VEZIKOURETERNI REFLUKS I OŽIQNA NEFROPATIJA

PREGLEDI IZ LITERATURE BIBLID: 0370-8179, 135(2007) 11-12, p. 679-685 VEZIKOURETERNI REFLUKS I OŽIQNA NEFROPATIJA Amira PECO-ANTIĆ Univerzitetska dečja klinika, Beograd KRATAK SADRŽAJ Re fluk sna ne fro pa ti ja je ste če no fo kal no oži qa va we bu bre ga ko je na sta je usled ve zi ko u re ter nog (VUR) i intra re nal nog re fluk sa udru že nog s in fek ci ja ma urin skog trak ta (IUT) sa traj nim po ve ća wem pri ti ska u be ši ci ili bez we ga. Kod 30-60% de ce sa VUR i simp to mat skom IUT na pr vom pre gle du se uoča va ju re nal ni ožiq ci. Re nal no ožiqa va we po či we obič no pre pe te, a naj če šće pre tre će go di ne. Kod de voj či ca se če šće di jag no sti ku je re fluk sna nefro pa ti ja, jer če šće bo lu ju od IUT. Re fluk sna ne fro pa ti ja je raz li či ta od kon ge ni tal nog re no pa ren him nog ošteće wa (hi po pla zi je i dis pla zi je), ko je se obič no ot kri va pre ro đe wa ili u pr voj go di ni po ro đe wu, i to znat no češće kod de ča ka ne go kod de voj či ca. Bez po mnog nad gle da wa i pre gle da bo le sni ka od ro đe wa (ul tra so no graf ski pregled, in tra ven ska uro gra fi ja, s ta tič ka scin ti gra fi ja bu bre ga) ni je mo g u će sa si g ur no šću raz li ko va ti s te če ne re no pa ren him ne ožiq ne pro me ne od kon ge ni tal nih po re me ća ja pa ren hi ma bu bre ga (hi po pla zi ja i dis pla zi ja). Za razli k u od re fluk sne ne fro pa ti je, kon ge ni tal no ošte će we tki va se ne mo že spre či ti. Re nal na scin ti gra fi ja pri me nom 99m Tc-DMSA je t zv. z lat ni s tan dard (ose tqi vos t je 92%, a spe ci fič nos t 98%) u po s ta v qa wu di jag no ze re fluk sne ne fro pa ti je, dok je ul tra so no gra fi ja po god na za be le že we ra sta bu bre ga. Re fluk sna ne fro pa ti ja i hi po di spla zija bu bre ga s u glav ni u zro ci na s tan ka hro nič ne s la bo s ti bu bre ga kod de ce i ado le sce na ta. Neo p hod no je du go traj no nad gle da we de ce s re fluk snom ne fro pa ti jom, bu du ći da se we ne kom pli ka ci je mo gu raz vi ti tek po sle 10-20 go di na. Ne kon tro li sa na hi per ten zi ja i pro te i nu ri ja su pre dik to ri lo še prog no ze ove bo le sti bu bre ga. Inhi bi to ri an gio ten zin -kon ver t u ju ćeg en zi ma sa do dat kom an ta go ni s ta re cep to ra an gi o ten zi na II ili bez we ga su efi ka sna an ti hiper ten ziv na te ra pi ja ko ja šti ti i bu bre ge. Kqučne reči: hronični pijelonefritis; vezikoureterni refluks; hronična insuficijencija bubrega; arterijska hipertenzija UVOD Već četiri decenije je poznato da vezikoureterni refluks (VUR) može da dovede do oštećewa bubrega. Ovu povezanost je prvi opisao Hač (Hutch) [1] 1952. godine kod osoba sa paraplegijom i sekundarnim VUR, a prvo naučno objašwewe su na osnovu sjajnih eksperimentalnih radova dali Hodson (Hod s on) i Edvards (E dward s) [2] 1960. godine. Prvobitni naziv atrofični pijelonefritis Bejli (B a i le y) [3] je 1973. godine zamenio terminom refluksna nefropatija, da bi označio glavnu ulogu VUR u nastanku i razvoju hroničnog intersticijumskog oštećewa bubrega. Višegodišwa klinička ispitivawa su otkrila da 10-20% dece s refluksnom nefropatijom oboli od arterijske hipertenzije, a nešto mawi broj wih od hronične slabosti bubrega. Upravo je zbog ovih teških komplikacija lečewe VUR bilo predmet mnogih kliničkih studija, od kojih je najveća, pod nazivom Inter na ti o nal Re f lu x Study (IRS), nedavno objavila rezultate desetogodišweg istraživawa konzervativnog i hirurškog lečewa teškog VUR [4]. Kao i prethodni petogodišwi izveštaji [5], i ovaj desetogodišwi izveštaj nije dokazao da postoje razlike u nastanku i komplikacijama refluksne nefropatije između dece koja su lečena konzervativnim metodima i dece lečene hirurškim putem, što obavezuje kliničkog lekara da individualno prilagodi optimalno lečewe teškog VUR. Ostaju, međutim, nedovoqno razjašwena mnoga pitawa, počevši od toga da li je refluksna nefropatija samo bolest bubrega u razvoju, do toga koji način lečewa teškog VUR konzervativni ili hirurški nudi mawi stepen anksioznosti i boqi kvalitet života bolesnika u vezi sa zdravqem. U potrazi za pravim odgovorima, VUR i refluksna nefropatija su i daqe vrlo aktuelne teme interesovawa stručne i naučne javnosti. VEZIKOURETERNI REFLUKS Vezikoureterni refluks je disfunkcija ureterovezikalnog ušća koja dozvoqava retrogradan tok urina iz mokraćne bešike u uretere i pijelokaliksni sistem. Može biti primarni ili sekundarni. Primarni VUR je kongenitalna anomalija u kojoj se orificijum refluksirajućeg uretera nalazi visoko u lateralnoj poziciji, zbog čega je dužina intravezikalnog dela uretera (tunel u zidu mokraćne bešike) mala, a prilikom mikcije wegova kompresija je nedovoqna da spreči vraćawe urina u ureter (Slika 1). S rastom deteta raste i intravezikalni deo uretera, povećavajući kompetenciju ureterovezikalnog ušća, što vremenom kod većine starije dece dovodi do spontanog povlačewa refluksa. Ređi oblici primarnog VUR su udruženi sa drugim poremećajima ureterovezikalnog spoja, kao što su dupli ureter sa ureterocelom ili bez we, ili paraureterni divertikulum. Renalni dismorfizam (hipoplazija i displazija) je često udružen sa primarnim VUR težeg stepena. Dokazano je da težina dismorfizma bubrega i smawen broj zrelih glomerula (oligone- 679

