ukoliko je prisutna neliječena, neprikladno liječena ili slabo kontrolirana hipertenzija, epoetin alfa potrebno je koristiti s oprezom. Tijekom liječenja može biti potrebno započeti ili pojačati postojeću antihipertenzivnu terapiju. Ukoliko nije moguće kontrolirati krvni tlak, primjenu epoetina alfa treba prekinuti. Epoetin alfa također treba koristiti s oprezom kod bolesnika s epilepsijom i kroničnim zatajenjem jetrene funkcije. 5

5 Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, te kod bolesnika s rakom, koji primaju epoetin alfa, potrebna je redovna provjera koncentracije hemoglobina sve dok se ne dostigne stabilan željeni nivo, kao i povremena provjera nakon što se dostigne željeni nivo. Kod svih bolesnika, potrebno je pažljivo motriti nivo hemoglobina zbog potencijalno povišenog rizika od tromboembolijskih događaja te fatalnog ishoda kada su bolesnici liječeni pri koncentraciji hemoglobina koja je iznad ciljne koncentracije u indikaciji pri kojoj se primjenjuje lijek. Tijekom liječenja epoetinom alfa može doći do umjerenog o dozi ovisnog porasta broja trombocita, unutar normalnog raspona. Ovo se povlači tijekom kontinuirane terapije. Dodatno, bila je prijavljena trombocitemija u vrijednostima iznad normalnih. Broj trombocita treba redovito pratiti tijekom prvih 8 tjedana liječenja. Sve ostale uzroke anemije (nedostatak željeza, hemoliza, gubitak krvi, nedostatak folata ili vitamina B 12 ) treba razmotriti i liječiti prije početka primjene epoetina alfa. U većini slučajeva, vrijednosti feritina padaju paralelno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na epoetin alfa, potrebno je osigurati adekvatne zalihe željeza: oralni nadomjestak željeza od mg/dan preporuča se svim bolesnicima s rakom kod kojih je saturacija transferina ispod 20%. Potrebno je ispitati i sve dodatne moguće čimbenike anemije u bolesnika s rakom prije donošenja odluke o povišenju doze epoetina alfa. Vrlo rijetko opažen je razvoj ili egzarcebacija porfirije kod bolesnika liječenim s epoetin alfom. Epoetin alfa treba se upotrebljavati s oprezom kod bolesnika s porfirijom. Kako bi se poboljšala sljedivost primijenjenih čimbenika stimulacije eritropoeze (ESA), u bolesnički karton treba se jasno zabilježiti (ili navesti) tvorničko ime primijenjenog ESA. Bolesnicima može biti promijenjena terapija s jednog ESA na drugi, jedino uz primjereni nadzor. Izolirana aplazija crvene loze Prijavljeni slučajevi izolirane aplazije crvene loze uzrokovane antitijelima (engl. PRCA) nakon mjeseci i godina potkožne primjene epoetina, pretežno u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. Također su prijavljeni slučajevi kod bolesnika s hepatitisom C koji se liječe interferonom i ribavirinom, uz istodobnu primjenu ESA (čimbenika stimulacije eritropoeze). EPREX nije odobren za liječenje anemije bolesnika kod kojih je anemija povezana s hepatitisom C. U bolesnika kod kojih se iznenada smanji djelotvornost definirana smanjenjem hemoglobina (1 do 2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom za transfuzijom, potrebno je učiniti analizu broja retikulocita te je potrebno ispitati postoje li uobičajeni uzroci izostanka odgovora (npr. manjak željeza, folata ili vitamina B 12, otrovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Paradoksalano smanjenje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita trebali bi potaknuti na prekid terapije EPREXom i provođenje testa na antieritropoetinska antitijela. Također trebalo bi razmotriti analizu koštane srži radi dijagnoze PRCA-e. Terapiju s bilo kojim drugim ESA ne bi trebalo započinjati zbog rizika križne reakcije. Liječenje bolesnika s anemijom induciranom kemoterapijom: 6

