Sonja Lukić Odeljenje urgentne neurologije, Urgentni centar Klinički centar Vojvodine, Novi Sad Hajduk Veljkova 1 email: sonja_lukic@yahoo.com Recenzent: Akademik, Vladimir S. Kostić Ishemijski moždani udar kod dece dijagnostičke i terapijske specifičnosti Moždani udar (MU) kod dece se često upoređuje sa MU kod odraslih, ali ovaj pristup je uglavnom pogrešan i nije od velike koristi. Moždani udar kod dece je vrlo specifičan neurološki problem koji se od MU kod odraslih bitno razlikuje po učestalo sti, kliničkim manifestacijama i etiologiji. Za razliku od odrasle populacije, učestalost MU kod dece je mala i najčešće se procenjuje na 2,5-3,3/100 000 na godišnjem nivou (1,2), a prema Švajcarskom Neuropedijatrijskom Registru za Moždani udar (Swiss Neuropediatric Stroke Registry) učestalost arterijskog ishemijskog MU kod dece je 2,1/100 000 godišnje (3). Ishemijski mož dani udar (IMU) čini polovinu svih MU kod dece (vs 80% kod odraslih). Druga, važna razlika je u kliničkoj prezentaciji MU. Inicijalni simptomi mogu biti vrlo nespecifični, te kod roditelja, ali i zdravstvenih radnika uglavnom ne pobude sumnju na moždani udar. Kod dece može da izostane nagli, abruptni početak koji je karakterističan za MU kod odra slih. Znaci žarišne cerebralne disfunkcije mogu da budu blagi ili mogu i da izostanu. Smetnje govora, po sebno disfazija, teško se prepoznaju, prvenstveno kod mlađe dece koja nisu još u potpunosti razvila govorne sposobnosti, što otežava prepoznavanje drugih tegoba. Najvažniju razliku čini brojnost i raznovrsnost bolesti i patoloških stanja kod dece koja mogu dove sti do MU kojih, prema pojedinim autorima, ima i više od sto. Upravo ova brojnost faktora rizika u de čijem dobu čini da ih pri prvom pregledu ne prepo znamo kao moguće prediktore MU. Velika etiološka heterogenost onemogućava i definisanje većih, etio-patogenetskih homogenih grupa, što je preduslov za velika, randomizirana istraživanja, koja bi mogla da daju pouzdane, opšteprihvaćene dijagnostičke i tera pijske smernice, kao što je to slučaj sa MU kod odra slih. Sve ove razlike, uz činjenicu da je u svesti obič nih ljudi, ali i lekara, MU ekskluzivna privilegija starijih ljudi, čine da se IMU kod dece teško i kasno prepoznaje. To potvrđuju i rezultati skorašnjih bol ničkih studija (4-6). Autori nalaze da je jedan od glavnih razloga za kasno postavljanje dijagnoze MU kod dece dugo lutanje roditelja u traženju adekvat ne medicinske pomoći i kasno upućivanje deteta u referentnu ustanovu gde bi se dijagoza najbrže mo gla postaviti. Kasno postavljanje dijagnoze uslovlja va i kasnu primenu bilo koje terapijske opcije a one mogućava primenu trombolitičke terapije, koja je suverena u tretmanu akutnog IMU kod odraslih. Izuzev gorenavedenih razlika, postoji još jedna koja se odnosi na samo terminološko određenje IMU kod dece. Dok se kod odraslih terminom IMU ozna čava samo infarkt mozga usled tromboembolijske opstrukcije arterijskog krvnog suda, u dečjoj patolo giji je ovaj pojam širi i uključuje dva različita tipa IMU: arterijski IMU (AIMU) i cerebralnu vensku trombozu (CVT). Pored ove podele uobičajena je i podela IMU kod dece prema uzrastu javljanja, na perinatalni (kada se cerebrovaskularni akcident de šava od 20. meseca gestacije do 28. dana života) i IMU kod odojčadi i dece do 18. godine života. Nave dena dva tipa IMU se ne razlikuju samo prema uzastu javljanja već i prema uzrocima i kliničkim manifesta cijama. Epidemiologija Ishemijski moždani udar kod dece je retka bolest. Incidencija pokazuje značajne etničke i geografske varijacije a zavisi i od samog