A B Sekundarni VUR nastaje usled visokog intravezikalnog pritiska kroz, inače normalno, ureterovezikalno ušće, a posledica je urođene ili stečene subvezikalne opstrukcije. Kod više od polovine bolesnika sa sekundarnim VUR beleži se poremećaj pražwewa mokraćne bešike i creva koji je poznat pod nazivom disfunkcionalni eliminacioni sindrom [9]. Odnedavno se zna da je izlečewe refluksa operacijom malo verovatno ako se prethodno ne izleči disfunkcionalni eliminacioni sindrom [10]. SLIKA 1. Izgled ureterovezikalnog spoja kod normalne osobe i bolesnika sa VUR. FIGURE 1. An appearance of ureterovesical junction in healthy and in patients with VUR. A Normalno je dužina tunela muskularnog i submukoznog dela uretera velika; odnos između dužine intravezikalnog dela uretera i prečnika ureternog otvora je barem 5:1. Kod odraslih osoba dužina intramuralnog dela uretera dostiže 1,5 cm. B Kod bolesnika sa VUR ovaj tunel je kratak, sa odnosom između dužine intravezikalnog dela uretera i prečnika wegovog otvora mawim od 3:1; taj odnos je obično 1,4:1. A Normally long submucosal tunnel provides at least a 5:1 tunnel-to-diametar ratio. The mature bladder wall intramural portion of the ureter attains its 1.5-cm length. B In patients with VUR intramural tunnel is short with <3:1 tunnel-to-diametar ratio; this ratio is usually 1.4:1. fronija) koreliraju dobro sa mestom gde se nalazi orificijum uretera u mokraćnoj bešici, naročito kada on odstupa od normalnog položaja. Na osnovu ovoga je nastala tzv. teorija pupoqka (engl. bud theory), koja pokušava da razjasni povezanost dismorfizma bubrega s anomalijom urinskih puteva (engl. C on ge ni tal Anomalies of the Kidne y and Ur inar y Trac t CA KUT) [6]. Prema ovoj teoriji, tokom razvoja embriona ureter i bubreg se formiraju od ureternog pupoqka koji dolazi u kontakt sa metanefričnim blastemom (kondenzacija mezodermnih ćelija). Mesto odakle počiwe ureterni pupoqak je genetski određeno: ako polazi vrlo blizu buduće bešike, ureterni orificijum će biti smešten suviše lateralno, pa će wegov intravezikalni deo biti skraćen [6]. Ureterni pupoqak stimuliše nefrogeni blastem da stvori bubreg. Veći poremećaj ureternog pupoqka izazvaće teži stepen refluksa i lošiji razvoj parenhima bubrega. Ovakva asocijacija, poznata pod nazivom kongenitalna refluksna nefropatija, može se prepoznati još u prenatalnom periodu ili u dobu odojčeta, najčešće kod dečaka sa difuzno ožiqno deformisanim bubregom i teškim VUR [7]. Bolesnici već na rođewu imaju generalizovano smawewe parenhima bubrega, koje je praktično nemoguće sprečiti. Za razliku od kongenitalnog ožiqavawa bubrega, koje je češće kod dečaka, stečene segmentne promene parenhima bubrega su češće kod devojčica posle perioda odojčeta. Kod wih su bubrezi primarno zdravi, a ponavqane urinske infekcije s refluksom ili bez wega su glavni patogenetski faktor nastanka stečenog ožiqnog procesa bubrega. Za razliku od kongenitalne refluksne nefropatije, stečene promene parenhima bubrega se mogu sprečiti [8]. Nasleđivawe vezikoureternog refluksa Formirawe urinskog sistema nastaje pod dejstvom nekoliko specifičnih uroepitelnih gena i genetskog polimorfizma [11]. Primarni VUR se ispoqava kao familijarna bolest koja se nasleđuje autozomno dominantno sa parcijalnom ekspresijom, a učestalost gena se procewuje na 1:600 [12]. Utvrđena je genetska heterogenost na lokusu hromozoma 1, a zatim je prepoznato 12 dodatnih genskih lokusa. Polimorfizam gena sistema renin angiotenzin utiče na razvoj CA KUT i ožiqnih promena u bubregu. DD genotip angiotenzin-konvertujućeg enzima je genetski faktor rizika lošije prognoze refluksne nefropatije [13]. Nedavno je otkriveno da je polimorfizam gena za transformirajući faktor rasta beta 1 (TGF-be ta 1) značajno češći kod bolesnika s refluksnom nefropatijom [14]. Učestalost vezikoureternog refluksa Prevalencija VUR kod zdravih osoba nije poznata. Prema navodima Renslija (Ren sley) [15], beleži se kod 1-3% zdrave dece. Obično se otkriva kod