6 Epoetini su faktori rasta koji primarno stimuliraju stvaranje eritrocita. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Poput svih faktora rasta, postoji zabrinutost da epoetini mogu stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja, epoetini nisu pokazali da općenito poboljšavaju status preživljavanja ili smanjuju rizik od progresije tumora kod bolesnika s anemijom povezanom s rakom. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena EPREXA i drugih ESA pokazala je: smanjenu lokoregionalnu kontrolu kod bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata pri čemu su primali terapiju zračenja te je ciljna koncentracija hemoglobina bila viša od 14 g/l (8,7 mmol/l), smanjeno cjelokupno preživljavanje i povišena smrtnost pripisana progresiji bolesti tijekom 4 mjeseca u bolesnica s metastatskim rakom dojke koje su primale kemoterapiju kada se lijek primjenjivao do ciljnog hemoglobina od g/dl (7,5 8,7 mmol/l), povišen rizik smrtnosti kada se lijek primjenjivao do ciljane koncentracije hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmola/l) kod bolesnika s aktivnom malignom bolešću koji nisu primali kemoterapiju niti terapiju zračenja. ESA nisu indicirani za primjenu kod ove populacije bolesnika. Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika sa zloćudnom bolesti, u pojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantnih eritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzir treba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom procjene treba uzeti u obzir uključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete u kojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1). Kod bolesnika s rakom koji primaju kemoterapiju, eritrociti inducirani eritropoetinom pojaviti će se 2-3 tjedna nakon administracije ESA. To treba uzeti u obzir pri ocjeni prikladnosti liječenja epoetinom alfa kod tih bolesnika (bolesnici s rizikom moguće transfuzije). Povećana incidencija trombotskih vaskularnih događaja bila je primijećena u bolesnika s rakom koji su primali ESA (vidjeti dio 4.8). Ove događaje, treba uzeti u obzir, te je nužno procijeniti opravdavaju li potencijalno korisni učinci potencijalni rizik pri liječenju (s epoetinom alfa) ove grupe bolesnika, posebno kod bolesnika s rakom kod kojih je prisutan povećani rizik razvoja trombotskih vaskularnih događaja, poput pretilosti ili bolesnika koji u povijesti bolesti imaju trombotske vaskularne događaje (npr. duboku vensku trombozu ili plućnu emboliju). Kliničko ispitivanje (BEST ispitivanje) kod žena s metastatskim rakom dojke dizajnirano je kako bi se procijenilo može li se primjenom epoetina alfa duljom od one koja je namijenjena za samu korekciju anemije poboljšati ishod liječenja. U navedenom ispitivanju incidencija fatalnih tromboembolijskih događaja bila je viša u grupi bolesnica koje su primale epoetin alfa nego u grupi koja je primala placebo. Kirurški bolesnici u programu predonacije autologne krvi Kod bolesnika koji primaju epoetin alfa treba poštivati sva posebna upozorenja i posebne mjere opreza, posebice rutinsku nadoknadu volumena, koje se odnose na program predonacije autologne krvi. Bolesnici predviđeni za elektivne veće ortopedske operacije Kod bolesnika pred elektivnim većim ortopedskim zahvatima potrebno je provjeriti uzroke anemije te ih liječiti, ukoliko je moguće prije početka primanja epoetina alfa. Trombotski događaji su rizik koji treba uzeti u obzir kod ove populacije bolesnika, te je nužno procijeniti da li potencijalno korisni učinci opravdavaju potencijalni rizik pri liječenju ove grupe bolesnika. Bolesnicima kojima predstoji elektivni veći ortopedski zahvat trebalo bi osigurati adekvatnu antitrombotsku profilaksu, obzirom da kod kirurških bolesnika može doći do trombotskih i vaskularnih komplikacija, posebice kod onih koji boluju od kardiovaskularnih bolesti. Nastavno, poseban oprez je potreban kod bolesnika s predispozicijom razvoja duboke venske tromboze (DVT). U bolesnika kod kojih 7

