Tác động về mặt chức năng lên nguy cơ bệnh béo phì?

Transcription

1 Định hình lại hệ vi sinh đường ruột ở giai đoạn sớm: Tác động về mặt chức năng lên nguy cơ bệnh béo phì? R. Luoto a, b M.C. Collado d S. Salminen c E. Isolauri a, b a Khoa Y Nhi và Thanh thiếu niên, Bệnh Viện Đại học Turku, b Khoa học lâm sàng c Diễn đàn thực phẩm chức năng, Đại học Turku, Turku, Phần Lan d Viện Hóa nông nghiệp và Công nghệ thực phẩm, Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia Tây Ban Nha, Valencia, Tây Ban Nha Thông điệp chính Xem xét thấy rằng sự tiếp xúc vi sinh thời kỳ chu sinh và sự hình thành khu trú vi sinh lúc khởi đầu hướng dẫn cho việc lập trình chuyển hóa và miễn dịch của một trẻ nhũ nhi, các can thiệp nhằm ngăn ngừa béo phì và hậu quả chuyển hóa sau này của nó trong cuộc sống nên bắt đầu càng sớm càng tốt trong thời kỳ chu sinh. Sự đóng góp của hệ vi sinh đường ruột trong sự phát triển của viêm mức độ thấp liên quan béo phì và thừa cân đang trở nên rõ ràng, mặc dù quan hệ nhân quả vẫn còn phải được chứng minh ở người. Công việc tiếp theo là cần thiết để thiết lập cách thức hệ vi sinh có thể tương tác với đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong bối cảnh của bệnh béo phì và các rối loạn liên quan đến béo phì, và do đó, để xác định cộng đồng vi khuẩn chuyên biệt và cơ chế áp dụng trong các can thiệp phòng ngừa và điều trị trong quản lý cân nặng. Từ khóa Bifidobacteria Sữa mẹ Trẻ em Chế độ ăn Hệ vi sinh đường ruột Trẻ nhũ nhi Vi sinh đường ruột Béo phì Thừa cân Probiotics Prebiotics Tóm tắt Thừa cân và béo phì hiện nay có thể được coi là một mối đe dọa lớn đối với sức khỏe và hạnh phúc con người. Tiến bộ khoa học gần đây chỉ ra một sự phát triển thành phần bất thường của hệ vi sinh đường ruột và viêm mức độ thấp như là các yếu tố góp phần, kết hợp với năng lượng tiêu thụ quá mức. Một chế độ ăn uống giàu năng lượng / chất béo làm thay đổi thành phần vi sinh đường ruột, điều này sinh ra hấp thu và dự trữ năng lượng quá mức một cách hỗ tương. Hơn nữa, sự mất cân bằng vi khuẩn đường ruột làm tăng tính thấm, dẫn đến nhiễm nội độc tố máu do chuyển hóa, viêm và kháng insulin. Cân bằng nội môi miễn dịch đường ruột tại chỗ được thực hiện bằng đáp ứng miễn dịch sinh dung nạp với kháng nguyên của hệ vi sinh. Trong bối cảnh cải thiện độ nhạy insulin và giảm béo phì, khả năng thay đổi hệ vi sinh đường ruột bằng probiotics và prebiotics chuyên biệt nằm trong tiến trình bình thường của hệ vi sinh khác thường, cải thiện chức năng rào cản đường ruột và tạo ra một môi trường chống viêm. Điều này cho thấy vai trò can thiệp của probiotic / prebiotic trong việc tìm kiếm các ứng dụng phòng ngừa và điều trị trong quản lý cân nặng Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Dẫn nhập Béo phì là một vấn đề sức khỏe trẻ em sâu sắc; trong thực tế, nó là sự rối loạn dinh dưỡng phổ biến nhất ở trẻ em trên toàn thế giới. Tại châu Âu, khoảng 20% trẻ em và thanh thiếu niên bị thừa cân, một phần ba trong số này được xem karger@karger.com 2013 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel /13/ $38.00/0 Raakel Luoto, MD, PhD Department of Pediatrics and Adolescent Medicine Turku University Hospital Kiinamyllynkatu 4 8, FI Turku (Finland) utu.fi