dece koja su podvrgnuta ispitivawu posle urinskih infekcija, najčešće kod odojčadi (70%) i dece mlađe od četiri godine (25%), ređe kod dece školskog uzrasta (15%) i najređe kod odraslih osoba (5%) [16]. Najnoviji podaci ukazuju na to da je VUR jedan od najčešćih uzroka hidronefroze otkrivene pre rođewa [17]. VUR se češće otkriva kod dece koja imaju funkcionalni ili strukturni poremećaj mokraćnih puteva, kao što su: neuropatska mokraćna bešika, teški stepen disfunkcionalnog mokrewa, sindrom pru ne-belly (sindrom stomaka koji liči na suvu šqivu), multicistični bubrezi, jednostrana agenezija bubrega, obostrana stenoza ureteropijeličnog spoja i kod opstruktivnih anomalija urinskog sistema. Povećana je učestalost u porodicama koje imaju jedno dete ili više dece sa VUR. Trećina najbližih srodnika bolesnika sa VUR takođe oboli od ovog oboqewa, pri čemu je veći procenat kod dece roditeqa koji su imali VUR nego kod braće i sestara [18]. Pripadnici bele rase češće boluju od VUR nego Afroamerikanci [4]. 680

Vezikoureterni refluks i pol deteta Samo u prvoj godini po rođewu VUR je češći kod dečaka, a kasnije preovlađuje kod devojčica. Prema podacima IRS, u Evropi je nešto veća prevalencija VUR kod devojčica, dok u Americi devojčice deset puta češće obole od VUR nego dečaci [4]. Težina vezikoureternog refluksa VUR se može manifestovati kao blag, umeren i težak. Opšte je prihvaćena klasifikacija komiteta Međunarodne studije VUR [19], prema kojoj se ova bolest stepenuje u pet nivoa: prvi i drugi stepen su blagi VUR, koji ne izaziva dilataciju uretera, treći stepen je umereni VUR sa blagom do umerenom dilatacijom uretera i pijelokaliksnog sistema, dok su četvrti i peti stepen VUR sa izraženom ureterohidronefrozom. REFLUKSNA NEFROPATIJA Refluksna nefropatija je hronična progredijentna bolest koju obeležavaju ožiqavawe bubrega i smawewe wegovog parenhima, a nastaje kao posledica VUR i udruženih faktora, ukqučujući intrarenalni refluks, urinsku infekciju, kongenitalnu displaziju bubrega i eventualno povišen retrogradni pritisak. Refluksna nefropatija je izvesnija kada je VUR teži i obostran, a ima težu prognozu kada je udružena sa displazijom bubrega [20, 21]. Refluksna nefropatija kao posledica sterilnog vezikoureternog refluksa Fenomen povišenog retrogradnog pijelotubularnog pritiska tzv. vodeni čekić potiče od Hodsona A SLIKA 2. Izgled prostih i složenih papila u bubregu. FIGURE 2. Morphology of conical and compound renal papillae. A Nerefluksirajuće papile (proste, konveksne papile). Kanali koji se otvaraju pod kosim uglom zatvaraju se pod dejstvom retrogradnog pritiska urina. B Refluksirajuće papile (konkavne, ravne papile). Otvoreni kanali na konkavnoj površini olakšavaju intrarenalni refluks pod retrogradnim pritiskom urina. A Non refluxing papillae (simple, convex). The ducts that open on the sides of the conical papillae are closed by the pressure wave. B Refluxing papillae (compound, concave). Open ducts on the concave surface facilitate intrarenal reflux when the pressure wave of reflux reaches them. B i saradnika [22], koji su kod eksperimentalnih životiwa hirurškim putem stvarali VUR, a konstrikcijom uretre održavali visok intravezikalni pritisak, koji se prenosio u pelvis bubrega i sabirne kanaliće. U ovim slučajevima je i sterilni refluks bio u stawu da izazove refluksnu nefropatiju [23]. Rensli i Risdon (Ri sdon) [23] su potvrdili da je moguć razvoj permanentnih oštećewa bubrega kada nema infekcije, ali samo kada uz VUR postoji i stalno visok intravezikalni pritisak. Na ovim saznawima se zasniva opravdanost hirurškog lečewa teškog stepena refluksa, odnosno potreba da se primarno leči poremećaj pražwewa dowih mokraćnih puteva. Refluksna nefropatija kao posledica vezikoureternog refluksa i urinskih infekcija Eksperimentalni radovi Renslija i Risdona [23] su pokazali da je uloga infekcije u nastanku refluksne nefropatije odlučujuća, postavqajući tako osnovu za konzervativno lečewe VUR antibakterijskom profilaksom. Trajna oštećewa parenhima bubrega mogu da nastanu posle samo jedne urinske infekcije, ali se rizik povećava sa povećawem broja infekcija. Pomenuti autori su dokazali da infekcija i VUR primarno dovode do fokalnih oštećewa parenhima bubrega, predominantno na polovima bubrega, zahvaqujući specifičnim morfološkim slabostima strukture ovog organa koje omogućavaju intrarenalni refluks (Slika 2) [23]. Da bi se razumeo značaj intrarenalnog refluksa u nastanku ožiqavawa, potrebno je poznavati građu bubrežnih papila. Većina papila kod čoveka je konveksnog oblika, dreniraju jedan lobus (bubrežne piramide sa pripadajućim kortikalnim parenhimom) i nazivaju se proste