KLINIČKI ZNAČAJNE INTERAKCIJE SRČANO-AKTIVNIH GLIKOZIDA

Transcription

1 UNIVERZITET U SARAJEVU FARMACEUTSKI FAKULTET KATEDRA ZA KLINIČKU FARMACIJU KLINIČKI ZNAČAJNE INTERAKCIJE SRČANO-AKTIVNIH GLIKOZIDA ZAVRŠNI RAD INTEGRISANOG STUDIJA I i II CIKLUSA Mentor: Doc. dr. Selma Škrbo Kandidat: Lamija Fazlić Sarajevo, juli 2018.

2 SADRŽAJ 1. UVOD Srčano aktivni glikozidi Hemijska graďa Mehanizam djelovanja srčano-aktivnih glikozida Hemodinamski efekti Neurohormonalni efekti Elektrofiziološki efekti Farmakokinetičke osobine srčano-aktivnih glikozida Klinička primjena Neţeljeni efekti Kontraindikacije Posebna upozorenja Interakcije lijekova CILJEVI RADA MATERIJAL I METODE REZULTATI I DISKUSIJA REZULTATA Interakcije digoksina sa lijekovima iz drugih terapijskih skupina Interakcije digoksina sa antiaritmicima Interakcije digoksina sa blokatorima kalcijevih kanala Interakcije digoksina sa diureticima Interakcije digoksina sa β-blokatorima Interakcije digoksina sa ACE inhibitorima Interakcije digoksina sa hipolipemicima Interakcije digoksina sa makrolidnim antibioticima Interakcije digoksina sa aminoglikozidnim antibioticima Interakcije digoksina sa sulfonamidima Interakcije digoksina sa antituberkuloticima Interakcije digoksina sa imunosupresivnim lijekovima Interakcije digoksina sa citotoksičnim lijekovima Interakcije digoksina sa antiretroviralnim lijekovima Interakcije digoksina sa antimikoticima Interakcije digoksina sa antiepilepticima... 60

3 Interakcije digoksina sa nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima Interakcije digoksina sa lijekovima za liječenje poremećaja na nivou gastrointestinalnog trakta Interakcije digoksina i lijekova herbalnog porijekla Interakcije digoksina i kantariona Interakcije digoksina i sladića Interakcije digoksina i gloga Interakcije digoksina i alkaloida rauvolfie Interakcije digoksina i sene Interakcije digoksina i ginsenga Interakcije digoksina sa hranom i suplementima hrane Interakcije digoksina sa hranom bogatom vlaknima Interakcije digoksina sa sokom od grejpa Interakcije digoksina sa alkoholom Interakcije digoksina sa kalcijem Interakcije digoksina sa vitaminom D Interakcije digoksina sa laboratorijskim testovima Imunoesejske interakcije digoksina Interakcije digoksina i fluoresceina Interakcije digoksina i spironolaktona, kanrenona i kalij kanrenoata Interakcije digoksina i antimurin heterofilnih antitijela ZAKLJUČAK LITERATURA... 80

4 1. UVOD 1.1. Srčano-aktivni glikozidi Srčano-aktivni glikozidi (heterozidi/glikozidi) predstavljaju grupu farmakološki aktivnih i terapijski korisnih sekundarnih metabolita biljaka. Čine precizno definisanu i homogenu grupu spojeva kako sa strukturnog, tako i sa farmakološkog stajališta. I pored uskog terapijskog indeksa (terapijsku dozu čini 50-60% toksične doze), ove su supstance veoma vaţne u tretmanu srčane insuficijencije (Durić, 2016). Srčano-aktivni glikozidi se proizvode ekstrakcijom i izolacijom iz droga koje ih sadrţe. Kao izvori kardiotoničnih droga, najznačajnije su biljke iz familija Apocynaceae (Nerium, Strophanthus, Thevetia), Ranunculaceae (Adonis, Helleborus), Scrophulariaceae (Digitalis) i Liliaceae (Convalaria, Urginea). Heterozidi se nalaze u ćelijskom soku i lokalizovani su u parenhimskom tkivu različitih organa, a koncentracija im je obično niska, maksimalno do 1% (Kovačević, 2004). Upotreba kardiotoničnih heterozida datira još od godine prije nove ere, kada su se upotrebljavali kao lijekovi i kao otrovi. Upravo ova dupla mogućnost upotrebe naglašava toksičnost ove grupe spojeva, bez kojih je savremena medicina, kada je u pitanju srčana insuficijencija, nezamisliva. Upotreba lista naprstka (Digitalis purpureae folium) u engleskoj medicini u tretmanu nakupljanja ekstracelularne tečnosti, koji je primijenio ljekar i botaničar William Withering godine, predstavlja vrlo vaţan dio historije medicine (Durić, 2016) Hemijska graďa Hemijska struktura srčano-aktivnih glikozida je veoma raznovrsna, ali je za sve zajednička organizacija njihove sloţene molekule. U osnovi, to su kompleksi šećera (glikona) sa nekim drugim, organskim, nešećernim jedinjenjem (aglikonom). Povezanost ova dva dijela ostvaruje se eterskom, glikozidnom vezom pa od toga i potječe njihov naziv. Karakterističan dio heterozida predstavlja aglikonska komponenta i podjela heterozida izvršena je baš na osnovu hemijske prirode aglikona (Kovačević, 2004). 1

5 Osnovna struktura aglikona je steroidne prirode, kod koje ciklopentanoperhidrofenantren mora zadovoljiti tri osnovne karakteristike da bi mogao ispoljiti kardiotonično djelovanje: - prisustvo laktonskog α-β nezasićenog prstena u poloţaju C-17 - prisustvo OH-grupe u poloţaju C-3 i C-14 - cis konfiguracija prstenova A/B i C/D i trans konfiguracija prstenova B/C. Na ostalim pozicijama tetraciklusa moţe biti prisutan različit broj hidroksilnih grupa, ovisno o vrsti heterozida i droge u kojoj se nalazi, a one su odgovorne za hidrofilnost molekule. Na osnovu strukture aglikona, tačnije ovisno o vrsti laktonskog prstena u poloţaju C-17, razlikuju se dva osnovna tipa kardiotoničnih heterozida: - kardenolidi imaju petočlani nezasićeni laktonski prsten (npr. digitoksigenin) - bufadienolidi imaju šestočlani nezasićeni laktonski prsten (npr. bufalin). Šećerna komponenta je vezana na aglikon β-vezom u poloţaju C-3, a graďena je od maksimalno četiri jedinice, koje mogu uključivati glukozu ili ramnozu, zajedno sa drugim dezoksišećerima, čije je prisustvo u prirodi karakteristično isključivo za kardiotonične glikozide. Neki od dezoksišećera su 2,6-dezoksiheksoze (npr. digitoksoza) ili njihovi 3-O-metil eteri (npr. cimaroza). Aglikonski dijelovi molekule kardiotoničnih heterozida nastaju u biosintetskom putu mevalonske kiseline, a konačna struktura nastaje kondenzacijom steroida C-21 C-2 jedinicom. Bufadienolidi nastaju kondenzacijom steroidne struktura C-21 i C-3 jedinice. Kardiotonični heterozidi su relativno topivi u vodi a slabo u etanolu i hloroformu. Ova grupa spojeva relativno je osjetljive prirode, jer se laktonski prsten lako otvara u alkalnom mediju. Fizičko-hemijske karakteristike, kao i farmakokinetika kardiotoničnih heterozida najvećim dijelom ovise o broju hidroksilnih grupa prisutnih na steroidnoj jezgri: digitoksin koji ima jednu hidroksilnu (OH) grupu je liposolubilan, dok je strofantin koji ima pet hidroksilnih grupa hidrosolubilan. Farmakološko djelovanje kardiotoničnih heterozida zavisi od aglikonskog dijela, ali i od šećernog dijela, tačnije mjesta vezivanja šećera za aglikon. Samo djelovanje i stereospecifičnost vezana je za aglikon, dok šećeri igraju vrlo vaţnu ulogu djelujući na 2