2 là béo phì [1]. Mặc dù mối quan tâm khoa học mở rộng và đa ngành tập trung vào vấn đề này, nghiên cứu cho đến nay đã không thể kết luận xác định các yếu tố quyết định cơ bản của dịch bệnh béo phì [2]. Ngược lại, một sự leo thang của rối loạn thì được mong đợi, vì tốc độ truyền bệnh thì cao nhất ở dân số trẻ em. Một bài báo gần đây về tổng quan hệ thống đã tìm kiếm để nhận diện các yếu tố xác định sớm trong cuộc sống của Trẻ sinh thường qua đường âm đạo sẽ được nhận vi khuẩn tương tự như các loại sống trên da và âm đạo của mẹ, trong khi đó trẻ sinh mổ sẽ nhận được các loại vi khuẩn khác và ít đa dạng hơn. bệnh béo phì [3]. Tổng cộng, 22 ý kiến đủ điều kiện từ một cơ sở dữ liệu của ấn phẩm thích ứng với đánh giá chất lượng: không có báo cáo nào hoàn thành tiêu chí chất lượng cao, 11 được coi là tiêu chuẩn trung bình và 11 là thấp. Trong các báo cáo này, thừa cân và béo phì có liên quan với bệnh đái tháo đường và hút thuốc ở bà mẹ, sự phát triển nhanh chóng ở trẻ, không có hoặc thời gian cho con bú ngắn, bệnh béo phì ở trẻ nhũ nhi, thời gian ngủ ngắn, hoạt động thể chất hàng ngày ít hơn 30 phút và tiêu thụ thức uống ngọt có đường. Quan trọng hơn, nhiều trong số các mục này vẫn còn phức tạp về mặt nguyên nhân: thời gian ngủ, tình trạng kinh tế xã hội, và trên tất cả, cho con bú sữa mẹ. Nó đã chỉ ra rằng mặc dù có một sự khác biệt đáng kể trong chỉ số khối cơ thể (BMI) trung bình ở trẻ bú sữa mẹ so với trẻ bú sữa công thức, nhưng việc điều chỉnh yếu tố gây nhiễu có thể có (tình trạng kinh tế xã hội, hút thuốc và BMI của mẹ) đã loại bỏ các hiệu quả, tuy nhiên trong ý kiến gần đây hơn nó vẫn được giữ lại, ngay cả khi tính chất cho con bú sữa mẹ hoàn toàn không được xem xét. Các tác giả kết luận rằng vì đó là khó khăn để gỡ rối các trang web phức tạp của các hiệp hội và các ảnh hưởng lẫn nhau, cho nên nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào nghiên cứu can thiệp. Như vậy đến nay, các nghiên cứu can thiệp, vì những lý do hiển nhiên, đã tập trung vào số lượng hoặc chất lượng của chế độ ăn uống. Nguyên nhân gốc rễ của bệnh béo phì là sự mất cân bằng năng lượng: calo được tiêu thụ nhiều hơn tiêu hao. Tuy nhiên, vẫn còn tồn tại một khoảng cách giữa lượng thức ăn tiêu thụ và tăng cân, và thật vậy, kiến thức của chúng ta về hàng loạt kết quả đưa đến bằng năng lượng ăn vào và năng lượng tiêu hao, chất lượng thực phẩm, năng lượng dự trữ và thành phần cơ thể thì không có ý nghĩa thỏa đáng. Đặc biệt, một hiểu biết sâu sắc hơn về sự tương tác phức tạp giữa dinh dưỡng và hệ vi sinh đường ruột, tổng