papile. Papilarni duktusi se otvaraju koso na površini, blizu vrha papile, s otvorom u obliku proreza. Ovakva građa omogućava da sa povećawem pritiska u pijelomu odmah dođe do zatvarawa ovih otvora, tako da urin ne može retrogradno da prodre u parenhim bubrega. Spajawem nekoliko susednih lobulusa nastaju složene papile, koje su konkavnog oblika ili zaravwene, te se papilarni duktusi na ovakvoj površini otvaraju pod pravim uglom sa širokim kružnim otvorima. Kada postoji VUR, omogućen je retrogradni tok mokraće u parenhim bubrega. Papile oba tipa se najčešće nalaze u gorwoj trećini bubrega, a normalan odnos složenih papila prema prostim papilama je 1:4. Međutim, moguća je transformacija marginalnih, kompetentnih, nerefluksirajućih papila u nekompetentne, refluksirajuće papile, koja se može desiti kod refluksa inficiranog urina ili zbog ožiqnih promena u susednim papilama [24]. Skoro petina qudskog bubrega ima oko 30% potencijalno refluksirajućih papila. Tada su moguća veća pijelonefritisna 681

žarišta, koja, u krajwem slučaju, mogu usloviti sliku terminalne slabosti bubrega (engl. end sta ge kid ney). U suprotnom, kada ne postoje refluksirajuće papile, čak ni razne infekcije uz postojawe VUR ne izazivaju trajne promene u parenhimu bubrega. Oko 30% qudi ima samo nerefluksirajuće, proste papile, zahvaqujući kojima, i kada postoji VUR, ne nastaje refluksna nefropatija [25]. Patogeneza refluksne nefropatije Eksperimentalne i kliničke studije su dokazale veliku ulogu urinskih infekcija u nastanku refluksne nefropatije. Prema navodima Robertsa (Ro berts) [26], primarni događaj je inokulacija bakterija u parenhim bubrega koja izaziva imuni i zapaqewski odgovor. Prvi može nastati i kada su mikroorganizmi mrtvi, a drugi samo kada su oni živi. Po svemu sudeći, zapaqewski odgovor je odgovoran za nastanak trajnih ožiqnih promena u bubregu [26]. Bakterijski lipopolisaharidi (endotoksini) izazivaju aktivaciju komplementa koja dovodi do hemotaksične migracije granulocita na mesto infekcije. Fagocitoza bakterija od strane granulocita izaziva oslobađawe enzima (lizozoma) granulocita i u lumenu tubula, pri čemu dolazi do oksidoredukcionih procesa i stvarawa kiseonikovih radikala, koji su toksični ne samo za patogene mikroorganizme, već i za okolne tubulske ćelije bubrega. Nekroza tubula pogoršava postojeće stawe jer, sama po sebi, stvara toksične, zapaqewske agense u intersticijumu, što povećava oštećewe bubrega. S druge strane, intravaskularna agregacija granulocita i perivaskularni edem izazivaju fokalnu parenhimsku ishemiju, koja favorizovawem anaerobnog metabolizma pogoduje nastanku hipoksantina iz adenozinmonofosfata. Za vreme reperfuzije hipoksantin pod dejstvom ksantin-oksidaze stvara superokside i vodonični peroksid. Dakle, intersticijumsko oštećewe bubrega koje je udruženo s akutnim zapaqewskim odgovorom tokom akutnog pijelonefritisa posledica je direktnog dejstva endotoksina i ishemijskih lezija. Napredovawe refluksne nefropatije može biti nezavisno od infektivnog agensa. Wegovi glavni mehanizmi su hiperfiltracija i ishemija. Patološka obeležja oštećewa bubrega se sastoje od tubulointersticijumskog oštećewa, koje napreduje do fibroze, a glomerulsko preko hipertrofije vodi u glomerulosklerozu. Interesantno je da se značajne morfološke promene nalaze i u delovima bubrega koji nisu zahvaćeni ožiqkom, tj. smatraju se zdravim. Dokazano je da se broj glomerula u makroskopski normalnim regionima smawuje s radiografski dokazanom veličinom ožiqnog tkiva, a proporcionalno je jačini glomerulske filtracije i proteinuriji [27]. Prag za napredovawe refluksne nefropatije udružen je sa približno 5,0 glomerula po mm 2 uzorka renalnog bioptata [27]. KLINIČKI TOK REFLUKSNE NEFROPATIJE U kliničkom toku refluksne nefropatije postoje obično tri faze. Prva počiwe u periodu odojčeta ili ranog detiwstva, a odlikuju je recidivne urinske infekcije. U ovom periodu, ako ove infekcije nisu adekvatno lečene, nastaje ireverzibilno oštećewe parenhima bubrega usled nastanka hroničnog intersticijumskog nefritisa i ožiqavawa. Druga faza kod većine bolesnika prolazi bez simptoma i u woj može doći do iščezavawa VUR. Međutim, bolesnik ima tipične promene ožiqavawa bubrega na IVP i 99m Tc-DMSA scintigramu [28]. Tipične promene na IVP, prema opisu Hodsona (Hodson) i saradnika [22], sastoje se od deformacije čašica, ožiqavawa parenhima bubrega različitog stepena (obično iznad deformisanih čašica) i smawewa veličine bubrega. Upravo po batičasto deformisanim čašicama bubrega razlikuje se refluksna nefropatija od drugih oboqewa koja dovode do smawewa parenhima bubrega. Metod izbora za rano otkrivawe ožiqaka