SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA FENOLIP 160 mg tvrde kapsule 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV LIJEKA Jedna kapsula sadržava 160 mg fenofibrata. Jedna kapsula sadržava 8 mg natrija. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Kapsula, tvrda. Zeleno (kapica)/narančasta (tijelo) kapsula veličine 0. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Fenofibrat je namijenjen uporabi kao dodatak prehrani i drugim nefarmakološkim mjerama liječenja (npr. tjelovježbi, smanjenju tjelesne težine) u slijedećim slučajevima : - kod liječenja teške hipertrigliceridemije bez obzira postoji li ili ne niska razina HDL kolesterola - kod kombinirane hiperlipidemije kada je uporaba statina kontraindicirana ili postoji nepodnošljivost statina - kod kombinirane hiperlipidemije u bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom kao dodatak statinima kada razina triglicerida i HDL kolesterola nije dobro kontrolirana. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Odrasli: Preporučena doza je jedna kapsula koja sadrži 160 mg fenofibrata i uzima se jednom dnevno. Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom: Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno je smanjiti dozu. Kod ovih se bolesnika preporuča doziranje s oblikom lijeka koji sadrži niže doze djelatne tvari (kapsule od 67 mg fenofibrata). Pedijatrijska populacija: Primjena doze od 160 mg kontraindicirana je kod djece. Bolesti jetre: Bolesnici s bolešću jetre nisu ispitivani. Dijetalne mjere koje su započete prije liječenja ovim lijekom treba nastaviti. Ukoliko se serumska koncentracija masnoća ne smanji u zadovoljavajućoj mjeri nakon nekoliko mjeseci (npr. 3 mjeseca) davanja fenofibrata, treba razmotriti primjenu dodatnog ili drugog lijeka. Stariji bolesnici: Preporuča se jednaka doza kao i za odrasle. Način primjene: Kapsulu treba progutati cijelu za vrijeme obroka. 1
4.3 Kontraindikacije - insuficijencija jetre (uključujući bilijarnu cirozu), - insuficijencija bubrega, - djeca, - preosjetljivost na fenofibrat ili bilo koju od pomoćnih tvari, - poznata fotoalergija ili fototoksične reakcije za vrijeme liječenja fibratima ili ketoprofenom, - bolesti žučnog mjehura. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Funkcija jetre: Kao i kod ostalih hipolipemika, opisan je porast koncentracije transaminaza kod nekih bolesnika. U većini slučajeva je ovaj porast bio prolazan, blaži i asimptomatski. Preporuča se provjera koncentracije transaminaza svaka 3 mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci liječenja. Bolesnike kod kojih se pojavi porast koncentracije transaminaza treba kontrolirati, a liječenje treba prekinuti ukoliko koncentracije AST i ALT porastu na više od 3 puta iznad gornje granice normalnog raspona. Mišići: Kod primjene fibrata i ostalih hipolipemika opisana je mišićna toksičnost, uključujući rijetke slučajeve rabdomiolize. Učestalost mišićnih poremećaja veća je kod bolesnika s hipoalbuminemijom ili anamnezom insuficijencije bubrega. Na mišićnu toksičnost treba posumnjati kod bolesnika koji se javljaju zbog difuzne mijalgije, miozitisa, mišićnih grčeva, mišićne slabosti i/ili značajnog porasta koncentracije CK (razine koje su veće od peterostruke vrijedosti gornje granice normale). U takvim je slučajevima potrebno prekinuti liječenje fenofibratom. Rizik mišićne toksičnosti može biti povećan ukoliko se lijek daje istodobno s drugim fibratima ili inhibitorima HMG-CoA-reduktaze, posebno u slučajevima kod kojih je već prisutna mišićna bolest. Sukladno tome, istovremeno propisivanje fenofibrata sa statinima treba biti rezervirano za bolesnike s teškom dislipidemijom u kombinaciji s visokim kardiovaskularnim rizikom, ali koji nemaju anamnezu mišićne bolesti. Navedena kombinirana terapija treba se davati s oprezom, a bolesnike je potrebno strogo kontrolirati s obzirom na znakove mišićne bolesti. Ukoliko bolesnice uzimaju estrogene ili kontraceptive koji sadrže estrogene, treba provjeriti da li je hiperlipidemija primarne ili sekundarne naravi (peroralni