ORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA: KLINIČKI ASPEKTI

PREGLEDI IZ LITERATURE BIBLID: 0370-879, 35(2007) 5-6, p. 352-359 ORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA: KLINIČKI ASPEKTI Dragomir MARISAVQEVIĆ Kliničko-bolnički centar Bežanijska kosa, Beograd KRATAK SADRŽAJ Oralni antikoagulantni lekovi su efikasna sredstva u prevenciji i lečewu tromboembolijskih komplikacija, ali uspostavqawe terapijskog ekvilibrijuma adekvatnog da spreči trombozu a ne izazove krvarewe i daqe je problem za kliničare. Boqe poznavawe faktora koji utiču na wihovu farmakokinetiku i farmakodinamiku, savremenih stavova u pogledu početka lečewa, kontrole terapije i zbriwavawa bolesnika koji krvare u toku primene ovih lekova ili koje treba pripremiti za hiruršku intervenciju može značajno popraviti efikasnost lečewa oralnim antikoagulantnim lekovima. Kqučne reči: antikoagulantna terapija; oralni antikoagulansi; principi lečewa; pregled literature UVOD Tromboza se definiše kao stvarawe i širewe koaguluma u cirkulaciji. Nastaje usled patološke intereakcije činilaca hemostaznog sistema u cirkulišućoj krvi, aktivacije trombocita na povređenom endotelu krvnih sudova ili poremećaja, odnosno nedovoqne aktivnosti inhibitora koagulacije krvi ili aktivatora fibrinolize []. Oralni antikoagulantni lekovi (OAL) su efikasna sredstva u prevenciji i lečewu tromboembolijskih komplikacija. Međutim, i pored standardizacije i napretka u primeni, oralna antikoagulanta terapija je i daqe problem za kliničare, jer su u pitawu lekovi male terapijske širine koji stupaju u razne interakcije sa hranom i drugim lekovima, što može bitno da utiče na pojačan ili oslabqen terapijski efekat. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA OAL su derivati 4-hidroksikumarina, koji dovode do antikoagulantnog efekta remeteći cikličnu interkonverziju vitamina K i wegovih 2,3-epoksida. Koagulacioni faktori II, VII, IX i X za svoju biološku aktivnost zahtevaju γ-karboksilaciju koju vrši vitamin K, i zato se nazivaju faktorima koagulacije zavisnim od vitamina K. Inhibicijom konverzionog ciklusa vitaminom K OAL izazivaju u jetri proizvodwu delimično dekarboksiliranih proteina sa smawenom koagulantnom aktivnošću (PIVKA), a istim mehanizmom deluju i na antikoagulantne proteine C i S [2]. Razlike u farmakokinetičkim parametrima OAL prikazane su u tabeli. Odnos između doze OAL i odgovora na terapiju je pod uticajem poznatih i nepoznatih genetskih i faktora spoqašwe sredine (lekovi, način ishrane, različite bolesti) [2]. Varijabilnost u antikoagulantnom odgovoru takođe može biti posledica netačnosti laboratorijskog ispitivawa, nepridržavawa uputstava o primeni leka i loše komunikacije između bolesnika i lekara [3]. Genetska varijabilnost farmakodinamike OAL je raznovrsna. Urođena rezistencija na varfarin se objašwava smawenim afinitetom varfarina za wegov receptor u jetri [4], a kod takvih bolesnika su potrebne 5-20 puta veće doze od prosečnih da bi se kod wih ispoqio antikoagulantni efekat. Kod bolesnika sa mutacijom propeptida faktora IX (beleži se kod mawe od,5% populacije) nivo ovog faktora se značajno smawuje tokom lečewa kumarinskim lekovima, dok se nivo drugih faktora koagulacije, zavisnih od vitamina K, smawuje do 30-40%. Ova koagulopatija se ne odražava na protrombinsko vreme, zbog čega kod ovih bolesnika postoji povećan rizik od krvarewa tokom primene varfarina [5]. Kod mawe od 0% bolesnika postoje genetska izmewenost citohroma P450 (CYP2C9) i značajno usporen metabolizam OAL, zbog čega se optimalan INR (International Normalized Ratio) postiže dozom varfarina koja je mawa od,5 mg na dan ( preosetqivost na varfarin). Kao lekovi male terapijske širine a velike jačine dejstva, OAL lako stupaju u interakcije sa drugim TABELA. Farmakokinetika oralnih antikoagulantnih lekova. TABLE. Pharmacokinetics of oral anticoagulant drugs. Farmakokinetički parametar Pharmacokinetic parameter Apsorpcija Absorption Vezivawe za albumine Bounding to albumin Metabolizam Metabolism Eliminacija Elimination Poluživot (časovi) Half-life (hours) Latentni period (dani) Latent period (days) Trajawe dejstva (dani) Duration of effect (days) Varfarin* Warfarin* Dobra Good Acenokumarol Acenocoumarol Dobra Good Fenprokumon Phenprocoumon Dobra Good 99% >90% >90% Jetra Liver Bubreg, žuč Kidney, bile Jetra Liver Bubreg, žuč Kidney, bile Jetra Liver Bubreg, žuč Kidney, bile 25-60 (~40) 0-24 20 4-5.5-2 3-4 2-5 2 7-4 * Varfarin je svetski standard za grupu oralnih antikoagulantnih lekova. * Warfarin is worldwide standard for oral anticoagulant drugs. 352