definisanja problema i obima dijagnostičke obrade kojoj su deca bila podvr gnuta. U različitim studijama se godišnja incidencija MU kreće u rasponu 0,6-7,9/100 000 a IMU čini oko 55% svih MU (8-10). Prosečno životno doba dece sa MU iznosi 7-8 godina pri čemu se 1/3 svih IMU desi u prvoj godini života (11,12). Prema rezultatima dve novije populacione studije, IMU se 17 puta češće javljao u perinatalnom periodu nego kasnije u detinj stvu (13). Procenjuje se da se jedan IMU javlja kod 4 000 ročne novorođenčadi što je približno incidenciji aterotrombotskog IMU kod odraslih (12). I pored relativno niske incidencije, MU je među prvih deset uzroka smrti kod dece u Velikoj Britaniji i SAD (3,11,14). Mortalitet od MU, kod dece uzrasta 1-15 godina, iznosi 0,6/100 000. Procenjuje se da je zbog MU, u SAD u 2001. godini, izgubljeno 280 000 potencijalnih godina života kod osoba mlađih od 28 godina (11,14).
Etiologija Do sada je evidentirano preko sto bolesti i pato loških stanja koja su faktor rizika za IMU kod dece (11). Smatra se da manje od 50% dece sa MU ima prethodno poznat bar jedan faktor rizika, a da se kod preostale 2/3 otkrije još jedan ili više nakon kom pletne dijagnostičke obrade (15). Sve faktore rizika, Lynch (2004) razvrstava u pet velikih grupa poremećaja i bolesti: kardijalni pore mećaji neaterosklerotske arteriopatije, koagulopatije i hematološki poremećaji, metabolički poremećaji i infekcije (11). Prema Internacionalnoj Pedijatrijskoj Studiji za Moždani udar (International Pediatric Stroke Study) faktori rizika se mogu podeliti u 10 grupa: arteriopatije, kardijalni poremećaji, hronična sistemska stanja, infekcije, akutni poremećaji glave i vrata, akutna sistemska stanja, protrombozna stanja, hronični poremećaji glave i vrata, aterosklerotski faktori rizika i ostali faktori rizika (16). Kardijalni faktori rizika su smatrani su za najčešće i prema ka nadskom pedijatrijskom registru za MU nalaze se kod 25%, a u SAD kod 27% dece sa IMU (17,18). Sa IMU su najčešće udružene srčane mane, aritmije, valvular ne mane, kardiomiopatije i terapijske i dijagnostičke intervencije na srcu. Rizik od MU zavisi od tipa mane, od dijagnostičkih i terapijskih intervencija koji ma je dete podvrgnuto i od pridruženih faktora rizika (19). Važno je znati da terapijske i dijagnostičke inter vencije na srcu i same mogu da dovedu do MU. To potvrđuju i rezultati studije iz 2002. godine u kojoj su pore đeni nalazi preoperativnog i postoperativnog magnet no-rezonantnog imidžinga (MRI) mozga. Autori na laze da se tokom operacije na srcu, kod 67% dece po goršavaju stare ili javljaju nove moždane lezije (20). Prema podacima iz 2012 godine arteriopatije su ipak češći uzročnici IMU kod dece od kardioloških stanja i zastupljene su kod oko polovine dece obolele od MU (3). Brojne su arteriopatije koje mogu da dovedu do IMU a među njima se, svojom učestalošću i znača jem, svakako ističu cervikocefalna arterijska disekcija (CCAD), mojamoja (Moyamoya) bolest, cerebralni vaskulitisi, postvaricelozna i tranzitorna cerebralna arteriopatija (TCA) i hipoplazija i agenezija cervikal nih arterija. CCAD je čest ali i često neprepoznat uzrok IMU, koji se registruje kod 7,5-11% dece sa MU, obično između 8. i 11. godine života (21, 22). Javlja se na ekstrakranijalnom segmentu arterije karotis inter ne (ACI) ali se kod dece može javiti i na endokranijal nim krvnim sudovima. Pojavu CCAD favorizuju brojna stanja, a među njima su najznačajnija fibromu skularna displazija (FMD), Marfanov sindrom, poli-cistična bolest i tip IV Ehlers-Danolsovog sindroma. Poslednjih godina