u bubregu je 99m Tc-DMSA scintigrafija, a za posmatrawe rasta bubrega pogodna je ultrasonografija. Mogu postojati i neupadqivi znaci intersticijumskog nefritisa, kao što je smawena moć koncentrisawa (poliurija) i acidifikacije urina. Smatra se da, ako je kod bolesnika proteinurija veća od 500 mg za 24 časa i boluje od hipertenzije, koje mogu biti nezapažene, bolest lagano napreduje u insuficijenciju bubrega. U trećoj fazi, koja obično nastaje krajem prve ili početkom druge decenije, kod bolesnika se sa većim stepenom ožiqavawa javqaju simptomi i znaci slabosti bubrega. Treba naglasiti da postoje bolesnici kod kojih se tek u ovoj fazi otkriju VUR i refluksna nefropatija. Nekada se prikaže i slika terminalne uremije, koja se može pogrešno dijagnostikovati kao akutna insuficijencija bubrega zbog dugog asimptomatskog toka napredovawa slabosti bubrega u refluksnu nefropatiju. Zapravo, može se reći da je refluksna nefropatija u svom dugom toku uglavnom klinički asimptomatska bolest, a da na wen početak treba posumwati u periodu odojčeta i malog deteta koje ima urinske infekcije (ili povišenu temperaturu nejasnog uzroka), a sama refluksna nefropatija će se klinički oglasiti hipertenzijom ili, što je češće, terminalnom insuficijencijom bubrega. ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Nastanak hipertenzije kod bolesnika s refluksnom nefropatijom zavisi od težine ožiqnih promena u bubregu i od dužine ispitivawa bolesnika [29]. U detiwstvu se javqa kod 6-13% bolesnika, a posle 20-30 godina kod 30-40% osoba obolelih od refluksne nefropatije [29], zbog čega se preporučuje 682

dugotrajno nadgledawe bolesnika s refluksnom nefropatijom. U ranom stadijumu ove bolesti najpre se javqa izolovana noćna hipertenzija (gubitak normalnog smawewa noćnog pritiska), koja se može otkriti samo kontinuiranim dvadesetčetvoročasovnim beležewem krvnog pritiska [30]. Ponekad se arterijska hipertenzija dijagnostikuje tek kada nastane hipertenzivna kriza [31]. Patogeneza hipertenzije u refluksnoj nefropatiji nije potpuno jasna. Najviše ima dokaza za povećano dejstvo sistema renin angiotenzin, mada su nalazi kliničkih studija u pogledu dijagnostičke vrednosti plazmareninske aktivnosti dosta neusaglašeni [29, 32]. Veći stepen ožiqnog tkiva, obostrane renoparenhimske lezije i veća prosečna vrednost periferne plazmareninske aktivnosti su dokazani kod dece obolele od refluksne nefropatije i hipertenzije nego kod dece sa normalnim arterijskim pritiskom [33]. Serijsko merewe periferne plazmareninske aktivnosti pomaže da se izvrši boqa stratifikacija bolesnika s refluksnom nefropatijom u odnosu na lečewe i prognozu. Nivo plazmareninske aktivnosti može poslužiti kao senzitivni pokazateq za neophodnost hirurškog lečewa VUR [33]. Farmakološka inhibicija sistema renin angiotenzin je nesumwivo najboqa terapija za arterijsku hipertenziju kod bolesnika s refluksnom nefropatijom [34]. Samo kod jednostrane refluksne nefropatije, čija je diferencijalna funkcija ožiqno izmewenog bubrega mawa od 10%, preporučuje se jednostrana nefrektomija [29]. INSUFICIJENCIJA BUBREGA U detiwstvu refluksna nefropatija može da napreduje od prvog do petog stadijuma hronične bolesti bubrega, dostižući, u proseku, krajwi stadijum na samom početku treće decenije [35]. Rano lečewe urinskih infekcija i VUR sprečava nastanak refluksne nefropatije. U razvijenim zemqama, poput Švedske, refluksna nefropatija ne postoji kao uzrok terminalne slabosti bubrega [36], dok je u mawe razvijenom dela sveta, u koji se, nažalost, ubraja i naše područje, i daqe vrlo visok procenat dece kod koje se refluksna nefropatija leči dijalizom ili transplantacijom bubrega [37]. Patogeneza napredovawa refluksne nefropatije nije do kraja razjašwena. Za wu su odgovorna najmawe četiri mehanizma: narušavawe imuniteta organizma, postojawe makromolekula i disfunkcija mezangijskih ćelija bubrega, vaskularni poremećaji s hipertenzijom i hemodinamske promene koje dovode do hiperfiltracije. S histološkog stanovišta, primarne promene su tubulointersticijumski nefritis i fibroza, koja se kasnije komplikuje glomerulosklerozom, tako da 90-100% bolesnika s naprednom refluksnom nefropatijom prolazi kroz stadijum fokalno-segmentne glomeruloskleroze. Klinički pokazateq progresivnosti refluksne nefropatije je proteinurija, koja je u početku blaga do umerena, tubulskog tipa, a u kasnijem toku može biti nefrotska. Sve više ima dokaza da su za napredni tok refluksne nefropatije odlučujući genetski faktori poput genetskih polimorfizama vazoaktivnih faktora, citokina i faktora rasta [13, 14]. LEČEWE VUR je razvojna anomalija koja dovodi do nedovoqne dužine intravezikalnog