7 je početni hemoglobin > 13 g/dl, ne može se isključiti povećanje rizika od postoperativnih trombotskih/vaskularnih komplikacija pri uzimanju epoetina alfa, stoga epoetin alfa ne treba koristiti kod bolesnika kojima je početni hemoglobin > 13 g/dl. Bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega Bolesnike s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe EPREXom primijenjenim potkožno, potrebno je redovito kontrolirati na smanjenje djelotvornosti što je definirano kao izostanak odgovora na terapiju ili smanjeni odgovor na terapiju EPREXom kod bolesnika koji su prethodno imali odgovor na takvo liječenje. Smanjena djelotvornost je karakterizirana kontinuiranim smanjenjem hemoglobina unatoč povećanju doze Eprexa. Ovaj lijek sadržava manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što je u osnovi bez natrija. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Podaci koji bi upućivali da terapija epoetinom alfa mijenja metabolizam drugih lijekova ne postoje. Ipak, obzirom da se ciklosporin veže na eritrocite, interakcija lijekova je moguća. Ukoliko se epoetin alfa daje istodobno s ciklosporinom, treba pratiti razine ciklosporina u krvi i po potrebi prilagoditi njegovu dozu, prema porastu hematokrita. Podaci koji bi upućivali na interakciju epoetina alfa i G-CSF ili GM-CSF obzirom na hematološku diferencijaciju ili proliferaciju tumorskih uzoraka in vitro ne postoje. 4.6 Trudnoća i dojenje Ne postoje odgovarajuće i dobro-kontrolirane studije provedene u trudnica. Studije u životinja pokazuju reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Posljedično, kod kirurških bolesnica koje su trudne ili koje doje a u programu su autologne predonacije krvi, epoetin alfa se ne preporučuje. Nije poznato izlučuje li se egzogeni epoetin alfa u mlijeko u ljudi. Potreban je oprez kod primjene epoetina alfa kod žena koje doje. Potrebno je donijeti odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije epoetinom alfa, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom alfa za ženu. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nema. 4.8 Nuspojave Općenito Kod bolesnika s rakom i bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega najčešća nuspojava koja se javlja tijekom liječenja epoetinom alfa je o dozi ovisan porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Preporuča se praćenje krvnog tlaka, posebice na početku liječenja (vidjeti dio 4.4). Druge česte nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa bile su duboka venska tromboza, plućna embolija, napadaji, proljev, mučnina, glavobolja, bolest nalik gripi, pireksija, osip i povraćanje. Bolest nalik gripi uključuje glavobolju, artralgiju, mialgiju i pireksiju, može se pojaviti osobito na početku liječenja. Učestalost može varirati ovisno o indikaciji (vidjeti tablicu niže). 8

8 Kongestija dišnih puteva, koja uključuje kongestiju gornjeg dijela dišnih puteva, nosnu kongestiju i nazofaringitis, bila je prijavljena u ispitivanjima s produljenim intervalom doziranja u odraslih bolesnika s insuficijencijom bubrega koji još nisu na dijalizi. Ozbiljne nuspojave uključuju trombozu vena i arterija, emboliju, (uključujući neke sa smrtnim ishodom), kao što su duboka venska tromboza, plućna embolija, arterijska tromboza (uključujući infarkt miokarda i ishemiju miokarda), tromboza retine i tromboza šanta (uključujući opremu za dijalizu). Dodatno, cerebrovaskularni incidenti (uključujući cerebralni infarkt i cerebralno krvarenje) te tranzitorne ishemijske atake, bile su prijavljene u kliničkim ispitivanjima s epoetinom alfa. Prijavljene su aneurizme. Prijavljene su reakcije preosjetljivosti uključujući osip, urtikariju, anafilaktičke reakcije i angioneurotski edem. Kod bolesnika liječenih epoetinom alfa koji su prethodno imali normalan ili nizak krvni tlak prijavljene su također hipertenzivne krize s encefalopatijom i napadajima što je iziskivalo hitnu pažnju liječnika i intenzivnu medicinsku skrb. Posebnu