6 topivost spojeva i povećanje sposobnosti vezivanja za protonsku pumpu u srcu. Ključni element koji je odgovoran za vezivanje molekule vodikovom vezom na enzim receptor je karbonilna grupa α-β laktonskog prstena. Svi aktivni aglikoni imaju hidroksilne grupe u poloţaju C-3 i C-14 i još jednu treću u poloţaju C-12 ili C-16, koja moţe izmijeniti aktivnost i toksičnost samog spoja (Durić, 2016) Mehanizam djelovanja srčano-aktivnih glikozida Srčano-aktivni glikozidi utječu na srčani mišić na nekoliko načina: djeluju na snagu i brzinu kontrakcije, utječu na ritam kontrakcija i na elektrofiziološke osobine srčanog mišića. U terapijskim dozama djeluju: - pozitivno inotropno (pojačavaju snagu i brzinu srčane kontrakcije), - negativno hronotropno (usporavaju ritam kontrakcija srca kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom indirektni parasimpatomimetički efekat), - negativno dromotropno (usporavaju provoďenje impulsa i produţavaju period relaksacije - holinergički efekat). Ovakva djelovanja rezultuju poboljšanim radnim sposobnostima srčanog mišića bez povećane potrebe za kisikom. Srčana kontrakcija je snaţnija, ritam je usporen i ravnomjeran, a otpor u arterijskom dijelu krvotoka je smanjen (Kovačević, 2004). Mehanizam djelovanja srčano-aktivnih glikozida intenzivno je proučavan, ali još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. Predloţene su tri hipoteze: - utječu na kretanje Na + i K + jona kroz membranu ćelija miokarda, uzrokujući gubitak jona K + unutar ćelija - ispoljavaju direktno djelovanje na ''kontraktilne'' proteine (miozin i aktin) miokarda - povećavaju intracelularnu koncentraciju jona Ca 2+, uzrokujući otpuštanje ovog kationa, olakšavajući njihov prolaz kroz membranu kardiomiocita. Poznato je da srčano-aktivni glikozidi inhibišu Na + /K + pumpu (Na + /K + ATP-azu) vezujući se na podjedinicu A fosforilisane forme enzima. Ovaj je enzim odgovoran za odrţavanje različite koncentracije jona Na + i K + sa dvije strane membrane. Koncentracija jona Na + je veća izvan ćeija, dok je koncentracija jona K + veća unutar ćelije. Depolarizacija mijenja permeabilnost membrane miocita omogućavajući Na + da 3

7 uďe u ćeliju, a K + da izaďe. Nakon repolarizacije, kretanje se odvija u suprotnom smjeru, a K + i Na + se pumpaju suprotno njihovom koncentracijskom gradijentu unutar i izvan ćelije. Ovaj proces, poznat pod nazivom Na + pumpa, odvija se pomoću transportne ATP-aze i zahtijeva potrošnju energije, koja se dobiva hidrolizom adenozin trifosfata (ATP) u adenozin difosfat (ADP). Inhibicija Na + /K + ATP-aze dovodi do inotropnog pozitivnog efekta usljed povećanja intracelularnog Ca 2+. Na ćelijskoj membrani postoje Na + /Ca 2+ transporteri koji na pasivan način transportuju jone Na + iznutra prema vani, a jone Ca 2+ u suprotnom smjeru. Blokiranje Na + /K + ATP-aze, povećanjem intracelularnog Na +, indirektno uzrokuje povećanje Ca 2+ usljed razmjene Na + /Ca 2+. Pored toga, intracelularni Ca 2+ uzrokuje otpuštanje Ca 2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma, a dokazano je i da ekstracelularni K + favorizuje defosforilaciju Na + /K + ATP-aze i doprinosi smanjenju toksičnosti kardiotoničnih heterozida. Interakcija izmeďu Na + /K + ATP-aze i heterozida uključuje i elektrostatsku privlačnost izmeďu dvostruke veze α-β i negativne podjedinice enzima. Steroidni i šećerni dio molekule, pomoću hidrofobnih i vodikovih veza, doprinose interakciji sa enzimom inhibišući njegovo vezivanje na ATP, koji predstavlja njegov prirodni supstrat (Durić, 2016). Dakle, glavno dejstvo srčano-aktivnih glikozida je povećanje snage srčane kontrakcije koje dovodi do normalizacije end dijastolnog volumena, ejekcione frakcije lijeve komore i ponovnog uspostavljanja periferne cirkulacije tj. oksigenacije tkiva. Mehanizam pozitivnog inotropnog djelovanja zasniva se na inhibiciji Na + /K + ATP-aze u membrani srčanih miocita uz utrošak energije. Nagomilavanje Na + uz samu sarkoplazmatsku membranu u ćeliji, ometa razmjenu Na + i Ca 2+ pa će se i kalcij nakupljati u ćeliji. Intracelularni kalcij skladišti se u sarkoplazmatskom retikulumu i otpušta svakom narednom depolarizacijom srčane ćelije aktivišući više vlakana u kontrakciji. Glikozidi imaju vaţno dejstvo i na električnu aktivnost srca koje ostvaruju direktnim i indirektnim djelovanjem. Oni direktno mijenjaju akcioni potencijal ćelija provodnog sistema i miocita, a indirektno djeluju vagomimetički. Direktnim smanjenjem intracelularnog K + i porastom Ca 2+ u mišićnim srčanim ćelijama i ćelijama provodnog sistema povećavaju nagib faze 4 akcionog potencijala (spora dijastolna depolarizacija) i automatizam srca. Nastanak ektopičnih fokusa dodatno potencira i povećani tonus vagusa koji smanjuje sinusni ritam. Vagomimetiči efekt kardiotonika ogleda se i u usporavanju provoďenja u atrioventrikularnom (AV) čvoru. Zahvaljujući tom dejstvu, 4