lekovima. Ove interakcije se mogu odvijati na nivou farmakokinetike (tokom apsorpcije, vezivawa za albumine i metabolizma u jetri). Fenilbutazol, sulfinpirazon, metronidazol i trimetoprimsulfametoksazol potenciraju efekat OAL inhibirajući wihov hepatični klirens, dok barbiturati, rifampicin i karbamazepin smawuju efekat OAL povećavajući wihov hepatični klirens. Lekovi mogu uticati na farmakodinamiku OAL inhibicijom sinteze, povećawem klirensa faktora koagulacije zavisnih od vitamina K ili remećewem drugih puteva hemostaze. Cefalosporini inhibiraju cikličnu interkonverziju vitamina K i time potenciraju antikoagulantni efekat OAL, aspirin i nesteroidni antiinflamacioni lekovi povećavaju rizik od krvarewa tokom primene OAL inhibicijom funkcije trombocita, dok sulfonamidi i antibiotici širokog spektra pojačavaju antikoagulanti efekat OAL eliminacijom normalne bakterijske flore. Osobe koje se duže vreme leče OAL su osetqive na promene u sadržaju vitamina K u ishrani, na koji prvenstveno utiču biqni filokinoni. Povećano unošewe vitamina K, dovoqno da smawi efekat OAL, javqa se kod bolesnika koji jedu veće količine zelenog povrća ili koriste preparate koji sadrže vitamin K u toku dijeta za smawewe telesne mase. Smawen unos vitamina K u ishrani potencira efekat OAL kod bolesnika lečenih antibioticima i intravenskim tečnostima bez nadoknade vitamina K, slučajevima malapsorpcije masti, opstrukcije žučnih puteva ili hroničnih proliva. Poremećaj funkcije jetre potencira odgovor OAL putem poremećaja sinteze koagulativnih faktora, dok je kod hipermetaboličkih stawa (febrilnost, hipertireoza) osetqivost na OAL povećana usled ubrzanog katabolizma faktora koagulacije. LABORATORIJSKO PRAĆEWE EFEKTA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA INR (International Normalized Ratio) je test izbora za nadgledawe bolesnika na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji. Dobra saradwa lekara, biohemičara i bolesnika je preduslov efikasnosti i bezbednosti OAL, a požeqno je da se INR kontroliše u jednoj laboratoriji. Ako ne postoji mogućnost laboratorijskog praćewa, boqe je odustati od primene OAL [6]. U pripremi i proceni sintetske funkcije jetre pre operacije protrombinsko vreme treba izražavati u sekundama [6]. DOZIRAWE ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA Za antikoagulantni efekat OAL najznačajnije je smawewe protrombina, koji ima relativno dug poluživot od 50 do 60 časova, u poređewu sa dužinom poluživota od šest časova do 24 časa drugih faktora koagulacije zavisnih od vitamina K, što čini osnov za preklapawe heparina i OAL u trajawu od najmawe četiri dana dok se INR ne dovede u žeqeni terapijski opseg. Početak lečewa oralnim antikoagulantnim lekovima Radi smawewa rizika od neadekvatne antikoagulacije prvih dana lečewa i skraćewa dužine boravka u bolnici, težište je na brzom postizawu terapijskog opsega INR. Ranije je lečewe primenom OAL počiwalo dozom opterećewa, koja je dva-tri puta veća od prosečne doze održavawa (kod varfarina 0-5 mg). Danas se smatra da bi lečewe varfarinom trebalo početi dozom od 5 mg i prilagoditi je odgovoru, tj. reakciji INR [7, 8]. Primena ove doze smawuje mogućnost nastanka izražene rane antikoagulacije, a time i potrebu za čestim određivawem INR, usporava naglo smawewe proteina C u prvim danima lečewa (što može biti udruženo s razvojem hiperkoagulabilnog stawa), pri čemu ovakav početak lečewa ne utiče na produžewe vremena potrebnog za dostizawe žeqenog terapijskog opsega INR [3]. Terapija održavawa oralnim antikoagulantnim lekovima Bezbednost i sigurnost OAL su direktno povezani s održavawem dobre antikoagulantne kontrole, što je olakšano preporukom da se nivo INR, takoreći, ciqa u sredinu žeqenog opsega (na primer, 2,5 za žeqeni terapijski opseg 2,0-3,0 ili 3,0 za žeqeni terapijski opseg 2,5-3,5). Radi postizawa što dužeg vremena u terapeutskom opsegu, preporučuju se razni metodi dozirawa [3, 9]: antikoagulantne dnevne bolnice s obučenim i iskusnim osobqem, kompjuterizovani sistemi zasnovani na dozama varfarina koje je bolesnik prethodno koristio i faktorima specifičnim za bolesnika (starost, navike u ishrani, indikacija za antikoagulantnu terapiju i sl.) i samotestirawe primenom komercijalnih samočitača koji koriste kapilarnu krv. KLINIČKA PRIMENA ORALNE ANTIKOAGULANTNE TERAPIJE OAL su efikasni u primarnoj i sekundarnoj prevenciji venskog tromboembolizma, sistemskog embolizma kod bolesnika s veštačkim valvulama srca ili fibrilacijom pretkomora, akutnog infarkata miokarda kod bolesnika s oboqewem perifernih arterijskih krvnih sudova ili visokim rizikom po drugim osnovama, kao i u prevenciji moždanog udara, ponovnog infarkta ili smrti kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda [0]. Za većinu ovih indikacija podesan je umeren antikoagulantni intenzitet (INR 2,0-3,0). Iako se OAL povremeno primewuju i za sekundarnu prevenciju ishemije mozga arterijskog porekla posle neuspeha lečewa antitrombocitnim lekovima, studija SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial) [] je utvrdila da je visok intenzitet oralne antikoagulacije (INR 3,0-4,5) opasan kod ovih bolesnika. U studiji WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study) [2] se poredila primena varfarina (INR,4-2,8) i aspirina (325 mg dnevno), ali razlike 353