submukoznog dela uretera. S rastom deteta povećava se i dužina intravezikalnog dela uretera, što doprinosi da se on kod 75% dece gubi do desete godine [38, 39]. Povlačewe refluksa je brže kod dečaka, a sporije kod visokog stepena refluksa sa dilatacijom urinskih puteva, kod kojih se dešava u samo 40% slučajeva. U ovoj grupi dece obostrani refluksi se značajno sporije povlače u odnosu na jednostrane reflukse. Spontano povlačewe jednostranog refluksa trećeg stepena je 60%, a četvrtog stepena 40%. Obostrani refluksi trećeg i četvrtog stepena se povlače spontano kod samo 10% bolesnika, značajno boqe kod dečaka mlađih od jedne godine [39]. Imajući u vidu pomenute čiwenice, većina autora zastupa mišqewe da se refluks prvog, drugog i trećeg stepena i bilo koji stepen refluksa kod muškog odojčeta leči antibakterijskom profilaksom sa namerom da se spreči urinska infekcija i sačeka spontano povlačewe refluksa. Primarna indikacija za drugačiji terapijski pristup (hirurški ili endoskopski, putem instilacija paste) jesu urinske infekcije koje se ne mogu kontrolisati profilaksom ( probijawe profilakse, roditeqi koji ne sarađuju i sl.). Većina autora se slaže da primarni VUR petog stepena koji perzistira treba lečiti hirurškim putem. Prema preporukama Američkog udružewa urologa, deca koja nemaju ožiqne promene na bubrezima primarno se leče konzervativnim metodima, osim dece kod koje je zabeležen refluks petog stepena [40]. U rukama iskusnog hirurga uspeh rekonstruktivne hirurgije je 90-95% [41]. Najviše dilema ima u pogledu optimalnog lečewa VUR četvrtog stepena. Konzervativno lečewe ovih bolesnika je jednako uspešno kao i hirurško u pogledu funkcije bubrega. Međutim, tokom pet godina nadgledawa ispitanika zabeleženo je spontano povlačewe VUR četvrtog stepena od mawe od 40%. Kada se jave ovakvi slučajevi, najboqe je odrediti optimalnu terapiju za svakog bolesnik ponaosob, uzimajući u obzir prateće okolnosti, kao što su: uzrast bolesnika, komplijansa u sprovođewu konzervativnog lečewa, težina prethodnih urinskih infekcija, postojawe ožiqnih promena u parenhimu bubrega. Održavawe refluksa četvrtog stepena kod dece starije od tri go- 683

dine je nepovoqan znak za spontano povlačewe, pa se obično preporučuje radikalno rešavawe refluksa ukoliko kontinuirana medikamentna terapija ne dovede do wegovog povlačewa za dve godine. Problematično je lečewe i VUR koji perzistira i posle puberteta, posebno kod devojčica kod kojih se mogu očekivati mnoge komplikacije u trudnoći, počevši od urinskih infekcija do preeklampsije i hipertenzije, što može ugroziti život majke i deteta. Zbog toga se preporučuje da se kod devojčica kod kojih postoji refluks i posle puberteta, a naročito ukoliko obole od pijelonefritisa po prestanku antibakterijske profilakse ili imaju ekstenzivne ožiqke u parenhimu bubrega, primeni hirurško ili endoskopsko lečewe refluksa [42]. Kod ostalih bolesnika, sa mawim stepenom refluksa, može se prekinuti profilaksa uz daqi nadzor [42]. Kod svih bolesnika kod kojih je VUR udružen sa disfunkcionalnim mokrewem, što se često javqa, naročito kod devojčica, potrebno je korigovati ovaj poremećaj odgovarajućom terapijom [43]. ZAKQUČAK Težina primarnog VUR je genetski određena pozicijom ureternog pupoqka. Težak primarni refluks dovodi do kongenitalne refluksne nefropatije (displazije), koja je češća kod dečaka, ispoqava se odmah posle rođewa i ne može se sprečiti. Kombinacija VUR s urinskim infekcijama je glavni uzrok stečenih, trajnih renoparenhimnih promena poznatih pod nazivom refluksna nefropatija. Rizik od refluksne nefropatije se povećava sa težinom refluksa, mlađim uzrastom deteta u fazi prvog pijelonefritisa, ukoliko je refluks udružen sa poremećajem pražwewa bešike i ukoliko je obostran. Refluksna nefropatija se može sprečiti ili pak smawiti ranim lečewem inicijalnih urinskih infekcija, održavawem sterilnog urina i normalizacijom pražwewa bešike. Bez serijskog nadgledawa (ultrasonografsko, IVP, 99m Tc-DMSA) od rođewa nije moguće sa sigurnošću razlikovati stečene renoparenhimne ožiqne promene od kongenitalnih poremećaja parenhima bubrega (hipoplazija i displazija). Blagi refluks prvog i drugog stepena leči se antibakterijskom profilaksom, jer se sa rastom deteta očekuje wegovo spontano povlačewe. Refluks petog stepena se leči hirurškim putem, osim kod muškog odojčeta bez opstrukcije mokraćnih puteva. Nema bitne razlike u ishodu između konzervativnog i hirurškog lečewa dece koja boluju od neopstruktivnog refluksa trećeg i četvrtog stepena. Ukoliko nema drugih medicinskih okolnosti (ponavqani pijelonefritisi, napredovawe nefropatije), primena jednog od ovih metoda će zavisiti od iskustva centra u kojem se bolesnik leči, komplijanse i izbora koje načine roditeqi deteta. Bolesnici s refluksnom nefropatijom su pod nadzorom lekara tokom čitavog života. Posebno osetqiv period kod bolesnica je period trudnoće i porođaja. Nekontrolisana hipertenzija i proteinurija su prediktori loše prognoze refluksne nefropatije. LITERATURA 1. Hutch JA. Vesico-ureteral reflux in the paraplegic: cause and correction. J Urol 1952; 68:457-69. 