8 kardiotonici mogu da spriječe ventrikularnu tahikardiju. Ipak, vagomimetičko dejstvo kardiotonika izraţeno je samo u terapijskim dozama i u mirovanju. Toksične doze kardiotonika djeluju simpatomimetički (Japundţić-Ţigon, ka_farmakologija/materijali/srcanainsuficijencija.pdf) Hemodinamski efekti Primjena digoksina ne mijenja srčani minutni volumen kod zdravih osoba, ali značajno povećava kontraktilnost. Izostanak efekta na srčani minutni volumen moţe se pripisati povećanju sistemske vaskularne rezistencije izazvane digoksinom koja prevenira prevoďenje povećane kontraktilnosti u povećan minutni volumen. Kod pacijenata sa smanjenom sistolnom funkcijom i abnormalnom centralnom dinamikom sinusnog ritma, digoksin poboljšava ejekcionu frakciju lijevog ventrikula i smanjuje pritisak u pulmonarnim kapilarima te povećava srčani minutni volumen tokom odmora i napora. Kod srčane insuficijencije, kada je hemodinamika prvenstveno normalizovana primjenom diuretika i vazodilatatora, nisu postignuta poboljšanja vezana za pritisak u pulmonalnim kapilarima i srčani minutni volumen nakon akutne administracije digoksina. Hemodinamska poboljšanja su neprekidna tokom hronične terapije Neurohormonalni efekti Pozitivni efekti digoksina u terapiji srčane insuficijencije mogu se djelomično pripisati i njegovim modulirajućim efektima na neurohormonalne abnormalnosti. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom dolazi do slabljenja osjetljivosti baroreceptora u karotidnom sinusu, a primjena digoksina poboljšava funkciju baroreceptora smanjenjem aktivnosti simpatikusa. TakoĎer, terapijske doze digoksina dovode do vagomimetičkih efekata što uzrokuje smanjenje sinoatrijalne i atrioventrikularne kondukcije. Direktnim simpatoinhibitornim efektom digoksin smanjuje praţnjenje simpatičkih nerava. Digoksin takoďer povećava serumske koncentracije norepinefrina i aktivnost plazmatskog renina. Moţe imati i antifibrotičke efekte. Hronično visoki nivoi aldosterona često se javljaju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Aldosteron stimuliše Na + pumpu što moţe dovesti do perivaskularne fibroze koja moţe biti prevenisana primjenom digoksina. 5

9 Elektrofiziološki efekti Terapijske doze digoksina imaju predominantno parasimpatomimetičko djelovanje na miokard. Usporavaju provoďenje i prolongiraju refrakcijski period u atrioventrikularnom čvoru. Digoksin ne pokazuje elektrofiziološke efekte na Purkinjeov sistem. Iako intoksikacija digoksinom moţe izazvati letalne aritmije, smatra se da terapijske doze ne dovode do aritmija u odsustvu ishemije (Gheorghiade i sur., 2004) Farmakokinetičke osobine srčano-aktivnih glikozida Farmakokinetika srčano-aktivnih glikozida zavisi od polarnosti molekula, što je povezano sa supstitucijom u okviru aglikona. Liposolubilni heterozidi imaju vrlo dobru apsorpciju u digestivnom traktu, visoko vezivanje za plazmatske proteine, produţen metabolizam i dugo poluvrijeme eliminacije (visoka apsorpcija na nivou crijeva i reapsorpcija u bubrezima). Hidrosolubilni heterozidi relativno se slabo apsorbuju u digestivnom traktu i manje se vezuju za plazmatske proteine. Vrlo brzo se izlučuju iz organizma u izvornom obliku. Acetilacija (ili metilacija) hidroksilnih grupa pospješuje njihovu apsorpciju: medigoksin (β-metil digoksin), betagoksin (β-acetil digoksin) i alfagoksin (alfa-acetilazon) imaju veću bioraspoloţivost od digoksina (Durić, 2016). Digitoksin ima mali broj hidroksilnih grupa, lipofilan je, potpuno se apsorbuje u digestivnom traktu, snaţno se veţe za proteine plazme (kumulativni efekat), polako se eliminiše putem ţuči i urina (poluvrijeme eliminacije je 6 dana) i primjenjuje se peroralno kod hroničnih stanja. Digoksin sadrţi jednu više hidroksilnu grupu, manje je lipofilan, slabije se apsorbuje u digestivnom traktu (do 80%), slabije se veţe za proteine plazme, brzo difunduje u tkiva, postepeno se metabolizuje i eliminiše se urinom (poluvrijeme eliminacije je 36 sati). Strofantozidi, lanatozid C su jako polarni, hidrosolubilni, ne apsorbuju se u digestivnom traktu, primjenjuju se parenteralno kod akutnih stanja, ne veţu se za proteine plazme, djeluju brzo, brzo se metabolizuju i eliminišu se urinom (Kovačević, 2004). Ouabain je najpolarniji srčano-aktivni glikozid i koristi se kod rutinskih kliničkih ispitivanja. Ne apsorbuje se iz gastrointestinalnog trakta (GIT) i nije pogodan za peroralnu primjenu. Ekskrecija prati kinetiku prvog reda, a poluvrijeme eliminacije iznosi 21 sat (Smith, 1973). 6

10 Klinička primjena Digoksin se primjenjuje u kombinaciji sa drugim lijekovima u terapiji simptomatske srčane insuficijencije asocirane sa lijevom ventrikularnom sistolnom disfunkcijom. Terapija se moţe započeti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom kod kojih nisu postignuti zadovoljavajući efekti nakon terapije inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitorima) ili β-blokatorima, a po potrebi se mogu koristiti i u kombinaciji. Digoksin ublaţava simptome i smanjuje broj hospitalizacija povezanih sa srčanom insuficijencijom. Aditivni efekti se mogu postići kada se primjenjuje sa ACE inhibitiorima i/ili diureticima. Dovodi do olakšavanja simptoma kod insuficijencije desne strane srca uzrokovane sistemskom venskom kongestijom (npr. periferni edem) kao i kod insuficijencije lijeve strane srca uzrokovane pulmonalnom kongestijom (npr. dispnea, ortopnea i paroksizmalna nokturnalna dispnea). Najbolji efekti ostvaruju se u terapiji miokardijalnih bolesti, neopstruktivne kardiomiopatije i valvularne srčane bolesti. Ne preporučuje se kod pacijenata sa asimptomatskom lijevom ventrikularnom sistolnom disfunkcijom i idiopatskom hipertrofičnom subaortnom stenozom. Primjenjuje se za kontrolu stepena ventrikularnih kontrakcija kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom ali se više preferišu β-blokatori i nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala (diltiazem i verapamil). Moţe biti koristan u kombinaciji sa β- blokatorima i nedihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala za poboljšanje kontrole srčanih kontrakcija tokom vjeţbanja i kod pacijenata sa konkomitantnom srčanom insuficijencijom. Izbor terapije zavisi od kliničke situacije i ostalih faktora vezanih za zdravlje pacijenta. Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa preekscitacijskom atrijalnom fibrilacijom jer povećan ventrikularni odgovor moţe izazvati ventrikularnu fibrilaciju ( Kod bolesnika sa hroničnom fibrilacijom atrija u svrhu kontrole frekvencije prednost imaju β-blokatori i blokatori kalcijevih kanala. Za medikamentnu konverziju bolesnika sa fibrilacijom atrija prednost u odnosu na digoksin imaju amiodaron i propafenon. (Francetić, 2010). Digoksin se upotrebljava i u terapiji paroksizmalne supraventrikularne tahikardije sa AV nodalnom tahikardijom gdje se iz odreďenih razloga ne moţe primjenjivati 7