u efikasnosti i bezbednosti kod bolesnika sa nekardioemboličnim ishemijskim moždanim udarom nisu utvrđene. Iako wihova efikasnost nije dokazana u odgovarajuće dizajniranim kliničkim studijama, OAL se primewuju i kod bolesnika sa dilatativnom kardiomiopatijom, smawenom sistolnom funkcijom leve komore srca, mitralnom stenozom, fibrilacijom pretkomora udruženom s oboqewem srčanih zalistaka ili ishemijskim moždanim udarom nepoznate etiologije u kombinaciji s otvorenim foramenom ovale i atrijalnom septalnom aneurizmom [3]. Prevencija venskog tromboembolizma OAL primeweni u dozi koja održava INR između 2,0 i 3,0 su efikasni u prevenciji venskih tromboza posle ortopedskih operacija kuka i velikih ginekoloških intervencija. Lečewe duboke venske tromboze i embolije pluća Optimalno trajawe primene OAL zavisi od pretpostavqenog odnosa između rizika od krvarewa i ponovne tromboze. Rizik teških krvarewa tokom antikoagulantne terapije je približno 3% godišwe, sa stopom smrtnosti od 0,6% godišwe. S druge strane, stopa smrtnosti od ponavqanog venskog tromboembolizma je 5-7% i veća je kod bolesnika s embolijom pluća. Rizik ponavqanog tromboembolizma u slučaju prekida antikoagulantne terapije zavisi od toga da li se tromboza dogodila spontano, bez provocirajućeg faktora ( idiopatska ) ili je do tromboze doveo poznat, potencijalno reverzibilan, faktor. Iznenadni nastanak tromboze na neuobičajenim mestima (posebno kod mladih osoba) često upućuje na pažqivo tragawe za pridruženim patološkim stawem kao etiopatogenetskim faktorom tromboze [3]. Antikoagulacija umerenog intenziteta (INR 2,0-3,0) je takođe efikasna kao intenzivniji terapijski režim (INR 3,0-4,5), a nosi mawi rizik da dođe do krvarewa. Lečewe treba da traje duže kod bolesnika s proksimalnom venskom trombozom nego kod bolesnika sa distalnom trombozom, kod bolesnika sa ponavqanim trombozama nego kod bolesnika s jednim izolovanim događajem tromboze, kod bolesnika sa trombofilijom i kada je tromboza idiopatska ili udružena s konstantnim faktorom rizika [4]. Lečewe u trajawu od šest do 2 nedeqa se preporučuje kod bolesnika sa simptomatskom trombozom vena potkolenice. Lečewe duže od tri meseca se preporučuje kod bolesnika s proksimalnom dubokom venskom trombozom, a duže od šest meseci kod bolesnika s proksimalnom dubokom venskom trombozom kod kojih se ne može utvrditi, niti eliminisati potencijalno provocirajući faktor i kod ponavqanih venskih tromboza. Doživotna antikoagulantna terapija se može razmatrati kada se jave dva ili više napada idiopatske proksimalne duboke venske tromboze, kod tromboze kao komplikacije maligniteta, javqawa jednog spontanog, po život opasnog napada tromboze (embolija pluća, cerebralna, mezenterična ili tromboza v. portae) udruženog s trombofilijom, ili nekoliko utvrđenih genetskih oštećewa. Primarna prevencija ishemijskih koronarnih događaja Varfarin u malom intenzitetu terapijskog opsega nema prednosti u odnosu na aspirin u primarnoj prevenciji ishemijskih koronarnih događaja kod bolesnika s visokim rizikom, jer primena varfarina zahteva praćewe vrednosti INR i udružena je sa većim rizikom za nastanak krvarewa. Akutni infarkt miokarda Terapijske opcije za dugotrajno zbriwavawe ovih bolesnika su monoterapija aspirinom, aspirin sa varfarinom u umerenom terapijskom intenzitetu (INR 2,0-3,0) ili varfarin velikog intenziteta (INR 3,0-4,0). Posledwa dva pristupa su efikasnija od aspirina, ali i udružena s češćim krvarewem [5]. Kod izostanka precizne kontrole INR, visokointenzivni režimi nisu prihvatqivi zbog rizika od nastanka krvarewa opasnih život. Alternativni pristup dugotrajne prevencije tromboze kod bolesnika s akutnom ishemijom miokarda je kombinovana primena aspirina i klopidogrela. Veštačke valvule srca Intenzitet antikoagulantne terapije je proporcionalan tromboembolijskom riziku vezanom za tip valvule srca. Vodiči dobre kliničke prakse Evropskog udružewa kardiologa [6] za prvu generaciju veštačkih valvula preporučuju INR od 3,0 do 4,5; INR u opsegu 3,0-3,5 za valvule druge generacije u mitralnoj poziciji, dok se INR od 2,5 do 3,0 smatra dovoqnim za valvule druge generacije u aortnoj poziciji. Slične preporuke daju i vodiči Američkog udružewa kardiologa i Američkog udružewa za srce [3, 7]: INR od 2,5 do 3,5 za većinu bolesnika sa mehaničkom valvulom i 2,0 do 3,0 za one koji imaju bioprostetičnu valvulu, kao i za bolesnike s malim rizikom i dvolisnom mehaničkom valvulom (na primer, St. Jude Medical device) u aortnoj poziciji. Uprkos lečewu, 2-3% bolesnika s veštačkom valvulom doživi moždani udar ili sistemski tromboembolizam. Kombinacija OAL i malih doza aspirina (00 mg dnevno) smawuje učestalost tromboembolijskih komplikacija, pri čemu rizik od krvarewa nije povećan ako su ciqni opsezi INR niži. Fibrilacija pretkomora I varfarin i aspirin su efikasni u prevenciji sistemske embolizacije kod bolesnika sa nevalvulnom fibrilacijom pretkomora. Varfarin je efikasniji od aspirina, ali je udružen s većim rizikom za nastanak krvarewa. Varfarin se primewuje i u pri 354