pažnju treba posvetiti iznenadnom razvoju probadajuće glavobolje nalik migreni, jer može predstavljati znak upozorenja. Nakon mjeseci i godina liječenja EPREXom, izolirana aplazija crvene loze uzrokovana protutijelima prijavljena je vrlo rijetko u < 1/ slučajeva po bolesnik-godini (vidjeti dio 4.4). Opći sigurnosni profil EPREXa bio je procijenjen u dvostruko slijepim placebo kontroliranim, registracijskim kliničkim ispitivanjima na 142 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega te kod 765 bolesnika s rakom. Nuspojave prijavljene kod 0,2% bolesnika liječenih EPREXom iz ovih ispitivanja, dodatnih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja prikazane su niže podijeljene u kategorije prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: Učestalost je definirana kao: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, <1/10); manje često ( 1/1,000, <1/100); rijetko ( 1/10,000, <1/1,000); vrlo rijetko (<1/10,000). Učestalost je definirana kao nepoznata ukoliko nuspojava nije prijavljena u placebo kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim registracijskim ispitivanjima ili kada se učestalost ne može procijeniti iz drugih raspoloživih podataka. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave Poremećaji krvi i limfnog Manje često Trombocitemija (bolesnici s rakom) sustava Nepoznata učestalost Izolirana aplazija crvene loze uzrokovana protutijelima na eritropoetin 1 Trombocitemija (bolesnici s kroničnim Poremećaji imunološkog sustava Nepoznata učestalost Anafilaktičke reakcije Preosjetljivost Poremećaji živčanog sustava Vrlo često Glavobolja (bolesnici s rakom) 9

9 Često Napadaji (bolesnici s kroničnim Glavobolja (bolesnici s kroničnim Manje često Cerebralno krvarenje 2 Napadaji (bolesnici s rakom) Nepoznata učestalost Cerebrovaskularni incidenti 2 Hipertenzivna encefalopatija Tranzitorne ishemijske atake Poremećaji oka Nepoznata učestalost Tromboza retine Krvožilni poremećaji Često Tromboza dubokih vena 2 (bolesnici s rakom) Hipertenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Nepoznata učestalost Često Nepoznata učestalost Tromboza dubokih vena 2 (bolesnici s kroničnim Arterijska tromboza Hipertenzivne krize Plućna embolija 2 (bolesnici s rakom) Plućna embolija 2 (bolesnici s kroničnim Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Mučnina Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji Često Manje često Često Nepoznata učestalost Vrlo često Često Manje često Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Proljev (bolesnici s rakom) Povraćanje Proljev (bolesnici s kroničnim Osip Angioneurotski edem Urtikarija Artralgija (bolesnici s kroničnim Artralgija (bolesnici s rakom) Mialgija (bolesnici s rakom) Mialgija (bolesnici s kroničnim Porfirija 10

10 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Često Nepoznata učestalost Pireksija (bolesnici s rakom) Bolest slična gripi (bolesnici s kroničnim Bolest slična gripi (bolesnici s rakom) Neučinkovitost lijeka Periferni edem Pireksija(bolesnici s kroničnim Reakcije na mjestu primjene Pretrage Nepoznata učestalost Pozitivna anti-eritropoetinska protutijela 1 Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često Tromboza šanta uključujući opremu za dijalizu (bolesnici s kroničnim 1 Učestalost ne može biti procijenjena iz kliničkih ispitivanja. 