11 preferisana terapija (β-blokatorima, nedihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala, flekainidom i propafenonom). Terapija digoksinom nakon infarkta miokarda je kontroverzna. Blaga disfunkcija lijevog ventrikula nakon akutnog infarkta miokarda se tretira nitroglicerinom ili ACE inhibitorima. Nepouzdani podaci u vezi sa mortalitetom i povećanjem stope smrtnosti povezane sa dugotrajnom primjenom digoksina zahtijevali su preispitivanje upotrebe digoksina za ovu indikaciju. Moţe se selektivno koristiti tokom oporavka nakon infarkta miokarda kod pacijenata sa supraventrikularnom aritmijom i sistolnom lijevom ventrikularnom srčanom insuficijencijom. TakoĎer je efikasan kod perzistentnih supraventrikularnih tahiaritmija kod akutnog infarkta miokarda. Rapidna digitalizacija moţe usporiti rapidni ventrikularni odgovor i poboljšati lijevu ventrikularnu funkciju kod supraventrikularnih tahiaritmija, posebno atrijalne fibrilacije. Moţe biti koristan i za usporavanje rapidnog ventrikularnog odgovora sa koegzistirajućom lijevom ventrikularnom disfunkcijom. U kombinaciji sa β-blokatorima, digoksin moţe biti koristan u tretmanu Angine pectoris kada su prisutne i kardiomegalija i srčana insuficijencija. Ne preporučuje se upotreba kod Angine pectoris bez kardiomegalije i srčane insuficijencije ( Često je potrebno započeti terapiju većim dozama kako bi došlo do bloka u atrioventrikularnom čvoru te kako bi se uspostavio optimalan rad ventrikula. OdreĎeni problemi mogu se javiti kod pacijenata sa hipertireoidizmom (gdje ventrikularne kontrakcije mogu biti bolje kontrolisane primjenom propranolola ili rezerpina) i kod feohromocitoma (gdje se preferira terapija fentolaminom). Digitalis je pokazao pozitivne efekte u liječenju desne i lijeve ventrikularne insuficijencije, kao i u slučaju njihove kombinacije. Na osnovu ispitivanja odgovora na terapiju digitalisom i pojave neţeljenih, toksičnih efekata, utvrďeno je da optimalna doza ne mora biti maksimalna tolerantna doza lijeka. Male doze srčano-aktivnih glikozida poboljšavaju srčane performanse. Kod kongestivne srčane insuficijencije povezane sa infarktom miokarda, gdje je toksična doza 60% od uobičajne toksične doze, moguća je uspješna terapija malim dozama srčano-aktivnih glikozida. Pacijenti sa pulmonalnom i srčanom 8

12 insuficijencijom, miksedemom, diomiopatijom mogu imati koristi od primjene manjih doza digitalisa bez straha od pojave intoksikacije (Doherty, 1985). Srčano-aktivni glikozidi smanjuju simptome i poboljšavaju klinički status u slučaju hronične srčane insuficijencije, što smanjuje rizik od hospitalnih admisija zbog srčane insuficijencije, ali ne utječe na preţivljavanje. Digitalis se pokazao učinkovitim u smanjenju ponovljenih nastupa akutne dekompenzacije kod bolesnika sa teškom srčanom insuficijencijom (Francetić, 2010) Neželjeni efekti Kardiotonični heterozidi su lijekovi uskog terapijskog indeksa. Pri prekoračenju doze ispoljavaju kardiotoksične efekte. Oni su najčešće praćeni i gastrointestinalnom simptomatologijom (mučnina, povraćanje, dijareja), kao i simptomatologijom od strane centralnog nervnog sistema (CNS) (poremećaji vida, skotomi, fotofobija, neprepoznavanje boja, vrtoglavica, glavobolja, halucinacije). Akutna toksičnost najčešće se javlja zbog izraţenog holinergičkog dejstva glikozida i ispoljava se usporenjem srčanog ritma i blokom, a otklanja se antiholinergicima. Hronično trovanje glikozidima izaziva tahiaritmije, ekstrasistole, bigeminije i trigeminije te ventrikularnu fibrilaciju. Efekti se najbolje antagonizuju FAB fragmentima antitijela na glikozide i infuzijom rastvora kalija. U rezistentnim slučajevima moţe se upotrijebiti fenitoin za uspostavljane normalnog srčanog ritma ( ka_farmakologija/materijali/srcanainsuficijencija.pdf) Kontraindikacije Primjena kardiotoničnih glikozida je kontraindicirana u sljedećim slučajevima: - bradikardija - AV-blok II i III stepena - sindrom bolesnog sinusnog čvora i karotidnog sinusa - Wolf Parkinson White (WPW) sindrom - hipokalijemija - hiperkalcijemija (Vulić i sur., 2007). 9

13 Posebna upozorenja Smanjena renalna funkcija dovodi do povećanja plazmatskih nivoa digoksina jer se on eliminiše putem bubrega. Kod pacijenata starije ţivotne dobi postoji veći rizik od trovanja digoksinom jer oni često imaju smanjenu renalnu funkciju. TakoĎer, smanjena mišićna masa povećava plazmatske koncentracije digoksina jer mišićna Na + /K + ATPaza vezuje digoksin i izaziva njegovu akumulaciju (Klabunde, 2015). Različiti serumski nivoi digoksina zapaţeni su kod pacijenata sa oboljenjima tireoidne ţlijezde što se moţe povezati sa smanjenom aktivnošću ili pojavom toksičnih efekata digoksina. Pacijenti sa miksedemom imaju veće serumske nivoe, a pacijenti sa hipertireoidizmom niţe serumske nivoe digoksina. Pretili pacijenti zahtijevaju istu količinu digoksina da bi se proizveli isti serumski nivoi prije i nakon redukcije tjelesne teţine. Stoga doziranje digoksina ne treba biti bazirano na ukupnoj tjelesnoj masi, već na mišićnoj masi. Suprotno digoksinu koji je hidrosolubilan, digitoksin je liposolubilan i prilikom doziranja treba voditi računa o ukupnoj tjelesnoj masi. Hipoksija dovodi do povećane senzitivnosti na digitalis. Nije utvrďeno povećanje njegovog serumskog nivoa pa se smatra da toksični efekti nastaju zbog promjena u pritisku gasova i ph vrijednosti u arterijskoj krvi. U ovom slučaju je značajnije kontrolisati respiratornu disfunkciju nego samo doziranje digitalisa (Doherty, 1985). Kod pacijenata sa malapsorpcijskim sindromom, apsorpcija digoksina je slaba i neizvjesna zbog poremećaja mukoze i hipermotiliteta, dok kod pacijenata sa pankreasnom insuficijencijom pokazuje normalne karakteristike. Pacijenti postiţu ravnoteţne serumske koncentracije digoksina nakon 6-7 dana, a pacijenti sa malapsorpcijskim sindromom postiţu ravnoteţno stanje u istom periodu, ali su postignuti nivoi digoksina signifikantno niţi. Zbog smanjene apsorpcije digoksina, uobičajene doze odrţavanja kod ovih pacijenata nisu dovoljne za postizanje adekvatne digitalizacije. Indikacije za primjenu većih doza odrţavanja mogu se najpouzdanije odrediti na osnovu terapijskog odgovora, elektrokardiografskih nalaza i mjerenja serumskih koncentracija digoksina (Heizer i sur., 1971). 10