marnoj i u sekundarnoj prevenciji sistemske embolizacije kod ovih bolesnika, a studija EAFT (European Atrial Fibrilation Trial) [8] je pokazala da je posebno efikasan kod bolesnika s pretrpqenim moždanim udarom bez posledičnih sekvela ili tranzitornim ishemijskim atakom u posledwa tri meseca. U odmeravawu odnosa rizika (od krvarewa) i koristi (smawewe godišwe stope moždanih udara), varfarin u dozi koja održava INR u opsegu 2,0-3,0 ima prednost kod bolesnika s visokim individualnim rizikom: bolesnika s ranijim moždanim udarom ili tromboembolizmom, starijih od 65 godina, s određenim pridruženim bolestima (hipertenzija, dijabetes, bolest koronarnih arterija) i umerenom do teškom disfunkcijom leve komore srca [9]. Tromboza i kancer Trombogeni kanceri su karcinom pankreasa, adenokarcinomi gastrointestinalnog trakta, karcinomi pluća, jajnika, materice i dojke, i mijeloproliferacione bolesti [, 2]. Klinički značajne tromboembolijske komplikacije javqaju se kod oko 5% bolesnika s kancerom, a znatno su češće i ponavqane duboke venske tromboze i embolije pluća. Zbog toga se kod bolesnika s tromboembolizmom vena i aktivnim malignitetom preporučuje produženo (2 meseci i duže) antikoagulantno lečewe niskomolekularnim heparinom, tim pre što novija istraživawa ukazuju i na mogućnost wegovog antineoplastičnog delovawa. SPECIFIČNA KLINIČKA STAWA I ORALNI ANTIKOAGULANTNI LEKOVI Antikoagulantno lečewe u trudnoći Specifičan klinički problem su planirane trudnoće žena na dugotrajnoj oralnoj antikoagulantnoj terapiji, jer OAL prolaze placentu i mogu izazvati tipičnu embriopatiju (nazalna hipoplazija, odnosno tačkaste epifize) kod 6,4% živorođene dece izložene varfarinu između šeste i dvanaeste nedeqe gestacije, a nešto ređe i poremećaje centralnog nervnog sistema i fatalna krvarewa posle prvog tromesečja [20]. Nasuprot OAL, heparin ne prolazi uteroplacentnu barijeru, zbog čega je antikoagulantni lek izbora u trudnoći. Međutim, nekoliko studija je ukazalo na teške posledice po zdravqe majke s mehaničkom valvulom srca koja je tokom trudnoće lečena samo heparinom, zbog čega se varfarin izuzetno može koristiti kod ovih trudnica u toku drugog i trećeg tromesečja [20]. Tada se heparin primewuje u prvom tromesečju, potom varfarin od početka drugog tromesečja do 38. nedeqe gestacije, a zatim se trudnici ponovo prepisuje heparin do planiranog porođaja u 40. nedeqi gestacije. Heparin treba prekinuti 2 časova pre planirane indukcije porođaja, a zatim nastaviti posle porođaja, preklapajući ga sa varfarinom četiri-pet dana. Urođena sklonost ka trombozama (trombofilije) Profilaktička primena OAL kod osoba s trombofilijom koje ne daju podatke o prethodnom tromboembolizmu potrebna je samo ukoliko postoji visok rizik za nastanak tromboze. Antikoagulanta terapija posle prvog napada tromboembolizma kod bolesnika s trombofilijom treba da traje najmawe šest meseci. Pri tom, kod bolesnika s homozigotnim genotipom za faktor V Leiden, antifosfolipidnim sindromom ili nedostatkom antitrombina III, proteina C ili proteina S beleži se povećan riziku za recidiv tromboze, za razliku od bolesnika s heterozigotnim genotipom za faktor V Leiden ili mutacijom protrombinskog gena G2020A. NEŽEQENA DEJSTVA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA Najčešće i klinički najznačajnije nežeqeno dejstvo OAL je krvarewe. Učestalost i intenzitet krvarewa u direktnoj su vezi s intenzitetom antikoagulantne terapije. Kod bolesnika koji se redovno kontrolišu i kod kojih su vrednosti INR 2,0-3,0 hemoragijske komplikacije se javqaju u mawe od 5% slučajeva. Rizik od moždanih krvarewa se povećava kada je INR veći od 4,0 (i veoma brzo se uvećava s vrednostima većim od 5,0), a u posebnom riziku su stari bolesnici, odnosno bolesnici sa neregulisanom hipertenzijom. Bolesnik mora biti precizno upućen u komplikacije lečewa, kako da prepozna simptome produženog INR (spontana pojava modrica, krvarewe iz desni prilikom prawa zuba, crvena boja mokraće ili crne stolice, glavoboqa), te, ukoliko ih primeti, odmah prekine uzimawe OAL i proveri INR u laboratoriji u kojoj to inače čini. Nekroza kože je retko nežeqeno dejstvo tokom primene OAL (od :00 do :0.000). Posledica je obimne tromboze venula i kapilara u potkožnom masnom tkivu i može se uočiti od trećeg do osmog dana lečewa. Lezije na koži se najčešće javqaju na ekstremitetima, ali nisu retke ni na dojkama, odnosno na penisu. Patogeneza ove neobične komplikacije nije jasna, ali se opisuje udruženost nekroze kože izazvane varfarinom i nedostatka proteina C [22], a znatno ređe proteina S. Sindrom modrog palca, alopecija, urtikarija, dermatitis, bolovi u trbuhu, groznica, anoreksija i prolivi su veoma retka nežeqena dejstva OAL. Trovawa varfarinom, zadesna (deca) ili namerna ( rentni razlozi, pokušaji samoubistva ili ubistva) su retka, ali mogu dovesti do fatalnih krvarewa [23]. LEČEWE BOLESNIKA NA ORALNOJ ANTIKOAGULANTNOJ TERAPIJI I S VISOKIM VREDNOSTIMA INR Bolesnici koji primaju OAL često imaju produžene rezultate INR. Najčešći razlozi su uvođewe novog leka, odmakla faza maligne bolesti, proliv, smawen unos hrane koja sadrži vitamin K ili primena veće 355