se kao mogući uzrok IMU, sve više prepoznaju TCA i postvaricelozna arteriopatija koje spadaju u grupu monofaznih, neprogresivnih, unilateralnih arteriopatija sa zahvatanjem distalnog segmenta ACI i proksimalnog segmenta arterije ce rebri anterior (ACA) i arterije cerebri medije (ACM), dovodeći do segmentnih stenoza ili okluzija sa po sledičnim dubokim infraktom u teritoriji lentikular nih arterija. Ove arterijske abnormalnosti se tokom vremena popravljaju ili u potpunosti iščezavaju. Re zultati studije Sabire i saradnika potvrđuju da vari celozna infekcija ima ulogu u nastanku IMU. Autori nalaze da je prethodnu variceloznu infekciju imalo 63% dece sa idiopatskim IMU, a samo 9% dece u kontrolnoj grupi (23). U dostupnoj literaturi velika pažnja se posvećuje Moyamoya bolesti zbog tipičnog angiografskog nala za ali i zbog visokog rizika od IMU. Za ovu bolest karakteristične su bilateralne stenoze distalnog dela ACI i proksimalnog dela ACM i ACA sa razvojem bazalnih kolaterala koje na angiografskom nalazu izgledaju kao oblak dima od cigarete, što reč moyamoya i znači japanskom jeziku. Za razliku od Moymoya bolesti, jednostrane stenoze na pomenutima arterijama predstavljaju Moyamoya sindrom, koji je udružen sa drugim stanjima (bolest srpastih ćelija, neurofibromatoza1, Daunov sindrom i drugi) (24). Saopštavana godišnja incidencija u Evropi iznosi 0,3/100 000. Smatra se da je približno 6% IMU posledica ove arteriopatije pri čemu će više od polovi ne dece imati MU pre 10. godine života (25-27). Poseban dijagnostički problem predstavljaju cere bralni vaskulitisi, ne samo zbog svoje brojnosti već i zbog činjenice da su klasični angiografski znaci nespe cifični a mnogi pacijenti nemaju jasne kliničke i labora torijske znake inflamacije. Ipak, na cerebralni vaskulitis treba posumnjati kod rekurentnog MU, kod MU koji je udružen sa encefalopatijom i kod MU koji je praćen hi perpireksijom, nejasnim kožnim promenama, glomelu ronefritisom i ubrzanom sedimentacijom. Aterosklerotska arteriopatija kod dece je izuzetno retka i ovu grupu možemo svrstati Fabrijevu bolest, dislipoproteinemiju i homocistinuriju (3). Prema brojnim autorima jedan ili više protrombo znih poremećaja se registruje kod 20-50% dece sa IMU, odnosno kod 33-90% sa CVT (27). Većina ovih hiper koagulabilnih stanja kod dece je urođena. Najčešći su deficit proteina C, faktor V Leiden mutacija, G20210A mutacija gena za protrombin i prisustvo termolabilne forme metilentetrahidrofolat reduktaze (MTHFR). Na protrombozni poremećaj treba posumnjati kod dece sa ponavljanim epizodama venskih tromboza, sa rekuren tnim plućnim embolijama i sa pozitivnom porodičnom anamnezom. Poznato je da se IMU kod dece može javiti i kao komplikacija brojnih infekcija pre svega menigitisa, encefalitisa, apscesa mozga, septičkih stanja, HIV in fekcije, varicelozne infekcije i infekcije parvovirusom B 19. Sve češće se kao uzročnici pominju Borrelia burgdorferi, enterovirusi i mikoplazme. Infekcija dovodi do IMU direktnim oštećenjem en dotela ali i kroz sistemski inflamatorni odgovor za koji su karakteristične hiperfibrinogenemija i pleocitoza. MU izazvan infekcijom može se objasniti i prolaznom fokalnom cerebralnom arteriopatijom (3). Među metaboličkim poremećajima koji dovode do IMU treba spomenuti CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and