estrogeni mogu dovesti do porasta vrijednosti masnoća). Bolesnici pod rizikom za razvoj miopatije ili rabdomiolize su stariji bolesnici (stariji od 70 godina), bolesnici koji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi imaju mišićne bolesti, poremećaj funkcije bubrega, hipotiroidizam te povećanu konzumaciju alkohola. Za te bolesnike potrebna je pažljiva procjena omjera koristi i rizika. Pankreatitis: U bolesnika koji su primali fenofibrate prijavljeni su slučajevi pankreatitisa. To može ukazivati na izostanak djelotvornosti lijeka u slučajevima teške hipertrigliceridemije; može biti direktan učinak lijeka ili popratna pojava uzrokovana blokadom zajedničkog žučnog kanala žučnim kamenom ili nakupinama. Funkcija bubrega: Liječenje fenofibratom treba prekinuti kada kreatinemija prijeđe 50 % od gornje granice normalnih vrijednosti. Tijekom prva tri mjeseca liječenja preporuča se nadzirati koncentraciju kreatinina. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Peroralni antikoagulansi: Fenofibrat pojačava učinak peroralnih antikoagulansa te može povećati rizik krvarenja. Preporuča se smanjenje doze antikoagulansa za oko jednu trećinu na početku liječenja, te potom postupna prilagodba po potrebi, u skladu s vrijednostima INR-a (od engl. International Normalised Ratio). Prema tome, ne preporuča se liječenje kombinacijom ovih lijekova. 2
Ciklosporin: Opisano je nekoliko teških slučajeva reverzibilnog oštećenja funkcije bubrega tijekom istodobnog davanja fenofibrata i ciklosporina. Stoga je potrebno strogo kontrolirati bubrežnu funkciju kod ovih bolesnika, a liječenje fenofibratom se mora prekinuti ukoliko su laboratorijski parametri značajno promijenjeni. Inhibitori HMG-CoA-reduktaze i ostali fibrati: Vidjeti dio 4.4. Kada se fenofibrati uzimaju s inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili drugim fibratima povećan je rizik za razvoj mišićne toksičnosti. Ovu kombinaciju bi trebalo uzimati s oprezom te je potrebno nadzirati zbog znakova mišićne toksičnosti. 4.6 Trudnoća i dojenje Ne postoje prikladni podaci o primjeni fenofibrata kod trudnica. Studije na životinjama nisu pokazale nikakve teratogene učinke. Embriotoksični učinci opaženi su pri dozama koje su u rasponu toksemije trudnoće (preeklampsija i eklampsija) (vidjeti dio 5.3). Mogući rizici za ljude nisu poznati. Prema tome, fenofibrate tijekom trudnoće treba uzimati samo nakon pažljive procjene koristi i rizika. Ne postoje podaci o izlučivanju fenofibrata i/ili njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Prema tome, fenofibrate ne bi trebalo uzimati tijekom dojenja. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu opaženi nikakvi učinci. 4.8 Nuspojave Nuspojave su prema učestalosti razvrstane na slijedeći način: - vrlo često ( 1/10) - često ( 1/100, <1/10) - manje često ( 1/1000, <1/100) - rijetko ( 1/10000, <1/1000) - vrlo rijetko (<1/10000) Poremećaji krvi i limfnog sustava: Rijetko: snižena razina hemoglobina i smanjen broj leukocita Poremećaji živčanog sustava: Rijetko: seksualna astenija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: Vrlo rijetko: intersticijska pneumopatija Poremećaji probavnog sustava: Često: poremećaji probave, želuca ili crijeva umjerene jačine (bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, proljev i flatulencija) Vrlo rijetko: tijekom liječenja fenofibratima prijavljeni su slučajevi pankreatitisa Poremećaji jetre i žuči: Često: lagano povišenje transaminaza u plazmi (vidjeti dio 4.4) Manje često: žučna litijaza Vrlo rijetko: epizode hepatitisa. Ako se pojave simptomi hepatitisa (žutica, svrbež) treba provjeriti jetrene parametre i ukoliko je potrebno treba prekinuti liječenje fenofibratom (vidjeti dio 4.4). 3