doze OAL od prepisane. INR može biti produžen i bez nekog određenog razloga. Povećawe vrednosti INR značajno preko terapijskog opsega je prognostički nezavisni faktor rizika za nastanak obilnih krvarewa. U jednoj analizi je pokazano da je kod 4% asimptomatskih bolesnika čiji je INR bio veći od 6,0 nastupilo krvarewe opasno po život tokom dve nedeqe od utvrđivawa povećanog INR, što ukazuje na to da se pravovremenom medicinskom intervencijom kod takvih bolesnika može smawiti rizik od krvarewa [24]. Bolesnici koji primaju OAL i kod kojih je zabeležen produženi INR moraju se detaqno pregledati kako bi se utvrdilo postoje li znaci krvarewa. Bolesnici koji ne krvare Ne postoji opšte prihvaćen stav za terapijski pristup bolesniku koji prima OAL i ima izrazito produžen INR, ali ne krvari (Tabela 2). Najčešći pristup je jednostavno prekid terapije i čekawe da se INR spusti u žeqeni opseg, posle čega se primena OAL nastavqa (najčešće u smawenoj dozi). TABELA 2. Terapijski pristupi za različite vrednosti INR kod bolesnika koji primaju varfarin sa ciqnim terapijskim opsegom 2,0-3,0 (za bolesnike sa višim ciqnim terapijskim opsegom, opsege iz prve kolone treba prilagoditi na više vrednosti). U svim slučajevima treba tragati za uzrokom produžewa INR i hitno ga korigovati (modifikovano prema [9]). TABLE 2. Suggested treatment strategies for various INR values in patients receiving warfarin administered to achieve a target INR of 2.0 to 3.0. For patients receiving warfarin with a higher target INR, the ranges presented should be adjusted upwards. In all casses, the cause of the excessive prolongation of the INR should be sought, an corrected [9]. INR Povišen Any elevation Povišen Any elevation 4.5-6.0 6.-0.0 >0.0 Klinički nalaz Clinical data Krvarewe opasno po život Life threatening bleeding Ozbiqno krvarewe, ali ne i opasno po život Major (non-life threatening bleeding) Bez krvarewa No bleeding Bez krvarewa No bleeding Bez krvarewa No bleeding Terapijski pristup Treatment strategy Prekid lečewa varfarinom. Withhold warfarin. Supstituciona terapija plazmom ili protrombinskim koncentratom. 2 Replace coagulation factors using plasma or complex concentrates. Intravenska primena vitamina K (5-0 mg, zavisno od vrednosti INR). 3 I.v. vitamin K (5-0 mg, with the dose depending on the INR). Korekcija mehaničkog uzroka krvarewa. 4 Correct mechanical causes of haemorrhage. Ostala suportivna terapija (po potrebi i transfuzija krvi). 5 Provide medical support (including transfusion if required). Prekid lečewa varfarinom. Withhold warfarin. Razmotriti supstitucionu terapiju plazmom ili protrombinskim koncentratom. 2 Consider administration of plasma or complex concentrates. Intravenska primena vitamina K (-0 mg, zavisno od vrednosti INR) 3 Administer i.v. vitamin K (-0 mg, depending on the INR). Korekcija mehaničkog uzroka krvarewa. 4 Correct mechanical causes of haemorrhage. Ostala suportivna terapija (po potrebi i transfuzija krvi). 5 Provide medical support (including transfusion if required). Prekid lečewa varfarinom, kontrola INR za 24-48 časa. Withhold warfarin and recheck INR in 24 to 48 hours. Prekid lečewa varfarinom, mg vitamina K oralno, kontrola INR za 24-48 časa. Withhold warfarin, administer mg oral vitamin K and recheck INR in 24 to 48 hours. Smawiti dozu varfarina, kontrola INR za 24-48 časa. Reduce warfarin dose, recheck INR in 24 to 48 hours. Prekid lečewa varfarinom, kontrola INR za 24-48 časa. Withhold warfarin and recheck INR in 24 hours. Prekid lečewa varfarinom, mg vitamina K oralno, kontrola INR za 24 časa. Withhold warfarin, administer mg oral vitamin K and recheck INR in 24 hours. Prekid lečewa varfarinom, -2,5 mg vitamina K oralno, razmotriti terapiju plazmom ili protrombinskim koncentratom samo kod bolesnika s visokim rizikom od krvarewa, kontrola INR za 24 časa. Withold warfarin, administer -2.5 mg of oral vitamin K, consider using plasma or complex concentrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours. Prekid lečewa varfarinom, -5 mg vitamina K oralno, kontrola INR za 24 časa. Withhold warfarin, administer -5 mg of oral vitamin K and recheck INR in 24 hours. Prekid lečewa