le ukoencephalopathy), MELAS (mitochondrial encep halomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episo des), Anderson Fabrijevu bolest, retikulokohlearnu va skulopatiju (Susacov sindrom) i hereditarnu endotelio patiju. Kao faktor rizika za MU treba spomenuti i migrenu, upotrebu heroina, kokaina i simpatikomimetika, kao i deficit serumskog gvožđa i nizak feritin (3). Kada je u pitanju CVT jedan ili više protromboznih poremećaja nalazi se kod 22% do 75% dece sa ovim ti pom IMU pri čemu ovi poremećaji mogu biti stečeni ali su znatno češće urođeni (17,28). Među njima najvažniji su homozigotni deficit proteina C, povišen nivo faktora VIII, G20210A mutacija gena za protrombin i prisustvo termolabilne forme MTHFR i homocistinurija. Do ra zvoja CVT češće dovode infekcije sinusa, srednjeg uva, vrata i meningea a favorizuju je i sva patološka stanja koja dovode do dehidratacije. Klinička slika Klinička prezentacija IMU kod dece uglavnom za visi od uzrasta deteta i od veličine i lokalizacije lezije. Kod dece mlađe od godinu dana MU se uglavgnom prezentuje epileptičnim napadima, dok se kod starije dece češće javljaju fokalni neurološki znaci. Dominantan simptom kod novorođenčadi i odojčadi su žarišni epileptički napadi koji često zahvataju je dan ekstremitet a potom hipotonija i smetnje disanja, odnosno apnea. Kod starije dece najčešći su žarišni neurološki znaci (hemipareza, disfazija, ispadi u vid nom polju) a potom epileptički napadi i izmene stanja svesti i kognitivnog funkcionisanja. Hemipareza, sa ili bez afekcije facijalnog nerva i disfazije, nalazi se kod 70-80% dece, dok se glavobolja nalazi u 30% i tada diferencijalno dijagnostički treba misliti na hemiplegičnu migrenu (3). Klinička prezentacija CVT je često diskretna i ne zavisi od uzrasta deteta. Dominatni simptomi su glavo bolja, mučnina i povraćanje, epileptički napadi, izmena stanja svesti i žarišni neurološki znaci u slučaju razvoja venskog infarkta, intracerebralnog ili subduralnog kr varenja. Dijagnostička evaluacija Za sada ne postoje publikovane, opšteprihvaćene, preporuke za dijagnostičku evaluaciju kod dece sa sumnjom na IMU. U dostupnoj literaturi se najčešće citiraju preporuke britanske pedijatrijske asocijacije (Pediatric Stroke Working Group British Pediatric Association) publikovane 2004. godine i Američke kardiološke asocijacije iz 2008. godine (American Heart Association Stroke Council) (10). Cilj dijagnostičke evaluacije dece sa sumnjom na IMU je potvrda dijagnoze, odnosno isključenje drugih, nevaskularnih uzroka koji mogu da imitiraju IMU, a zatim i etiološka dijagnoza. Dijagnoza IMU se zasniva na anamnezi, somatskom i neurološkom pregledu i na rezultatima dopunskih dijagnostičkih metoda. U anamnezi treba obratiti pažnju na početak i di namiku razvoja simptoma, na prisustvo ranijih srča nih poremećaja, infekcija, povreda glave i vrata kao i na hereditarno cerebrovaskularno opterećenje. U somatskom pregledu, neophodna je korektna kardiološka elaboracija kao i pregled karotidnih arte rija (puls i auskultacija), dok u neurološkom nalazu treba obratiti pažnju na svaku asimetriju u motilitetu koja može biti znak žarišne cerebralne disfunkcije. Među dijagnostičkim protokolima za MU ističe se protokol Lyncha iz 2004. godine koji predstavlja dija gnostički algoritam sa precizno utvrđenim redosledom dijagnostičkih postupaka koji treba da omoguće postav ljanje etiološke dijagnoze (6). Prema ovom protokolu, prvi dijagnostički korak kod sumnje na IMU je imid žing mozga i to MRI mozga. Ipak, u svakodnevnom radu smo, zbog pristupačnosti metode, upućeni na kom pjuterizovanu tomografiju (CT) mozga koja omogućava razlikovanje infarktne od hemoragijske ili lezija druge etiologije i može biti alternativna metoda ukoliko MRI mozga ne može da se uradi tokom prva 24 časa. Metoda izbora je svakako MRI