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Manje često: osip, svrbež, urtikarija ili fotosenzitivna reakcija Rijetko: alopecija Vrlo rijetko: pojedinačni slučajevi (čak i nakon nekoliko mjeseci liječenja bez komplikacija) kožne fotosenzitivnosti mogu se pojaviti s eritemom, stvaranjem mjehurića ili čvorića na dijelovima kože izloženim suncu ili UV zračenju (npr. solarij) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Rijetko: difuzna mialgija, miozitis, grčevi i slabost mišića Vrlo rijetko: rabdomioliza Pretrage Manje često: povišena kreatinemija i uremija 4.9 Predoziranje Nisu opisani slučajevi predoziranja. Nije poznat specifičan antidot. Ukoliko se sumnja na predoziranje, bolesnika treba liječiti simptomatski te što prije po potrebi započeti sa suportivnim mjerama. Fenofibrat se ne može eliminirati iz tijela hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji smanjuju serumske masnoće / lijekovi koji smanjuju kolesterol i trigliceride /fibrati ATC oznaka: C10AB05. Fenofibrat je derivat fibrične kiseline čiji su učinci na promjenu vrijednosti masnoća kod ljudi posredovani aktivacijom PPARα (peroksisomnog proliferatorom aktiviranog receptora, tip alfa). Aktivacijom PPARα fenofibrat povećava lipolizu i eliminaciju aterogenih trigliceridima bogatih čestica iz plazme tako što aktivira lipoprotein lipazu i smanjuje proizvodnju apoproteina CIII. Aktivacija PPARα također dovodi do povećane sinteze apoproteina AI i AII. Gore navedeni učinci fenofibrata na lipoproteine dovode do smanjenja frakcija vrlo niske gustoće (VLDL i LDL) koje sadrže apoprotein B, te povećanja frakcije lipoproteina visoke gustoće (HDL) koja sadrži apoprotein AI i AII. Pored toga, modulacijom sinteze i katabolizmom frakcija VLDL-a, fenofibrat povećava klirens LDL-a i smanjuje količinu malih, gustih LDL čestica, čija je razina povećana kod aterogenog lipoproteinskog fenotipa, što je česti poremećaj kod bolesnika s povećanim rizikom od ishemijske bolesti srca. U kliničkim studijama s fenofibratom, ukupni je kolesterol bio smanjen za 20 do 25%, trigliceridi za 40 do 55%, dok je HDL-kolesterol bio povećan za 10 do 30%. Kod bolesnika s hiperkolesterolemijom, čije su koncentracije LDL-kolesterola bile snižene za 20 do 35%, ukupni učinak na kolesterol doveo je do smanjenja sljedećih omjera: ukupnog kolesterola u odnosu na HDL-kolesterol, LDL-kolesterola u odnosu na HDL-kolesterol ili apoproteina B u odnosu na Apo AI. Zbog značajnog učinka na LDL-kolesterol i trigliceride, liječenje fenofibratom trebalo bi biti korisno za bolesnike s hiperkolesterolemijom sa ili bez hipertrigliceridemije, uključujući i sekundarnu hiperlipoproteinemiju poput one kod šećerne bolesti tipa 2. Trenutno nisu dostupni rezultati dugoročnih, kontroliranih kliničkih studija, koji bi dokazali učinak fenofibrata na primarnu ili sekundarnu prevenciju komplikacija ateroskleroze. Postoje dokazi da liječenje fibratima može smanjiti događaje vezane uz koronarnu bolest srca, ali oni nisu pokazali smanjenje ukupne smrtnosti u primarnoj i sekundarnoj prevenciji kardiovaskularne bolesti. Randomizirano, placebom konrolirano ispitivanje lipida The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) provodilo se na 5518 bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su bili liječeni fenofibratom kao dodatkom simvastatinu. Fenofibrat u kombinaciji sa simvastatinom nije pokazao značajne razlike u usporedbi s monoteapijom simvastatinom u kompozitnom primarnom ishodu: nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar i smrt zbog kardivaskularnih uzroka (omjer rizika 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p= 0,32; apsolutno smanjenje rizika : 0,74%). U prethodno određenoj podskupini bolesnika s 4
dislipidemijom, definiranoj kao oni u najnižoj tercili vrijednosti HDL-C ( 34 mg/dl ili 0,88 mmol/l) i najvišoj tercili vrijednosti TG ( 204 mg/dl ili 2,3 mmol/l), na početku ispitivanja, fenofibrat u kombinaciji sa simvastatinom pokazao je relativno smanjenje od 31% u odnosu na simvastatin monoterapiju u kompozitnom primarnom ishodu (omjer rizika 0,69, 95% Cl 0,49-0,97, p=0,03; apsolutno smanjenje rizika: 4,95%). Ostale analize prethodno određene podskupine uočile su statistički značajnu interakciju kod liječenja prema spolu (p=0,01) koja ukazuje na moguću korist liječenja muškaraca kombiniranom terapijom (p=0,037), ali potencijalno viši rizik u primarnom ishodu za žene