varfarinom, 0,5-,0 mg vitamina K intravenski, kontrola INR za 24 časa. Withhold warfarin, administer 0.5-.0 mg of intravenous vitamin K and recheck INR in 24 hours OR. Prekid lečewa varfarinom, -5 mg vitamina K oralno, razmotriti terapiju plazmom ili protrombinskim koncentratom samo kod bolesnika s visokim rizikom od krvarewa, 2 kontrola INR za 24 časa. Withhold warfarin, administer -5 mg of oral vitamin K, consider using plasma or complex concentrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours OR Prekid lečewa varfarinom, 0,5-,0 mg vitamina K intravenski, razmotriti terapiju plazmom ili protrombinskim koncentratom samo kod bolesnika s visokim rizikom od krvarewa, kontrola INR za 24 časa. Withhold warfarin, administer 0.5-.0 mg of intravenous vitamin K, consider plasma or complex concenrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours. 356

Drugi terapijski pristup je primena vitamina K intravenski, potkožno ili oralno [9]. Parenteralna primena vitamina K može imati nežeqena dejstva (rezistencija na varfarin, anafilaktoidne reakcije, promene kože), neprijatna je za bolesnika i zahteva neposredan nadzor lekara. Preporučena doza vitamina K koji se primewuje intravenski je mala (0,5-,0 mg), brzo dovodi do smawewa i veoma produženih vrednosti INR već za osam sati, i to smawewe je stalno u naredna 24 časa. Potkožna primena vitamina K je relativno neefikasna, a ovaj način primene leka vrlo često dovodi do preterane korekcije INR [25]. S druge strane, oralno primewen vitamin K u dozi,0-2,5 mg ne dovodi do preteranog snižavawa INR, niti do anafilaktoidnih ili kožnih reakcija. Doza od,0 do 2,5 mg je dovoqna kada je INR između 4,0 i 0,0, ali u slučaju značajnijeg produžewa (veći od 0,0), potrebne su i veće doze (5,0 mg). Bolesnici koji krvare Lečewe bolesnika koji krvari tokom primene OAL mora biti individualno i zavisi od intenziteta i lokalizacije krvarewa, kao i od vrednosti INR prilikom koje se krvarewe javilo (Tabela 2). Kod relativno slabih krvarewa iz dostupnih mesta, kao što je epistaksa ili krvarewe iz rane, lokalna kompresija sa smawewem doze ili prekidom primene OAL ili bez toga može biti dovoqna. S druge strane, bolesnici kod kojih je krvarewe obilno ili sa krvarewem u vitalni organ potrebno je intenzivnije lečewe. Intravenski vitamin K u kombinaciji sa zamrznutom svežom plazmom ili koncentratom protrombinskog kompleksa dovodi do bržeg i održivog smawewa vrednosti INR, te predstavqa terapiju izbora. Za ovu indikaciju je dovoqna i mala doza od,0 mg, ako je primewena u kombinaciji sa plazmom ili koncentratom protrombinskog kompleksa (kod bolesnika s ugrađenom veštačkom valvulom srca treba izbegavati vitamin K zbog velikog rizika od tromboze valvule ako se INR normalizuje!). Zbog rizika od prenosivih bolesti, zamrznutu svežu plazmu treba primeniti samo kod bolesnika s akutnom indikacijom za hitnu korekciju antikoagulantnog efekta varfarina. Transfuzija zamrznute sveže plazme se primewuje u dozi od 0 do 20 ml/kg i često ju je potrebno ponavqati (uz kontrole INR na šest sati), jer nadoknađeni faktori koagulacije iz plazme imaju kraći poluživot od dužine dejstva OAL. Primenu koncentrata protrombinskog kompleksa ograničavaju komplikacije tromboze (posebno kod bolesnika s teškim oštećewem jetre), ograničena snabdevenost bolnica i nedostatak iskustva u primeni leka. U slučaju da je intravenski vitamin K jedino raspoloživo terapijsko sredstvo, a potreba za brzom korekcijom vrednosti INR od životne važnosti, vitamin K treba primeniti u sporoj, tridesetominutnoj intravenskoj infuziji u dozi 5-0 mg [9]. Faktori koji doprinose krvarewu su pridružena oboqewa i istovremena primena lekova koji remete funkciju trombocita, dovode do erozija sluznice želuca ili u velikim dozama remete sintezu faktora koagulacije zavisnih od vitamina K. Rizik od klinički obilnih krvarewa veći je i kod osoba starijih od 65 godina s anamnezom o preležanom moždanom udaru ili krvarewu iz gastrointestinalnog trakta i kod osoba s pridruženim bolestima (insuficijencija bubrega, anemija, hipertenzija, malignitet). Krvarewa koja se javqaju pri vrednosti INR mawoj od 3,0 najčešće su udružena s traumom ili ishodišnom lezijom u gastrointestinalnom ili urinskom traktu. Dugotrajno zbriwavawe bolesnika koji su krvarili tokom uzimawa OAL, ali koji zahtevaju profilaksu od sistemske embolizacije (bolesnici sa mehaničkom valvulom srca, fibrilacijom pretkomora ili drugim faktorima rizika) je problematično. Ukoliko se krvarewe kod ovakvih bolesnika javi sa vrednostima INR većim od terapijskog opsega, primena varfarina se može nastaviti posle zaustavqawa krvarewa i korekcije faktora koji je doprineo krvarewu (ako se prepozna). Mnogo više pažwe kontroli lečewa varfarinom treba posvetiti bolesniku koji krvari, a INR je u trenutku nastanka krvarewa bio u terapijskom opsegu. Za bolesnike