14 Potrebna je oprezna titracija doze kod novoroďenčadi, naročito kod prijevremeno roďenih beba jer je smanjen klirens digoksina. Odgovarajuća doza preračunava se na osnovu tjelesne mase ili površine tijela. Jetreni poremećaji ne zahtijevaju podešavanje doze ukoliko je renalna funkcija očuvana. Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom, doza odrţavanja je u prosjeku dvostruko manja od one kod zdravih osoba te se moţe postepeno povećavati u zavisnosti od terapijskog odgovora ( Zbog uske terapijske širine ovih lijekova i potencijalnih neţeljenih efekata koji mogu nastati prekoračenjem doze, srčano aktivni glikozidi se primjenjuju isključivo u doziranim farmaceutskim oblicima, na osnovu preporuke i pod stalnim ljekarskim nadzorom (Kovačević, 2004) Interakcije lijekova Interakcije lijekova su kvantitativne ili kvalitativne promjene djelovanja jednog lijeka usljed prisustva drugog. Osim lijekova, i druge supstance (alkohol, hrana, aditivi u hrani, insekticidi) mogu mijenjati farmakološke efekte lijeka, tj. stupati u interakcije. Posljedice koje se javljaju kada lijekovi stupaju u interakcije mogu biti smanjen terapijski efekat, izostanak efekta ili povećana aktivnost lijeka koja moţe dovesti do toksičnih efekata, pa čak i smrti (Ognjenović, 2014). Uzroci potencijalnih interakcija lijekova mogu biti: - istovremena primjena više lijekova, izdatih na recept ili bez recepta - tretiranje bolesnika od strane više ljekara - nedovoljna saradnja bolesnika i ljekara u toku provoďenja farmakoterapije - nepridrţavanje tačnog uputstva o reţimu primjene lijeka/lijekova od strane bolesnika - prisustvo rizičnih faktora za bolesnika - incidenca štetnih interakcija lijekova eksponencijalno raste sa brojem uzetih lijekova - interakcije lijekova češće su kod posebnih grupa bolesnika (starije osobe, teško bolesne osobe, osobe koje se podvrgavaju komplikovanim hirurškim zahvatima, recipijenti transplantata i sl.) 11

15 - bolesnici sa predispozirajućim bolestima (hronične bolesti poput astme, dijabetesa, epilepsije, alkoholičari, oboljeli od AIDS) - bolesnici koji su klinički preosjetljivi (atopici) su izloţeni većem riziku pojave interakcija nego neatopični bolesnici. Interakcije nisu uvijek nepovoljne po pacijenta. One su često korisne, pa se lijekovi namjerno primjenjuju u kombinacijama koje dovode do ţeljenih efekata. Interakcije lijekova se prema ishodu mogu podijeliti na ţeljene (politerapija i fiksna kombinacija gotovih lijekova) i neţeljene (polipragmazija). Politerapija je pojava namjernog istovremenog apliciranja više lijekova u cilju postizanja očekivanih korisnih interakcija, boljeg terapijskog odgovora ili smanjenja neţeljenih efekata lijeka/lijekova (Francetić i Vitezić, 2007). Polifarmacija je uobičajena i često se ne moţe izbjeći, ali kod pojedinih grupa pacijenata postoji povećan rizik za nastanak interakcija izmeďu lijekova. Kod kritično bolesnih i starijih pacijenata je veća mogućnost razvoja interakcija ne samo zbog istovremene primjene više lijekova, već i zbog izmijenjenih homeostatskih mehanizama koji mogu dovesti do pojave neţeljenih efekata (Walker i Whittlesea, 2012). Fiksna kombinacija više aktivnih supstanci u nekim gotovim lijekovima sluţi za namjerno izazivanje korisnih interakcija, postizanje boljeg terapijskog odgovora ili postizanje smanjenja neţeljenih efekata lijeka/lijekova. Prednosti gotovog kombinovanog lijeka su što je potpuno ispitan, poznate su mu sve karakteristike i bolesnici ga lakše i pouzdanije upotrebljavaju. Klasifikacija interakcija prema tipu ovisi o tome šta sa lijekom stupa u interakciju. To moţe biti drugi lijek, konstituens hrane, hemijska supstanca ili laboratorijski test. Shodno tome, govori se o interakcijama tipa: - lijek lijek - hrana lijek - hemijska supstanca lijek - laboratorijski test lijek interakcije (Francetić i Vitezić, 2007). Interakcije hemijskih supstanci i lijekova najčešće nastaju in vitro u bocama za infuziju, špricama, kapsulama i tabletama. Rezultat ovih interakcija moţe biti smanjena terapijska aktivnost ili povećana toksičnost lijeka. 12

16 Interakcije izmeďu laboratorijskih testova i lijekova nastaju usljed neţeljenih efekata lijekova koje dovode do promjene laboratorijskih nalaza ili ukoliko lijek koji se primijenjuje svojim prisustvom u biološkom materijalu koji se ispituje ometa procese laboratorijskih analiza, dajući laţne rezultate (Ognjenović, 2014). Prema mjestu javljanja interakcije se mogu podijeliti na in vitro i in vivo interakcije. In vitro interakcije odigravaju se izvan organizma bolesnika i nastaju kao posljedica hemijske ili fizičke promjene (inkompatibilnosti) pomiješanih lijekova čime se poništava njihova terapijska aktivnost ili pojačava njihova toksičnost. Najčešće nastaju zbog hemijske ili fizičke inkompatibilnosti u farmaceutskom preparatu, infuzionoj boci ili injekcionoj šprici (zbog neodgovarajućeg kvaliteta sirovina, stvaranja precipitata i sl.) Prema mehanizmu nastanka, interakcije se mogu klasifikovati na farmakodinamičke, farmakokinetičke, farmaceutske i kombinovane toksične interakcije. Farmakodinamičke interakcije nastaju kada se farmakodinamčki efekat jednog primijenjenog lijeka mijenja pod utjecajem drugog lijeka, hemijske supstance ili sastojka hrane na mjestu njihovog djelovanja u organima i tkivima, a najčešće na samim receptorima. Rezultuju znatnim smanjenjem ili povećanjem dejstva lijeka od koga se očekuje terapijski efekat. Osnovne karakteristike ovih interakcija su: - odigravaju na samom mjestu djelovanja lijeka - mogu biti posljedica direktnog efekta lijeka na receptoru - mogu se odigravati na istom receptoru i/ili na različitim receptorima - češće nastaju kombinacijom djelovanja na receptoru i interferencije biohemijskih ili fizioloških mehanizama - teţe se klasifikuju nego farmakokinetičke interakcije - prilično su česte u kliničkoj praksi i mogu se namjerno izazivati (Francetić i Vitezić, 2007). Farmakodinamičke interakcije se mogu se klasifikovati kao: - antagonističke interakcije (nastaju istovremenom aplikacijom lijekova sa suprotnim farmakološkim efektima i izazivaju smanjenje djelovanja jednog ili oba lijeka u kombinaciji, a ispoljeni antagonizam moţe biti kompetitivan i 13