2. Hodson CJ, Edwards D. Chronic pyelonephritis and vesicoureteral reflux. Clin Radiol 1960; 11:219-31. 3. Bailey RR. The relationship of vesico-ureteric reflux to urinary tract infection and chronic pyelonephritis-reflux nephropathy. Clin Nephrol 1973; 1:132-41. 4. Jodal U, Smellie JM, Lax H, Hoyer P. Ten-year results of randomized treatment of children with severe vesicoureteral reflux. Final Report of the International Reflux Study in Children. Pediatr Nephrol 2006; 21:785-92. 5. Smellie JM, Tamminen-Mobius O, Obling H, et al. Five-year study of medical or surgical treatment in children with severe reflux: radiological renal finding. Pediatr Nephrol 1992; 6:223-30. 6. Mackie CG, Awang H, Stephens FD. The ureteric orifice: the embryologic key to radiologic status of duplex kidneys. J Pediatr Surg 1975; 10:473. 7. Ring E, Petritsch P, Riccabona M, et al. Primary vesicoureteral reflux in infants with a dilated fetal urinary tract. Eur J Pediatr 1993; 152:523. 8. Wennerstrom M, Hansson S, Jodal U, Skotland E. Primary and acquired renal scarring in boys and girls with urinary tract infection. J Pediatr 2000; 136:30-4. 9. Herndon CDA, DeCambre M, McKenna PH. Changing concept concerning the management of vesicoureteral reflux. J Urol 2001; 166:1439-43. 10. Koff SA, Wagner TT, Jayanthi VR. The relationship among dysfunctional elimination syndromes, primary vesicoureteral reflux and urinary tract infections in children. J Urol 1998; 160:1019-22. 11. Djapić M. Primarni vezikoureterni refluks i refluksna nefropatija genetski determinisana stanja. In: Bogdanović R, Peco-Antić A, editors. Nasledne bolesti bubrega. Beograd: Elit Medicina; 2004. p.131-141. 12. Mark RH, Kuo H. Primary ureteral reflux : emerging insights from molecular and genetic studies. Curr Opin Pediatr 2003; 15:181-5. 13. Ozen S, Alikasifoglu M, Saatci U, et al. Implications of certain genetic polymorphisms in renal scarring in vesicoureteral reflux: importance of ACE polymorphism. Am J Kidney Dis 1999; 34:140-5. 14. Solari V, Owen D, Puri P. Association of transforming growth factor-beta 1 gene polymorphism with reflux nephropathy. J Urol 2005; 174:1609-11. 15. Rensley PG. Vesicoureteral reflux. Continuing surgical dilemma. Urology 1978; 12:246-55. 16. Baker R, Maxted W, Maylath J, Shuman I. Relation of age, sex and infection to reflux: data indicating high spontaneous cure rate in pediatric patients. J Urol 1966; 95:27-32. 17. Marra G, Barbieri G, Moiolo C, et al. Mild fetal hydronephrosis indicating vesicoureteral reflux. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.1994; 70:F147-F149. 18. Noe HN, Wyatt RJ, Peeden JN Jr, et al. The transmission of vesicoureteral reflux from parent to child. J Urol 1996; 148:1869. 19. International Reflux Study Committee Medical versus surgical treatment of primary vesicoureteral reflux. Pediatrics 1981; 67:392-400. 20. Wennerstöm M, Hansson S, Jodal U, et al. Renal function 16 to 26 years after the fist urinary tract infection in childhood. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154:339-45. 21. Stefanidis CJ. Reflux nephropathy in children. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl 6):117-9. 22. Hodson CJ, Maling TM, McManmon TJ. The pathogenesis of reflux nephropathy (chronic atrophic pyelonephritis). Br J Radiol 1975; (Suppl 13):1-26. 23. Ransley PG, Risdon RA. Reflux and renal scarring. Br J Radiol 1978; 14(Suppl):1-35. 24. Parkhouse HF, Godley ML, Cooper JM, et al. Renal imaging with 99m Tc-labeled DMSA in the detection of acute pyelonephritis: an 684