mozga sa različitim sekvencama jer omogućava detekciju lezija u zadnjoj lobanjskoj jami (koje se najčešće ne vide na CT mozga) i omogućava ranu detekciju ishemijske lezije (posebno upotrebom DWI sekvenci). Ukoliko MRI mozga potvrdi da se radi o IMU, prvi sledeći korak je neinvazivna angiografska obrada (magnetna angiografija - MRA) i CT angiografi ja (CTA) cervikalnih i proksimalnih endokranijalnih krvnih sudova. Kod sumnje na CCAD ovu obradu treba uraditi tokom prvih 48 sati. S obzirom na učestalost kardijalnih poremećaja kod dece sa IMU, transtorakal nu (TT) a po potrebi i transezofagealnu (TE) ehokardio grafiju treba obaviti unutar prvih 48 sati. Čak i kada se napred sprovedenim dijagnostičkim postupkom utvrdi uzrok IMU neophodna je analiza markera trombofilije koagulacionom i genetskom metodom s obzirom na čestu udruženost trombofilije sa srčanim i vaskularnim poremećajima. Ukoliko uzrok IMU nije utvrđen primenom na pred navedenih dijagnostičkih postupaka, indikovan je laboratorijski, imunološki i metabolički skrining radi detekcije vaskulitisa ili metaboličkih poremeća ja koji mogu da dovedu do MU. Kod sumnje na CVT metode izbora su magnetno-rezonantna venografija (MRV) ili CT venografija (CTV). Sumnju na CVT može postaviti i nativni CT mozga prikazom lineranog hiperdenziteta koji potiče od tromboziranog venskog sinusa. CT mozga sa kontra stom može ukazati na trombozu sinus sagitalis superio ra (SSS) sa tipičnim empty delta znakom. Uz neuroi-midžing neophodno je i ispitivanje u pravcu svih onih stanja koja dovode do CVT, a to su koagulopatije, infek cije CNS, inflamatorne bolesti creva, sistemske bolesti i malignitet.
Terapija Ne postoje publikovane, opšteprihvaćene terapij ske preporuke koje bi bile rezultat velikih, randomi ziranih, placebo kontrolisanih studija. Tretman se uglavnom zasniva na rezultatima istraživanja kod odraslih, na rezultatima nerandomiziranih istraživa nja kod dece i na preporukama eksperata. Terapija obuhvata suportativne mere, antitrombotsku terapiju u akutnoj fazi bolesti i mere sekundarne prevencije. Među suportativnim merama najznačajnije su kon trola telesne temperature i korekcija febrilnosti, održa vanje normalne oksigenacije, preveniranje i lečenje in fekcija, preveniranje dubokih venskih tromboza, kon trola krvnog pritiska i korekcija hipertenzije i hipoten zije, korekcija hiperglikemije i hipoglikemije, kontrola intrakranijalnog pritiska (IKP) i kupiranje epileptičkih napada. U odsustvu kliničkih i elektroencaflografskih (EEG) znakova epileptičke aktivnosti, primena antie pileptika nije opravdana, kao što nema dokaza da je oksigenoterapija korisna u odsustvu hipoksemije. Kada postoji imidžing potvrda da se radi o IMU osnovna antitrombotska terapija je aspirin u dozi od 5mg/kg/dan, a u slučaju pojave znakova gastrointesti nalne iritacije, doza se koriguje na 1-3 mg/kg/dan (3,10,11,30). Ukoliko postoje kontraindikacije za prime nu aspirina, savetuje se klopidogrel u dozi od 1mg/kg/dan. Kada se radi o kardioembolizaciji, CCAD ili IMU nejasne etiologije savetuje se primena niskomolekular nog (Low Molecular Weight Heparin - LWMH) ili nefrakcionisanog heparina (Unfractionated Heparin - UFH). Preporučene doze enoxaparina i nadroparina, koji se nalaze i na našem tržištu, su 1 mg/kg na 12 h/sc. U sekundarnoj prevenciji IMU primenjuje se takođe aspirin u dozi 3-5 mg/kg/dan pri čemu i dugotrajna pri mena u ovoj dozi nije udružena sa češćom pojavom Reyeovog sindroma i hemoragijskih komplikacija. Du žina aplikacije aspirina u sekundarnoj prevenciji je još uvek diskutabilna, ali po pravilu