2 Uključujući i slučajeve s fatalnim ishodom. Bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, haemoglobin viši od 12 g/dl može biti povezan s povećanim rizikom srčanožilnih događaja, uključujući smrt (vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika na hemodijalizi javljala se tromboza šanta, posebno kod onih koji su skloni hipotenziji ili komplikacijama s arteriovenskom fistulom (npr. stenoze, aneurizme, itd.) (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s rakom Primijećena je povećana incidencija tromboembolijskih događaja kod bolesnika s rakom koji su primali ESAe, uključujući i epoetin alfa (vidjeti dio 4.4). Kirurški bolesnici Kod bolesnika predviđenih za elektivne veće ortopedske kirurške zahvate, s početnim hemoglobinom od 10 do 13 g/dl, čini se kako je incidencija trombotičkih/krvožilnih događaja slična (većina kojih je bila duboka venska tromboza), u cijeloj populaciji bolesnika koja je sudjelovala u kliničkim ispitivanjima, bez obzira na grupe kojoj bolesnici pripadaju a koje su primale različite doze epoetina alfa ili placebo, iako su klinička iskustva limitirana. Kod bolesnika s početnim hemoglobinom >13 g/dl, mogućnost povezivanja rizika od postoperativnih trombotičkih/krvožilnih događaja s primjenom epoetina alfa, ne može biti isključena. 4.9 Predoziranje Terapijska širina epoetina alfa je vrlo velika. Prekoračenje doze može dovesti do učinaka koji predstavljaju pojačano izražene farmakološke učinke ovog hormona. Ukoliko hemoglobin 11

11 izrazito poraste, može se učiniti flebotomija. Ukoliko je potrebno, treba osigurati dodatno potporno liječenje. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva ATK oznaka: B03XA01 Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije stimulira eritropoezu. Ukupna molekulska masa epoetina je do daltona. Proteinski dio molekule čini 58%, a sastoji se od 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca međusobno su povezana preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze na proteine. Epoetin alfa, dobiven genetskom tehnologijom glikoziliran je, te je po svom sastavu aminokiselina i ugljikohidrata, identičan endogenom humanom eritropoetinu koji je izoliran iz urina anemičnih bolesnika. Epoetin alfa najvišeg je mogućeg stupnja čistoće, sukladno najnovijim dostignućima. Napose, pri koncentracijama djelatne tvari koja se koristi za liječenje ljudi, nije moguće otkriti ostatke linije stanica koje se koriste u proizvodnji. Biološka djelotvornost epoetina alfa prikazana je in vivo na različitim životinjskim modelima (zdravi i anemični štakori, miševi sa policitemijom). Nakon primjene epoetina alfa broj eritrocita, vrijednost hemoglobina, broj retikulocita i brzina ugradnje 59 Fe rastu. Nakon inkubacije s epoetinom alfa, in vitro (kultura stanica slezene miševa) je, pronađeno povećanje ugradnje 3H-timidina u eritroid nukleizirane stanice slezene. Na kulturi stanica humane koštane srži pokazalo se da epoetin alfa specifično stimulira eritropoezu i da ne utječe na leukopoezu. Nema zabilježenih citotoksičnih aktivnosti epoetina alfa na koštanu srž. Odrasli bolesnici s insuficijencijom bubrega koji još nisu na dijalizi U 2 ispitivanja s produljenim intervalom doziranja EPREXA (3 puta tjedno, jedanput tjedno, jednom svaka 2 tjedna i jednom svaka 4 tjedna) u nekih bolesnika s dužim intervalom doziranja, prikladna razina hemoglobina nije održana i dostignut je protokolom definiran kriterij hemoglobina za povlačenje (0% kod doziranja jednom tjedno; 3,7% kod doziranja jednom svaka 2 tjedna i 3,3% kod doziranja jednom svaka 4 tjedna). Liječenje bolesnika s anemijom induciranom kemoterapijom U tri placebo kontrolirana klinička ispitivanja ukupno je uključen 721 bolesnik koji su primali kemoterapiju (osim kemoterapije spojevima platine), 389 bolesnika s hematološkim tumorima (221 s multiplim mijelomom, 144 s non-hodgkin limfomom i 24 drugi tip hematološkog maligniteta) i 332 bolesnika sa solidnim tumorima (172 s rakom dojke, 64 s ginekološkim, 23 s rakom pluća, 22 s rakom prostate, 21 s gastrointestinalnim i 30 bolesnika s ostalim vrstama raka ). U dva otvorena klinička ispitivanja uključeno je 2697 bolesnika s rakom koji su primali kemoterapiju (osim kemoterapije spojevima platine), 1895 bolesnika sa solidnim tumorima (683 s rakom dojke, 260 s rakom pluća, 174 s ginekološkim rakom, 300 bolesnika s gastrointestinalnim rakom, i 478 bolesnika s ostalim vrstama raka), te 802 bolesnika s hematološkim rakom. 12