17 ispoljen na istom receptoru ili nekompetitivan i ispoljen na različitim receptorima) - aditivne ili sinergističke interakcije (nastaju istovremenom primjenom dva lijeka sa sličnim i/ili istim farmakološkim djelovanjem, mogu se iskoristiti za propisivanje manjih doza lijekova u kombinovanoj terapiji i javljaju se kada dva istovremeno primijenjena lijeka imaju ukupni efekat veći od zbira pojedinačnih efekata - interakcije izazvane promjenama u transportnim mehanizmima lijeka - interakcije izazvane poremećajima ravnoteţe elektrolita (najčešće nastaju zbog promjene koncentracije kalija u plazmi) - indirektne farmakodinamičke interakcije često mogu biti klinički značajne, tj. mogu ugroziti efikasnost terapije i zdravlje pacijenta (Francetić i Vitezić, 2007). Farmakokinetičke interakcije nastaju kada jedan lijek utječe na apsorpciju, distribuciju, metabolizam ili eliminaciju drugog lijeka. Ove interakcije dovode do promjene koncentracije lijeka na mjestu djelovanja i na taj način mogu povećati toksičnost ili smanjiti efikasnost primijenjenog lijeka. Zbog velikih intraindividualnih varijabilnosti, ne moţe se predvidjeti u kojoj mjeri će ove interakcije biti klinički značajne (Ognjenović, 2014). Interakcije u toku aplikacije se uglavnom odnose na apsorpciju lijekova sa mjesta aplikacije i mogu biti u smislu poboljšanja apsorpcije ili smanjenja brzine apsorpcije te produţavanja trajanja efekta lijeka. (Francetić i Vitezić, 2007). Najveći broj interakcija koje se javljaju prilikom apsorpcije dovodi do smanjenja apsorpcije, rjeďe do njenog povećanja. Bitno je utvrditi da li interakcija utječe samo na brzinu apsorpcije ili i na ukupnu količinu apsorbovanog lijeka. Za lijekove koji se primijenjuju kao hronična terapija, kod kojih postoji multipli reţim doziranja nema izraţenih promjena u ukupnoj količini apsorbovanog lijeka. S druge strane, odgoďena i usporena apsorpcija predstavlja značajan problem kada se primijenjuju lijekovi sa kratkim poluvremenom eliminacije ili kod kojih je potrebno brzo postići visoke koncentracije lijeka u plazmi (Walker i Whittlesea, 2012). 14

18 Jedan lijek moţe utjecati na apsorpciju istovremeno primijenjenog drugog lijeka iz GITa na jedan od sljedećih načina: - utjecajem na ph vrijednost (lijekovi koji mijenjaju ph u GIT-u mogu znatno utjecati na apsorpciju drugih, istovremeno primijenjenih lijekova, npr. antacidi povećavaju ph i uzrokuju povećanje apsorpcije bazičnih, a smanjenje apsorpcije kiselih lijekova jer oni u baznoj sredini postaju više jonizovani, time manje topivi u lipidima i zato se sporije apsorbuju) - heliranjem, tj. stvaranjem netopivih kompleksa (neki lijekovi mogu usporiti apsorpciju drugih gradeći s njima helate, odnosno netopive komplekse) - utjecajem na brzinu pasaţe (motilitet) gastrointestinalnog trakta (brzina prelaska lijeka iz ţeluca u crijeva utječe na brzinu apsorpcije lijekova koji su slabe baze i koji se apsorbuju aktivnim transportom; sporo praţnjenje utječe na bioraspoloţivost lijekova koji su nestabilni u ţelučanom soku, a brzina praţnjenja ţeluca vaţna je i za djelovanje lijekova iz enterosolubilnih oblika koji su tako formulisani da oslobaďaju lijek u slabo kiseloj sredini duodenuma; duţi kontakt lijeka sa mjestom apsorpcije ima za rezultat veću količinu apsorbovanog lijeka tako da ubrzavanje pasaţe smanjuje apsorpciju lijekova, a usporavanje pasaţe povećava apsorpciju lijekova) - oštećenjem crijevne sluznice (lijekovi koji mijenjaju bakterijsku floru u crijevima mogu znatno utjecati na bioraspoloţivost istovremeno primijenjenih lijekova) - inhibicijom aktivnog transporta kroz zid crijeva - nepoznatim mehanizmom (Francetić i Vitezić, 2007). Interakcije u toku distribucije javljaju se zbog različitih afiniteta za vezu sa proteinima plazme. Vezivanje lijeka za proteine plazme ovisi o količini raspoloţivih proteina i jačini afiniteta za vezu sa proteinom. Slabije vezan lijek moţe biti istisnut iz veze lijekom čiji je afinitet za proteine jači. Pri ovom procesu u plazmi raste koncentracija slobodne frakcije istisnutog lijeka što moţe imati klinički značajne posljedice. Osim istiskivanja iz veze s proteinima plazme, moguće su i interakcije u smislu mijenjanja kapaciteta proteina plazme (albumina) za vezivanje lijekova. Interakcije u toku biotransformacije najčešće nastaju zbog izmijenjenog efekta izoenzima CYP450 na odreďen supstrat pod utjecajem drugog lijeka. Lijekovi mogu biti supstrati ovih izoenzima, a mogu ih i indukovati ili inhibisati. Ako se lijek primarno metabolizuje preko odreďenog izoenzima, inhibicija ili indukcija tog izoenzima će imati 15

19 značajan efekat na plazmatske nivoe lijeka. Efekti interakcija lijekova mogu imati značajne interindividualne varijacije zbog razlika u metabolizmu lijekova i osjetljivosti na indukciju mikrozomalnih enzima (Walker i Whittlesea, 2012). Lijekovi koji djeluju kao induktori povećavaju aktivnost mikrozomalnih enzima jetre, a time ubrzavaju metabolizam drugih, istovremeno primijenjenih lijekova. Posljedica indukcije mikrozomalnih enzima je skraćenje poluvremena eliminacije drugih lijekova, odnosno smanjenje njihove efikasnosti (Francetić i Vitezić, 2007). Enzimska indukcija obično rezultuje smanjenjem farmakološkog efekta afektiranog lijeka. Ukoliko afektirani lijek ima aktivne metabolite, indukcija moţe dovesti do povećanja farmakološkog efekta. Efekti enzimske indukcije variraju u zavisnosti od starosti, genetskih faktora, istovremene terapije i stanja bolesti (Walker i Whittlesea, 2012). Inhibicija podrazumjeva smanjenje aktivnosti metabolišućih enzima. Pri istovremenoj primjeni dva lijeka od kojih je jedan inhibitor enzima, potenciraju se efekti lijeka čiji metabolizam ovisi o tim enzimima. Takav lijek se sporo metabolizuje i u cirkulaciji dugo ostaje u aktivnom obliku, što moţe dovesti do neţeljenih efekata. Ovo je jedan od najčešćih mehanizama klinički značajnih interakcija. Inhibicija enzima koji učestvuju u metabolizmu prolijekova moţe rezultovati smanjenjem količine aktivne forme lijeka, te smanjenjem ili potpunim prestankom terapijskog efekta. Interakcije u toku eliminacije mogu nastati zbog: - promjene urinarne ph vrijednosti (alkalizovanjem urina povećava se reapsorpcija bazičnih i smanjuje reapsorpcija kiselih lijekova, a zakiseljavanjem suprotno; podešavanje ph vrijednosti urina ima praktičan značaj u terapiji intoksikacija, budući da se moţe utjecati na obim eliminacije lijeka putem urina) (Francetić i Vitezić, 2007) - promjena na nivou tubularne sekrecije (kod lijekova koji se eliminišu preko istih transportnih mehanizama u bubrezima moţe doći do kompeticije za eliminaciju i to se moţe iskoristiti kao prednost u odreďenim tretmanima ali moţe i povećati mogućnost nastanka neţeljenih efekata) - izmijenjenog renalnog protoka krvi (Walker i Whittlesea, 2012). 16