nije kraća od dve godi ne. Kada je u pitanju kardioembolijski MU, CCAD, CVT, definisane koagulopatije ili rekurentni MU i po red primene aspirina, sa ciljem sekundarne prevencije, primenjuje se oralni antikoagulans prema telesnoj težini ili ređe LWMH u dozi od 0,5 mg/kg na 12 sati. Kod CVT suportativne mere u prvom redu obuhva taju korektnu rehidrataciju, lečenje infekcija koje su čest uzrok CVT i kontrolu epileptičkih napada i intrakrani jalnog pritiska. Antikoagulantna terapija sa LWMH ili UFH u terapijskim dozama je terapija izbora CVT. Kod pacijenata sa izraženom kliničkom deterioracijom ili ra diološkim znacima progresije tromboze i pored primene heparina dolazi u obzir trombolitička terapija sa rekom binantnim aktivatorom tkivnog plazminogena (rtpa). Primena trombolitičke terapije u akutnom IMU kod dece pokazala se kao izvodljiva i uspešna, ali još uvek nema dovoljno dokaza o prednostima primene ove, potencijalno vrlo opasne terapije. U toku je velika prospektivna petogodišnja kohortna studija koja obuhvata trideset pedijatrijskih tercijarnih zdravstvenih centara, registrovanih u Internacionalnoj Pedijatrijskoj Studiji za Moždani udar, koja ima za cilj proveru bezbednosti intravenske i intraarterijske aplikacije rtpa kod dece sa IMU (31). Preliminarni rezutati još nisu dostupni. Zaključak Moždani udar je teška bolest dečijeg uzrasta sa rastućom incidencom. U cilju adekvatnog prepoznavanja, pravovremene dijagnostike i pravilnog lečenja, nameće se potreba za velikim, internacionalnim, multicentričnim studijama. Kod dece ishemijski moždani udar, u prvom redu, karakteriše kasno postavljanje dijagnoze. Ipak, postoje aktivnosti koje u značaj noj meri mogu da skrate vreme potrebno za postav ljanje dijagnoze: 1) aktuelizacija činjenice u svesti le kara i građana da ishemijski moždani udar kod dece postoji, kroz osmišljene edukativne programe; 2) obezbeđenje urgentnog transporta dece sa sumnjom na moždani udar u adekvatnu zdravstvenu ustanovu; 3) formiranje specijalnih timova za moždani udar pri pedijatrijskim zdravstvenim ustanovama i 4) izrada specifičnih neuroimidžing protokola za ranu detekciju ishemijskog moždanog udara. Sve ove mere mogu značajno da ubrzaju dijagnozu ishemijskog moždanog udara i time omoguće primenu trombolitičke terapije koja je znatno poboljšala ishod ishemijskog moždanog udara kod odraslih. Ovim aktivnostioma bi se u velikoj meri skratilo vreme bolničkog lečenja, smanjili troškovi, ali i uticalo na smanjenje ogromnog socijalnog tereta dece obolele od MU i njihovih porodica.
Literatura 1. DeVeber G, Roach ES, Riela AR, Wiznitzer M. Stroke in chil dren: recognition, treatment and future directions. Semin Pediatr Neurol. 2000;7:309-17. 2. Lynch JK, Hertz DG, DeVeber G, et al. Report on the Natio nal Institute of Neurological Disorders and Stroke Workshop on Pe rinatal and Childhood Stroke. Pediatrics. 2002;109:116-23. 3. Steinlin M. A clinical approach to arterial ischaemic childhood stroke: increasing knowledge over the last decade. Neuropediatrics. 2012; 43:1-9. 4. Gabis LV, Yangala R, Lenn NJ. Time lag to diagnosis of stroke in children. Pediatrics. 2002;110:924-8. 5. Braub KPJ, et al. Diagnostics pitfalls in pediatric ischaemic stroke. Dev Med Child Neurol. 2006;48:985-90. 6. Rafay MF, Pontigon AM, Chiang J, et al. Delay to diagnosis in acute pediatric arterial ischaemic stroke. Stroke. 2009;40:58-64. 7. Morris DL, Rosamond W, Madden K, et al. Prehospital and emergency department delays after acute stroke: the Genentech Stro ke Presentation Survey. Stroke. 2000;31:2585-90. 