12 U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju na 375 bolesnika s anemijom i nemijeloidnim tumorima koji su primali kemoterapiju (osim kemoterapije spojevima platine), zabilježeno je značajno smanjenje posljedica anemije (npr. slabost, smanjenje energije, te smanjenja fizička aktivnost), a ocjenjenih na osnovi slijedećih skala: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale, FACT-An fatigue scale, te Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). U dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nije dokazano značajno poboljšanje u kvaliteti života bolesnika mjereno EORTC-QLQ-C30 ili CLAS skalom. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira stvaranje eritrocita. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. U pet velikih kontroliranih kliničkih ispitivanja koje su uključivale 2833 bolesnika procjenjivalo se preživljavanje i progresija tumora. Četiri ispitivanja su bila dvostruko slijepa i placebo kontrolirana, a jedno je ispitivanje bilo otvorenog tipa. Ispitivanja su uključivala bolesnike koji su bili liječeni kemoterapijom (2 ispitivanja) ili su uključivali populaciju bolesnika kod kojih ESAe nisu bili indicirani: anemija kod bolesnika s rakom koji nisu primali kemoterapiju te bolesnici s rakom glave i vrata koji su zračeni. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva ispitivanja bila je > 13 g/dl, a u preostala 3 ispitivanja bila je g/dl. U ispitivanju otvorenog tipa, nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju između skupine bolesnika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne skupine. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja omjer rizika za ukupno preživljavanje bio je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentno neobjašnjeno statistički značajno povećanje mortaliteta u skupini anemičnih bolesnika koji boluju od različitih tipova raka i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ishod ukupnog preživljavanja u ovim ispitivanjima ne može biti zadovoljavajuće objašnjen incidencijom tromboze i povezanih komplikacija između skupine bolesnika koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne skupine. Provedena je analiza podataka na razini bolesnika iz 53 kontrolirana klinička ispitivanja s nekoliko epoetina koja su uključivala više od bolesnika s rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemo- i radioterapiji, bez terapije). Meta-analiza svih podataka ukupnog preživljavanja prikazala je procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI: 1,00, 1,12; 53 ispitivanja i bolesnika), a za bolesnike s rakom koji primaju kemoterapiju ukupni omjer rizika preživljavanja je bio 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i bolesnika). Meta analiza također upućuje na dosljedan značajno povećan relativan rizik za tromboembolijske događaje u bolesnika s rakom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4). 5.2 Farmakokinetička svojstva i.v. put primjene Nakon ponovljenih intravenskih primjena mjereno poluvrijeme iznosi oko 4 sata kod zdravih dobrovoljaca, te je nešto dulje kod bolesnika sa zatajenjem bubrega oko 5 sati. Zabilježeno poluvrijeme kod pedijatrijske primjene iznosi oko 6 sati. s.c. put primjene Nakon potkožne injekcije, koncentracije lijeka u serumu mnogo su niže nego nakon intravenske injekcije. Razine lijeka u serumu rastu polagano i dostižu maksimalne koncentracije 12 do 18 sati nakon potkožne primjene. Maksimalna koncentracija je uvijek znatno niža od maksimuma dostignutog koristeći i.v. put primjene (približno 1/20 vrijednosti). 13