20 Interakcije se prema kliničkom značaju mogu podijeliti na: - klinički veoma značajne interakcije (kod značajnosti 1) mogu dovesti do teških poremećaja, predvidljive su i česte, dobro su dokumentovane - klinički umjereno značajne interakcije (kod značajnosti 2) mogu dovesti do oštećenja srednjeg intenziteta, manje su predvidljive i učestale, nisu potpuno dokumentovane - klinički minimalno značajne interakcije (kod značajnosti 3) ne dovode do ozbiljnih poremećaja, učestalost im je promjenljiva ili zanemarljiva, veoma slabo su dokumentovane - interakcije bez kliničkog značaja (kod značajnosti 4) posljedice nisu klinički značajne, nisu praćene pojavom neţeljenih efekata, dokumentovanost im je zasnovana na teoretskim razmatranjima (Protić, 2011). U slučaju da su posljedice postojanja interakcija značajno smanjena efikasnost ili bezbijednost terapije, radi se o klinički značajnim interakcijama. Da li će interakcija imati klinički značaj zavisi od: - osobina lijeka (mali terapijski indeks, strma kriva doza-efekat, nelinearna farmakokinetika) - specifičnosti pacijenta (starije osobe, djeca, trudnice, politerapija, komorbiditeti) - mehanizma nastanka interakcija (farmakokinetičke su manje predvidljive od farmakodinamičkih). OdreĎivanje kliničkog značaja interakcija zasniva se na mogućem štetnom ishodu interakcije za pacijenta i stepenu i kvalitetu dokumentovanosti (Ognjenović, 2014). Prepoznavanje klinički značajnih interakcija zahtijeva znanje o farmakološkim mehanizmima interakcija meďu lijekovima i temeljito razumijevanje karakteristika visoko rizičnih lijekova i vulnerabilnih grupa pacijenata (Walker i Whittlesea, 2012). Interakcije se prema mogućem štetnom ishodu dijele na: - ozbiljne mogu izazvati trajno oštećenje - umjerene mogu izazvati pogoršanje zdravstvenog statusa pacijenta - minorne posljedice mogu biti neprijatne za pacijenta ali nema značajnog utjecaja na ishod terapije (Ognjenović, 2014). 17

21 Potencijalne intervencije mogu smanjiti rizik ili omogućiti izbjegavanje nastanka interakcija i one uključuju: - zamjenu jednog od lijekova koji stupa u interakcije - podešavanje intervala doziranja tako da se lijekovi koji stupaju u interakcije uzimaju u razmaku od 2-3 sata - prilagoďavanje doze jednog od lijekova koji stupa u interakcije, npr. smanjiti dozu lijeka ako se zna da će njegov efekat biti povećan usljed interakcije ili obrnuto, povećati dozu kako bi se izbjegla neuspjela terapija ukoliko se zna da će interakcija rezultovati redukovanim efektom tog lijeka pri čemu je neophodno vršiti monitoring pacijenta kako bi se izbjegla pojava toksičnih efekata lijeka - savjetovati pacijenta da se obrati ljekaru ukoliko planira prestati konzumirati cigarete ili započeti fitoterapiju kako bi se utvrdilo da li moţe doći do promjena u djelovanju lijekova koje primijenjuje - ukoliko je moguće, preporučiti alternativni tretman ako propisana kombinacija dovodi do klinički značajnih interakcija kako bi se izbjegao rizik od štetnih efekata (Walker i Whittlesea, 2012). 18

22 2. CILJEVI RADA Ciljevi ovog završnog rada su: Prikazati klinički značajne interakcije srčano-aktivnih glikozida sa lijekovima iz drugih terapijskih skupina Prikazati klinički značajne interakcije srčano-aktivnih glikozida sa lijekovima herbalnog porijekla Prikazati moguće interakcije i mehanizam nastanka interakcija srčano-aktivnih glikozida sa hranom i suplementima prehrane Prikazati moguće interakcije srčano-aktivnih glikozida sa laboratorijskim testovima Sumirati rezultate pojedinih kliničkih studija u kojima su praćeni ishodi interakcija srčano-aktivnih glikozida Ukazati na značaj i ulogu farmaceuta u minimiziranju neţeljenih efekata i potencijalno štetnih interakcija u cilju povećanja bezbjednosti primjene ovih lijekova u kombinovanim terapijama 19

23 3. MATERIJAL I METODE Tip istraţivanja: retrospektivni i deskriptivni. Kao izvor podataka korišteni su: Medicinske knjige Monografije Originalni članci objavljeni u medicinskim časopisima Medicinske baze podataka Medline i Micromedex Internet 20

24 4. REZULTATI I DISKUSIJA REZULTATA Srčano-aktivni glikozidi imaju usku terapijsku širinu i potencijal da izazovu po ţivot opasne neţeljene efekte. Zbog toga pacijenti koji su tretirani digoksinom moraju biti pod stalnim monitoringom kako bi se na vrijeme mogli uočiti rani znaci koji upozoravaju na pojavu neţeljenih efekata (bradikardija, gastrointestinalni i neurološki poremećaji). Monoterapija digoksinom nije uvijek dovoljna pa je potrebno posvetiti posebnu paţnju pacijentima koji primjenjuju lijekove koji mogu stupiti u interakcije sa digoksinom, starijim pacijentima i pacijentima sa renalnom insuficijencijom ( Istovremena primjena drugih lijekova sa srčano-aktivnim glikozidima moţe dovesti do promjena na nivou njihove apsorpcije, distribucije, metabolizma i eliminacije. Pojedini agensi mogu povećati ili smanjiti apsorpciju digoksina i digitoksina iz gastrointestinalnog trakta jer utječu na gastrointestinalni motilitet, vezuju se za lijekove fizičkom adsorpcijom, mijenjaju karakteristike crijevne mukoze ili bakterijsku crijevnu floru. Promjene u apsorpciji mijenjaju vrijeme potrebno da se postigne ravnoteţna koncentracija digoksina i digitoksina pa je potrebno izvršiti prilagodbu doza i intervala doziranja. Kombinacija heparina i srčano-aktivnih glikozida dovodi do redukovanog vezivanja za plazmatske proteine i obzirom da se digitoksin u većoj mjeri veţe za proteine plazme, interakcije heparina i digitoksina imaju veći klinički značaj. TakoĎer, odreďeni lijekovi mogu povećati ili smanjiti eliminaciju digoksina i digitoksina što rezultuje pojavom subterapijskih ili toksičnih doza u plazmi. Lijekovi koji indukuju hepatičke mikrozomalne enzime povećavaju eliminaciju digitoksina jer se on najvećim dijelom eliminiše putem hepatičke biotransformacije. Digoksin se primarno eliminiše renalnom ekskrecijom tako da njegov renalni klirens moţe biti povećan zbog upotrebe vazodilatatora i tireoidnih hormona ili smanjen zbog upotrebe kinidina, verapamila, amiodarona i kalij-štedećih diuretika (Hooymans i Merkus, 1985). Permeabilni glikoprotein (P-gp) je veliki membranski protein, produkt ABCB1 gena (prethodno poznatog kao multidrug resistance gene, MDR1) i član familije adenozin trifosfat (ATP) vezujućih kaseta (Walker i Whittlesea, 2012). 21