liječene kombiniranom terapijom u odnosu na monoterapiju simvastatinom (p=0,069). To nije primjećeno u ranije spomenutoj podskupini bolesnika sa dislipidemijom, ali također nema jasnog dokaza koristi liječenja žena s dislipidemijom kombinacijom fenofibrata i simvastatina, kao što nije moguće isključiti ni mogućnost štetnosti u ovoj podskupini. Ekstravaskularno nakupljanje kolesterola (tendinozni i tuberozni ksantomi) može se značajno smanjiti ili čak u cijelosti eliminirati za vrijeme liječenja fenofibratom. Kod bolesnika s povišenom razinom fibrinogena koji su liječeni fenofibratom nađeno je značajno smanjenje ovog parametra, kao i kod onih s povišenom razinom Lp(a). Ostali upalni biljezi, poput C- reaktivnog proteina, smanjuju se za vrijeme liječenja fenofibratom. Urikozurični učinak fenofibrata, koji dovodi do smanjenja razine mokraćne kiseline za otprilike 25%, trebao bi biti od dodatne koristi kod bolesnika s dislipidemijom i hiperuricemijom. U kliničkoj je studiji dokazano da fenofibrat posjeduje antiagregacijski učinak na trombocite kod životinja, koje su pokazale smanjenje agregacije trombocita inducirano ADP-om, arahidonskom kiselinom i adrenalinom. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija: Vršne koncentracije u plazmi (C max ) nastupaju unutar 4 do 5 sati nakon peroralne primjene. Koncentracije u plazmi stabilne su tijekom kontinuiranog liječenja kod svake osobe. Apsorpcija fenofibrata povećana je ukoliko se daje zajedno s hranom. Distribucija: Fenofibrična kiselina se snažno veže na albumin u plazmi (više od 99%). Vrijeme poluživota u plazmi: Vrijeme poluživota fenofibrične kiseline u plazmi iznosi otprilike 20 sati. Metabolizam i eliminacija: U plazmi se ne može naći nepromijenjen fenofibrat, dok je glavni metabolit fenofibrična kiselina. Lijek se najvećim dijelom eliminira mokraćom. Unutar 6 dana eliminira se gotovo cjelokupna količina lijeka. Fenofibrat se najvećim dijelom izlučuje u obliku fenofibrične kiseline i njezinog glukuronidnog konjugata. Kod starijih bolesnika nema promjene prividnog ukupnog klirensa fenofibrične kiseline iz plazme. Kinetičke studije nakon davanja jednokratne doze i kontinuiranog liječenja pokazale su da se lijek ne akumulira. Fenofibrična kiselina ne može se eliminirati iz tijela hemodijalizom. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Studije o kroničnoj toksičnosti nisu dale relevantne informacije o specifičnoj toksičnosti fenofibrata. Studije o mutagenosti fenofibrata bile su negativne. Kod štakora i miševa pronađeni su tumori jetre kod visokih doza, koji se mogu pripisati peroksisomnoj proliferaciji. Navedene promjene specifične su za male glodavce i nisu opažene kod drugih životinjskih vrsta. Navedeno nije od značaja za terapijsku primjenu kod ljudi. Studije na miševima, štakorima i kunićima nisu pokazale nikakve teratogene učinke. Embriotoksični učinci opaženi su u dozama koje su uzrokovale i toksičnost za majku. Produženje razdoblja trudnoće i teškoće kod poroda opaženi su kod visokih doza. Nisu otkriveni znakovi učinka na plodnost. 5
6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Makrogolglicerollaurat, makrogol 20000, hidroksipropilceluloza, natrijev škroboglikolat vrste A. Kapsula veličine 0: želatina, željezov oksid, crveni (E172), željezov oksid, žuti (E172), željezov oksid, crni (E172), titanijev dioksid (E171), boja indigotin I (E132). 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 2 godine. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 30 C. Čuvati u originalnom pakovanju. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Toplinom oblikovana blister pakovanja (Al/PVC). Pakovanja od 30 kapsula. 6.6 Posebne mjere opreza za zbrinjavanje Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET PharmaSwiss Česka republika s.r.o., Jankovcova 1569/2c, 17000 Prag 7 Češka Republika 8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/12-02/557 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 30.06.2008./01.07.2013. 6
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Kolovoz, 2015. 7