s mehaničkom valvulom srca (i stalno povećanim rizikom od krvarewa) ima svrhe smawiti žeqeni antikoagulantni opseg INR na 2,0-2,5 umesto 2,5-3,5. Za bolesnike sa fibrilacijom pretkomora (i stalno povećanim rizikom od krvarewa) žeqeni antikoagulantni opseg treba smawiti na,5-2,0 umesto 2,0-3,0 s očekivawem da će efikasnost leka biti smawena, ali ne i da će u potpunosti izostati. Alternativno, aspirin može da zameni varfarin kod bolesnika sa fibrilacijom pretkomora. PRIPREMA BOLESNIKA NA ORALNOJ ANTIKOAGULANTNOJ TERAPIJI ZA HIRURŠKU INTERVENCIJU Priprema bolesnika koji prima OAL za hiruršku ili invazivnu dijagnostičku intervenciju zavisi od rizika od tromboembolizma [26]. Kod bolesnika kod kojeg postoji visok ili umeren rizik primena OAL se prekida četiri-pet dana pre operacije, čime se dozvoqava vraćawe INR u normalan opseg u vreme planiranog postupka. Bolesnik ostaje nezaštićeni od tromboembolijskih komplikacija dvatri dana pre operacije, te mu se u tom periodu mora dati heparin, dok se lečewe primenom OAL nastavqa posle hirurškog postupka, kada se ustanovi da su ovi lekovi bezbedni za bolesnika. Preporuke FDA za pripremu bolesnika na oralnoj antikoagulantnoj terapiji kojima je potrebna odabrana hirurška intervencija Bolesnici s visokim rizikom za nastanak tromboembolizma Pre operacije primewuju se heparin (u dozi od 5.000 jedinica na 2 sati potkožno) ili LMWH (u dozi od 00 IU/kg na 2 sati potkožno). Heparin se može dati u ambulanti ili u bolnici, a prekida se 357

24 časa pre planirane hirurške intervencije sa očekivawem da će wegov efekat trajati do 2 sati pre intervencije. Ako se proceni da je preoperaciona antikoagulacija kritična za bezbednost bolesnika, treba ga smestiti u bolnicu, a heparin primeniti u dozi od.300 jedinica na čas u kontinuiranoj infuziji i zaustaviti je pet sati pre operacije, dozvolivši da se aptt normalizuje u trenutku postupka. Primena heparina ili LMWH se nastavqa 2 sati posle operacije u profilaktičkoj dozi i u narednih četiri-pet dana zajedno sa varfarinom dok se vrednost INR ne dovede u žeqeni terapijski opseg. Bolesnici s umerenim rizikom za nastanak tromboembolizma Pre operacije primewuju se heparin (profilaktičke doze od 5.000 jedinica potkožno) ili LMWH (3.000 jedinica potkožno na 2 sati). Primena heparina ili LMWH u profilaktičkim dozama nastavqa se 2 sati posle operacije zajedno sa varfarinom u narednih četiri-pet dana dok se vrednost INR ne dovede u žeqeni terapijski opseg. Bolesnici s malim rizikom za nastanak tromboembolizma (npr. fibrilacijom pretkomora) Dozu varfarina treba smawiti četiri-pet dana pre operacije, čime se INR dovodi blizu normale (,3-,5) u vreme operacije. Doza održavawa se nastavqa posle operacije uz prateće lečewe malim dozama heparina (5.000 jedinica) ili LMWH potkožno na 2 sati ukoliko se proceni da je to potrebno. Bolesnici kod kojih se planira stomatološka intervencija Dozvoqeno je ispirawe usne dupqe traneksemičnom ili ε-aminokapronskom kiselinom bez prekidawa antikoagulantne terapije. Priprema bolesnika na oralnoj antikoagulantnoj terapiji kojima je potrebna hitna hirurška intervencija Priprema i ovih bolesnika zavisi od rizika za nastanak tromboembolizma. Kod bolesnika s malim rizikom dovoqno je obustaviti primenu OAL. Kod bolesnika s umerenim i visokim rizikom za tromboembolizam, pored obustavqawa primene OAL, primewuju se male doze vitamina K intravenski (0,5-,0 mg), izuzetno i plazma, radi smawewa INR ispod,5. NOVI ORALNI ANTIKOAGULANTNI LEKOVI Novi OAL (direktni inhibitori trombina, faktora Xa i faktora IXa), prema rezultatima istraživawa kliničkih studija, dosta obećavaju. Jedan od wih je i ksimelagatran, oralno aktivan direktni inhibitor trombina. U jetri se metaboliše u aktivni oblik melagatran, koji je reverzibilni inhibitor katalitički aktivnog mesta i slobodnog i trombina vezanog u trombu [27]. U poređewu s varfarinom, ksimelagatran je efikasniji u prevenciji duboke venske tromboze u ortopedskoj hirurgiji i prevenciji moždanog udara kod bolesnika sa fibrilacijom pretkomora, uz sličnu učestalost krvarewa. U toku lečewa ksimelagatranom nije potrebna laboratorijska kontrola INR, a nisu zapažene ni značajne interakcije sa drugim lekovima na nivou citohroma P450 u jetri [27]. ZAKQUČAK Ia ko no vi OAL (di rekt ni in hi bi to ri trom bi na, fak to ra Xa i fak to ra IXa) do sta obe ća va ju u kli ničkim stu di ja ma, svi su iz gle di da će an ta go ni sti vita mi na K još du go vre me na osta ti ka men te me qac anti trom bo tič ke te ra pi je, po seb no ako se po ve ća wem wi ho ve efi ka sno sti zna čaj no sma wi ri zik za na stanak po nov nih trom bo za i kr va re wa. LITERATURA. Rolović Z, Marisavljević D. Hemoragijski sindromi i tromboze. Priručnik za dijagnozu i lečenje hemoragijskih sindroma i tromboza. Beograd; 2002. 