25 P-gp posreduje transport lijekova kroz ćelije locirane u tankom crijevu, krvno-moţdanoj barijeri, hepatocitima i proksimalnim tubulima bubrega te na taj način štiti organizam od stranih supstanci. Intestinalna apsorpcija, bilijarna i urinarna ekskercija supstrata P- glikoproteina moţe biti izmijenjena inhibicijom ili indukcijom ovog proteina. Supstrati i modulatori P-gp nemaju karakterističnih strukturalnih sličnosti, iako su većina njih kationske i hidrofobne molekule. Lijekovi se mogu ponašati kao inhibitori (smanjuju preuzimanje ili efluks posredovan P-gp), induktori (povećavaju aktivnost P-gp) ili samo supstrati (pomoću P-gp se translociraju kroz membrane), a kod pojedinih lijekova moţe doći i do preklapanja ovih funkcija. Inhibicija P-gp podrazumijeva modulaciju membranskog transportera na jedan od 4 načina: - direktna inhibicija vezujućih mjesta čime se blokira transport supstrata - inhibicija vezivanja ATP-a - hidroliza ATP-a - povezanost hidrolize ATP-a sa translokacijom supstrata. Različiti lijekovi koji su supstrati P-gp mogu stupiti u meďusobnu kompetitivnu inhibiciju koja je determinisana afinitetom prema P-gp. In vitro mjerenja nivoa efluksa kroz ćelije u ćelijskim linija sa visokom ekspresijom P-gp mogu posluţiti za karakterizaciju afiniteta molekule prema P-gp i njenog inhibitornog potencijala. U dijelu koji slijedi prikazani su lijekovi koji su potencijalni supstrati, inhibitori, odnosno induktori P-glikoproteina. Antikancerogeni agensi Supstrati P-gp: aktinomicin D, kolhicin, daunorubicin, doksorubicin, etopozid, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitomicin C, nilotinib, paklitaksel, taksol, topotekan, vinblastin, vinkristin Induktori P-gp: doksorubicin Inhibitori P-gp: tarikvidar, valspodar 22

26 Kardiovaskularni agensi Antiaritmici Supstrati P-gp: bepridil, digoksin, kinidin, verapamil Inhibitori P-gp: amiodaron, dronedaron, felodipin, propafenon, kinidin, verapamil Antikoagulansi Supstrati P-gp: apiksaban, dabigatan, rivaroksaban, edoksaban, varfarin Inhibitori P-gp: varfarin Antihipertenzivi Supstrati P-gp: aliskiren, celiprolol, diltiazem, labetalol, losartan, nadolol, propranolol, talinolol, timolol Inhibitori P-gp: kaptopril, karvedilol, diltiazem, isradipin, losartan, mibefradil, nikradipin, propranolol, rezerpin, talinolol, telmisartan Antitrombotici Supstrati P-gp: klopidogrel, tikagrelol Induktori P-gp: aspirin u kombinaciji sa avasimibom Inhibitori P-gp: dipiridamol, tikagrelol Statini Supstrati P-gp: atorvastatin, lovastatin Inhibitori P-gp: atorvastatin Antimikrobni agensi Supstrati P-gp: eritromicin, ivermektin, posakonazol, kinoloni, rifampicin Induktori P-gp: rifampicin Inhibitori P-gp: azitromicin, klaritromicin, eritromicin, itrakonazol, ivermektin, ketokonazol, meflokin, ofloksacin Reumatološki i imunosupresivni agensi Supstrati P-gp: ciklosporin, everolimus, metotreksat, kinin, takrolimus Induktori P-gp: deksametazon Inhibitori P-gp: ciklosporin, takrolimus 23

27 Gastrointestinalni agensi Supstrati P-gp: cimetidin, domperidon, loperamid, ondansetron Inhibitori P-gp: cimetidin, omeprazol Inhibitori HIV (human immunodeficiency virus) proteaze Supstrati P-gp: maravirok Induktori P-gp: tipranavir Inhibitori P-gp: indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir Neurološki agensi Supstrati P-gp: lidokain Induktori P-gp: karbamazepin, fenitoin, venlafaksin Inhibitori P-gp: amitriptilin, hlorpromazin, dezipramin, disulfiram, doksepin, flufenazin, haloperidol, imipramin, sertralin, vareniklin Ostali Supstrati P-gp: berberin, feksofenadin, saksagliptin, terfenadin, tolvaptan Induktori P-gp: kantarion Inhibitori P-gp: konivaptan, elakridar, sok od grejpa, izoflavoni, sok od narandţe, progesteron, kvercetin, testosteron, triglitazon Lijekovi koji se metabolizuju preko citohroma P450 takoďer imaju tendenciju da budu supstrati za P-gp pa se smatra da enzim i transporter u paru kooridiniraju apsorpcijsku barijeru kako bi spriječili prolazak stranih supstanci. Način administracije lijeka takoďer moţe biti relevantan jer različiti načini primjene (intravenski u odnosu na oralni) mogu dovesti do različitih interakcija pa količina lijeka koja dospije do crijevnih, renalnih i hepatalnih P-gp receptora varira. Oralna administracija generalno pokazuje najveći potencijal za P-gp posredovane efekte na apsorpciju i eliminaciju. Koncentracije kardiovaskularnih lijekova sa uskim terapijskim indeksom mogu biti veoma povećane kada se primjenjuju istovremeno sa P-gp inhibitorima što povećava rizik od nastanka toksičnih efekata. Iz tog razloga je potrebno prilagoditi dozu ili primijeniti alternativni agens kada su prisutne jake P-gp posredovane interakcije (Wessler i sur., 2013). 24

28 4.1. Interakcije digoksina sa lijekovima iz drugih terapijskih skupina Digoksin kao srčano-aktivni glikozid sa uskim terapijskim indeksom stupa u interakcije sa velikim brojem različitih lijekova. Ne podlijeţe metabolizmu putem CYP450 enzima, ali je supstrat efluksnog transportera, P-glikoproteina (Fenner i sur., 2009). Ako je aktivnost P-gp inhibisana, više supstrata će se apsorbovati preko enterocita i povećat će se njegove plazmatske koncentracije. TakoĎer, supstrat koji se normalno eliminiše pomoću P-gp u urin i ţuč će se akumulisati u tijelu zbog smanjene funkcije P- gp usljed djelovanja inhibitora. Povećana apsorpcija i smanjena eliminacija digoksina rezultovat će povećanjem njegovih serumskih koncentracija što dalje moţe izazvati toksične efekte. Eliminacija digoksina je toliko ovisna o P-gp da se digoksin moţe koristiti kao test supstanca za otkrivanje potencijalnih P-gp inhibitora. Induktori P-gp mogu smanjiti plazmatske koncentracije digoksina tako što limitiraju njegovu apsorpciju u gastrointestinalnom traktu i/ili povećavaju njegovu eliminaciju što moţe rezultovati izostankom terapijskog efekta (Horn i Hansten, 2004). 25