8. Schoenberg BS, Mellinger JF, Schoenberg DG. Cerebrovascu lar disease in infants and children: a study of incidence, clinical fea tures and survival. Neurology. 1978;28:763-8. 9. Giroud M, Lemesie M, Gouyon JB, Nivelon JL, Milan C, Du mas R. Cerebrovascular disease in children under 16 years of age in the city of Dijon, France: a study of incidence and clinical features from 1985. to 1993. J Clin Epidemiol. 1995;48:1343-8. 10. Roach ES, Golomb MR, Adams R, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a special wri ting group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke. 2008; 39:2644-91. 11. Lynch JK. Cerebrovascular disorders in children. Curr Neu rol Neurosci Reps. 2004;4:129-38. 12. Nelson KB, Lynch JK. Stroke in newborn infants. Lancet Neurol. 2004;3:150-8. 13. Nelson KB. Perinatal ischemic stroke. Stroke. 2007;38(Part 12. 2):742-5. 14. Fullerton H, Chetkovich D, Wu Y, et al. Deaths from stroke in US children, 1979. to 1998. Neurology. 2002;59:34-9. 15. Ganesan V, Prengler M, McShane MA, et al. Investigation of risk factors in children with arterial ishemic stroke. Ann Neurol. 2003;53:167-73. 16. Mackay MT, Wiznitzer M, benedict SL, Lee KJ, deveber GA. Arterial ischemic stroke risk factors: the international pediatric stroke study. Ann Neurol. 2011;69(1):130-40. 17. DeVeber G. Canadian Pediatric Stroke Registry analysis of children with arterial ishemic stroke. Amm Neurol. 2000;48:526. 18. Lynch JK. The hospitalization of childhood stroke in the United States, 1979-2000. Stroke. 2003;34:287. 19. Fullerton HJ, Wu YW, Zhao S, et al. Risk of stroke in chil dren: ethnic and gender disparities. Neurology. 2003;61:189-94. 20. Mahle WT, Tavani E, Zimmerman RA, et al. An MRI study of neurological injury before and after congenital heart surgery. Cir culation. 2002;106:1109-14. 21. Fullerton HJ, Johnston SC, Smith WS. Arterial dissection and stroke in children. Neurology. 2001;57:1155-60. 22. Rafay MF, Armstrong D, DeVeber G, et al. Craniocervical arterial dissection in children: clinical and radiographic presentation and outcome. J Child Neurol. 2006;21:8-16. 23. Sebire G, Meyer L, Chabrier S. Varicella as a risk factor for cerebral infarction in childhood: a case-control study. Ann Neurol. 1999;45:679-80. 24. Smith ER, Scott RM. Spontaneous occlusion of the circle of Willis in children: pediatric moyamoya summary with proposed evidence-based practice guidelines. J Neurosurg Pediatrics. 2012;9:353-60. 25. Yonekawa Y, Ogata N, Kaku Y, et al. Moyamoya disease in Europe, past and present status. Clin Neurol Neurosurg. 1997; 99:S58-S60. 26. Nagaraja D, Verma A, Taly AB, Kumar MV, Jayakumar PN. Cerebrovascular disease in children. Acta Neurol Scand. 1994;90: 251-5. 27. Soriano SG, Sethna NF, Scott RM. Anesthetic management of children with moyamoya syndrome. Anesth Analg. 1993;77:1066-70. 28. Bames C, De Veber G. Prothrombotic abnormalities in chil dhood ischaemic stroke. Thromb Res. 2006;118:67-74. 29. Sebire G, Tabarki B, Saunders DE, Leroy I, Liesner R, et al. Cerebral venous sinus thrombosis in children: risk factors, presenta tion, diagnosis and outcome. Brain. 2005;128:477-89. 30. Spasojević J, Rakić J, Rebić L, Pejin D, Gvozdenović S. Us pešno lečenje bolesnika sa tromboznom trombocitopenijskom pur purom. Med Pregl. 1998;51(7-8):309-13. 31. Amlie-Lefond C, Chan AK, Kirton A, deveber G, Hovinga CA, Ichord R et al; Thrombolysis in Pediatric Stroke (TIPS) Investigators.Thrombolysis in acute childhood stroke: design and challenges of the thrombolysis in pediatric stroke clinical trial. Neuroepidemiology. 2009;32(4):279 286.