2. Elezović I. Antikoagulantni lekovi. Klinička kardiovaskularna farmakologija. Urednici: Kažić T, Ostojić M. 4 th ed. Beograd: Integra; 2004. p.339-64. 3. American Heart Association / American College of Cardiology (AHA/ACC). Foundation Giude to Warfarin Therapy. Circulation 2003; 07:692-7. 4. Alving BM, Strickler MP, Knight RD, Barr CF, Berenberg JL, Peck CC. Hereditary warfarin resistance: investigation of a rare phenomenon. Arch Intern Med 985; 45(3):499-50. 5. Oldenburg J, Quenzel EM, Harbrecht U, et al. Missense mutations at ALA-0 in the factor IX propeptide: an insignificant variant in normal life but a decisive cause of bleeding during oral anticoagulant therapy. Br J Haematol 997; 98():240-4. 6. Dopsaj V, Jelić-Ivanović Z, Marisavljević D, Mitić G, Terzić B, Matić G. Oralna antikoagulantna terapija klinički i laboratorijski aspekti. Beograd: Farmaceutski fakultet Univeziteta u Beogradu; 2005. 7. Harrison L, Johnston M, Massicotte M, Crowther M, Moffat K, Hirsh J. Comparison of 5 mg- and 0 mg-loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 997; 26:33-6. 8. Crowther M, Ginsberg J, Kearin C, et al. A randomized trial comparing 5 mg and 0 mg loading doses. Arch Intern Med 999; 59():46-8. 9. Ginsberg J, Crowther M, White R, Ortel T. Anticoagulation therapy. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 200; 339-57. 0. The Medical Research Council s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention is ischemic heart disease in men at increased risk. Lancet 998; 35:233-4.. Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 997; 42:857-65. 2. Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, et al. Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 200; 345(20):444-5. 3. Milinić N, Krstić M, Marisavljević D, et al. Portal vein thrombosis: uncommon causes. 23 rd Congress of the International Society 358

of Internal Medicine. Manila (Philippines), February -6, 996. Aquino A, Piedad F, Sulit Y, editors. Monduzzi Editore; 996:67-7. 4. Hirsh J. The optimal duration of anticoagulant therapy for venous thrombosis. N Engl J Med 995; 332:70-. 5. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA 999; 282:2058-67. 6. Gohlke-Barwolf, Acar J, Oakley C, et al. Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease; Study Group of the Working Group on Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 995; 6(0):320-30. 7. ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease; a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol 998; 32:486-588. 8. European Atrial Fibrilation Trial Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 993; 342:255-62. 9. Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism: a decade of progress in stroke prevention. Ann Intern Med 999; 3:688-95. 20. Hanania G. Management of anticoagulants during pregnancy. Heart 200; 86:25-6. 2. Marisavljević D, Elezović I, Bilanović D, Petrović N, Janjić M, Šefer D. Tromboza mezenterijumskih i slezinske vene kod bolesnice sa esencijanom trombocitozom i rezistencijom na aktivisani protein C. Vojnosanit Pregl 2003; 60(2):227-3. 22. Zauber NP, Stark MW. Successful warfarin anticoagulation despite protein C deficiency and a history of warfarin necrosis. Ann Intern Med 986; 04:659-60. 23. Marisavljević D, Elezović I, Miljić P, Stojšić D, Ćušić S, Bošković D. Krvarenje izazvano hroničnim, kriminalnim trovanjem varfarinom. Vojnosanit Pregl 997; 54(5):505-8. 24. Hylek E, Chang Y, Skates S, Hughes R, Singer D. Prospective study of the outcomes of ambulatory patients with excessive warfarin anticoagulation. Arch Intern Med 2000; 60:62-7. 25. Nee R, Doppenschmidt D, Donovan D, Andrews T. Intravenous versus subcutaneous vitamin K in reversing excessive oral anticoagulation. Am J Cardiol 999; 83:286-8. 26. Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 997; 336:506-. 27. Crowther MA, Weitz JI. Ximelagatran: the first oral direct thrombin inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2004; 3:403-3. ORAL ANTICOAGULANT THERAPY: CLINICAL ASPECTS Dragomir MARISAVLJEVIĆ Medical Training Centre Bežanijska kosa, Belgrade ABSTRACT Oral anticoagulants are effective in prevention and treatment of thromboembolism, but despite refinements and standardization in their use, many problems remain for clinicians. Better knowledge of factors which influence pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral anticoagulants, an appropriate start and maintenance of therapy, the management of the over-anticoagulated and bleeding patients, can significantly improve the treatment effect of these drugs. Key words: anticoagulant therapy; oral anticoagulants; appropriate use; recommendations; literature review Dragomir MARISAVLJEVIĆ Kliničko-bolnički centar Bežanijska kosa Autoput bb, 080 Beograd Tel.: 0 300 749 Faks: 0 2699 937 E-mail: maris@tehnicom.net * Rukopis je dostavqen Uredništvu 29. 2. 2005. godine. 359