experimental study in the pig. Nucl Med Commun 1989; 10:63. 25. Ransley PG, Risdon RA. Renal papillary morphology and intrarenal reflux in infants and young children. Urol Res 1975; 3:111-3. 26. Roberts JA. Mechanisms of renal damage in chronic pyelonephritis. Curr Top Pathol 1995; 88:265-78. 27. Matsuoka H, Nakashima Z, Oshima K. Prognostic significance of the number of renal glomeruli in reflux nephropathy. BJU International 2006; 98:172-6. 28. Smellie J, Edwards D, Hunter N, et al. Vesicoureteral reflux and renal scarring. Kidney Int 1975; 8:565-72. 29. Rushton HG. Vesicoureteral reflux and scarring. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, editors. Pediatric Nephrology. 5 th ed. Lippincott Williams &Wilkins; 2004. p.1027-1048. 30. Milosevski G, Kostić M, Babić D, Jovanović O, Kruščić D, Stanić M, Peco-Antić A. Klasično i automatsko kontinuirano merenje krvnog pritiska kod dece s ožiljnom nefropatijom. Srp Arh Celok Lek 2005; 133(9-10):417-23. 31. Peco-Antić A, Popović-Rolović M, Kostić M, Kruščić D, Jovanović O, Ivković D. Hitna stanja arterijske hipertenzije kod dece. Srp Arh Celok Lek 1993; 121(8-12):149-51. 32. Peco-Antić A, Nastić-Mirić D, Babic D, Pejčić I. The captopril test; an aid to identify hypertensive children with renal scarring. Nephron 2000; 84:192-3. 33. Bajpai M, Pal K, Bal CS, Gupta AK, Pandey RM. Role of plasma renin activity in the management of primary vesicoureteral reflux. A preliminary report. Kidney Int 2003; 64:1643-7. 34. Peco-Antić A, Pejčić I. Savremeni pristup u lečenju arterijske hipertenzije kod dece. Srp Arh Celok Lek 1995; 123:274-7. 35. Salvatierra O Jr, Tanagho EA. Reflux as a cause of end stage kidney disease:report of 32 cases. J Urol 1977; 117:441-3. 36. Esbejorner E, Berg U, Hansson S, writting committee on behalf of the Swedish Pediatric Nephrology Association. Epidemiology of chronic renal failure in children: a report from Sweden 1986-1994. Pediatr Nephrol 1997; 11:438-42. 37. Peco-Antić A, Bogdanović R, Golubović E, Djapić M. Hronična bubrežna insuficijencija kod dece u Jugoslaviji. Srp Arh Celok Lek 2003; 131(1-2):5-9. 38. Wennerstrom M, Hanson S, Jodal H, et al. Disappearance of vesicoureteral reflux in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152:879-83. 39. Tamminen-Mobius T, Bruner E, Ebel KD, et al. Cessation of vesicoureteral reflux for 5 years in infants and children allocated to medical treatment. The International Reflux Study in children; European branch. J Urol 1992; 148:1662-6. 40. Elder J, Peters C, Arant B, et al. Pediatric vesicoureteral reflux guidelines panel summary report on the management of primary vesicoureteral reflux in children. J Urol 1997; 157:1846-51. 41. Parrott TS, Woodard JR, Wolbert JJ. Ureteral tailoring: a comparison of wedge resection with infolding. J Urol 1990; 144:328-9. 42. Decter RM. Update on vesicoureteral reflux: pathogenesis, nephropathy, and management. Reviews in Urology 2001; 3: 172-8. 43. Shapiro E, Snow B, Zaontz M. Management of vesicoureteral reflux. Reviews in Urology 2003; 5:121-5. VESICOURETERAL REFLUX AND RENAL SCARRING Amira PECO-ANTIĆ University Children s Hospital, Belgrade ABSTRACT Reflux nephropathy is an acquired focal renal scarring due to the combination of vesicoureteral (VUR) and intrarenal reflux (IRR) associated with urinary tract infections (IUT) and/or permanently high intravesical pressure. Up to 30-60% of children with VUR and a history of symptomatic IUT have renal scarring at the time of their initial studies. The onset of renal scarring usually occurs early in life, usually before age five years and most frequently before three years of age. Girls are at greater risk for developing reflux nephropathy, because of increased incidence of IUT. Reflux nephropathy is different from a diffuse congenital renal scarring (hypo-dysplasia), which is usually discovered antenatally or during infancy in boys with severe VUR. Without serial follow-up (ultrasonography, intravenous pyelourography, 99m Tc-DMSA scan) from birth, it is not always possible to differentiate congenital renal scarring from reflux nephropathy. In contrast to reflux nephropathy, congenital renal scarring cannot be prevented. 99m Tc-DMSA renal scintigraphy is the gold standard technique (sensitivity 92%, specificity 98%) for the diagnosis of reflux nephropathy, but ultrasound is a good modality to monitor kidney growth over time. Reflux nephropathy and hypodysplasia are the main causes of chronic renal failure and arterial hypertension in children and adolescents in our country. The longterm follow-up of children with reflux nephropathy is mandatory, since its complications may take 10 to 20 years to develop. Uncontrollable arterial hypertension and proteinuria are the predictors of poor prognosis. The selective use of angiotensin converting enzyme inhibitors and/or angiotensin II receptor blockers is the efficient antihypertensive therapy, which also modify intrarenal haemodynamics and can preserve renal function. Key words: renal scarring; vesicoureteral reflux; chronic renal failure; arterial hypertension Amira PECO-ANTIĆ Univerzitetska dečja klinika Tiršova 10, 11000 Beograd Tel.: 011 2060 705 E-mail: amirapecoantic@yahoo.com * Rukopis je dostavqen Uredništvu 25. 8. 2006. godine. 685