13 Ne postoji akumulacija: nivo koncentracije ostaje isti, bez obzira da li je određivan 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije. Vrlo je teško odrediti poluvrijeme kod potkožne primjene, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost potkožno primijenjenog epoetina alfa je znatno niža od one kod intravenske primjene: oko 20%. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene U nekim nekliničkim ispitivanjima toksičnosti kod pasa i štakora, ali ne i kod majmuna primjena epoetina alfa bila je povezana sa subkliničkom fibrozom koštane srži(fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog zatajenja bubrega kod čovjeka, ona može biti povezana sa sekundarnim hiperparatiroidizmom ili nepoznatim čimbenicima. U ispitivanju hemodijaliziranih bolesnika liječenih epoetinom alfa kroz 3 godine, incidencija fibroze koštane srži nije se razlikovala od incidencije fibroze koštane srži kod bolesnika na hemodijalizi koji nisu bili liječeni ovim lijekom). U ispitivanjima s epoetinom alfa na životinjama pokazalo se da utječe na smanjenje fetalne tjelesne težine, odgađanje osifikacije te povećanje fetalnog mortaliteta ukoliko se daje u tjednim dozama približno 20 puta višim od preporučene tjedne doze za ljude. Ove promjene interpretirane su kao posljedica smanjene tjelesne težine majke. Epoetin alfa ne uzrokuje promjene u testovima mutagenosti na bakterijama, na kulturi stanica sisavaca, kao ni testovima in vivo mikronukleusa kod miševa. Dugotrajna ispitivanja karcinogenosti nisu provedena. Postoje proturječna izvješća u literaturi glede toga da li epoetin može imati utjecaj na proliferaciju tumora. Ova izvješća temelje se na in vitro nalazima uzoraka tumora kod ljudi, međutim njihov klinički značaj nije izvjestan. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari polisorbat 80 glicin voda za injekcije Pomoćne tvari za koje je poznato da imaju prepoznatljivo djelovanje ili učinak (prisutne u ovom lijeku u količini <1 mmol): natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid 6.2 Inkompatibilnosti Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. 6.3 Rok valjanosti 18 mjeseci 14

14 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2 C 8 C). Potrebno je strogo se pridržavati navedenog raspona temperature do primjene lijeka bolesniku. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati, ne tresti. U svrhu ambulantne primjene, bolesnik može izvaditi EPREX iz hladnjaka i čuvati ga na temperaturi ne višoj od 25 C, ali samo jedanput i ne dulje od 3 dana. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 0,5 ml ( IU) otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) s klipom (teflonom obložena guma) i iglom sa zaštitom za iglu (guma s polipropilenskim pokrovom) i zaštitnim uređajem za iglu (polikarbonat) pričvršćenim na štrcaljku pakovanja od 1 ili 4 štrcaljke. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Ne smije se primjenjivati intravenskom infuzijom ili u kombinaciji s otopinama drugih lijekova. Prije primjene, potrebno je izvaditi EPREX štrcaljku iz hladnjaka kako bi dosegnula sobnu temperaturu. Za dosezanje sobne temperature uobičajeno je potrebno 15 do 30 minuta. Lijek se ne smije upotrebljavati te ga treba prikladno ukloniti ako: je oštećena sigurnosna folija je tekućina obojena ili vidite da u njoj plutaju čestice znate ili sumnjate da je lijek bio slučajno zamrznut je došlo do kvara hladnjaka Lijek je namijenjen za jednokratnu primjenu. Uzmite samo jednu dozu EPREXa iz svake štrcaljke, uklonivši višak otopine iz štrcaljke prije primjene lijeka. U Uputi o lijeku, u dijelu 3. Kako primjenjivati EPREX, pronaći ćete uputstva kako injicirati EPREX. Napunjene štrcaljke opremljene su zaštitnim uređajem za iglu, kako bi se spriječilo ozljeđivanje iglom nakon primjene lijeka. Uputa o lijeku sadrži cjelovita uputstva za primjenu i rukovanje napunjenim štrcaljkama. Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Johnson & Johnson S.E. d.o.o., Oreškovićeva 6H, Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /11-02/193 15

15 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Svibanj,