nguồn gien của vi sinh, thì được tìm đến.. Có lẽ vi khuẩn trong đường ruột của chúng ta nhiều hơn lần so với các tế bào trong cơ thể, và các vi sinh được ước tính có đến 100 hoặc lần nhiều gien hơn so với gien mà chúng ta có trong hệ gien người [4]. Hơn nữa, hệ vi sinh đường ruột, một phần không thể thiếu của hàng rào ruột, hoạt động tại các giao lộ giữa kiểu gien của vật chủ và chế độ ăn để điều chỉnh chức năng sinh lý của vật chủ. Việc sử dụng thực phẩm thì bị ảnh hưởng bởi các vi sinh đường ruột, thành phần chung và sự phát triển thành phần của hệ vi sinh đường ruột, đồng phát triển với hệ thống miễn dịch, thì rất nhạy cảm với chế độ ăn uống [5]. Tình trạng dinh dưỡng, tự vệ của vật chủ và bệnh tật tất cả tác động lên nhau [6]. Thật vậy, những tiến bộ trong nghiên cứu hệ vi sinh trong thập kỷ vừa qua cho thấy các vi sinh đường ruột trên thực tế làm thay đổi chức năng rào cản đường ruột và sự đáp ứng miễn dịch [7-9], và ngược lại, chúng có thể bị ảnh hưởng bởi các chất dinh dưỡng đặc biệt hoặc là thiếu chúng. Do đó nó có vẻ đơn giản để giả định rằng một trong những phương thức phòng ngừa hoặc điều trị sẽ đủ để đối phó với dịch béo phì. Nỗ lực khoa học nghiêm ngặt là điều cần thiết để làm sáng tỏ các cơ chế đóng góp vào sự phát triển của bệnh béo phì và đề ra biện pháp can thiệp mới và ứng dụng thực tế. Sự hình thành khu trú vi sinh đường ruột ở trẻ nhũ nhi Tiếp xúc vi sinh khởi đầu sau khi sinh Lời phát biểu gần đây cho rằng hệ vi sinh đường ruột ở con người bắt đầu tự thiết lập trong và sau khi sinh, và hội tụ về hướng một hệ vi sinh như người lớn vào cuối 2 năm đầu đời đã trở thành thách thức. Suy nghĩ truyền thống, như được chỉ ra trong bài viết của Walker trong vấn đề này, cho thấy rằng vi khuẩn tiên phong đầu tiên có thể có nguồn gốc từ các vi sinh ở âm đạo và phân của người mẹ. Nguồn vi khuẩn thêm nữa gồm có từ các tuyến vú qua việc cho con bú sữa mẹ, da của người mẹ và vi sinh đường miệng, và môi trường thông qua những tiếp xúc ban đầu của trẻ nhũ nhi. Các vi sinh hình thành ban đầu là vi khuẩn kỵ khí thường bao gồm Enterobacteria, Coliforms, Lactobacilli và Streptococci, và Bacteroides, Clostridium và Eubacterium cho đến cuối tuần đầu tiên của cuộc sống [10]. Nó đã được chứng minh rằng sự đa dạng của hệ vi sinh giai đoạn sớm thì ban đầu tương đối thấp và sự biến đổi đa dạng giữa các cá nhân thì cao [11,12]. Trẻ sinh thường qua ngã âm đạo có được một sự tập hợp của các cộng đồng vi khuẩn tương tự như vi khuẩn trong âm đạo và da của mẹ chúng, trong khi trẻ sinh mổ có được những cộng đồng vi khuẩn khác nhau và ít đa dạng, mà nó có thể giống với các vi sinh của các nhân viên hỗ trợ, vi khuẩn bệnh viện và các môi trường sinh sản nói chung. Các yếu tố khác ảnh hưởng đến sự phát triển thành phần của hệ vi sinh đường ruột bao gồm tuổi thai khi sinh, việc sử dụng thuốc kháng sinh hoặc ở mẹ 18 Luoto /Collado /Salminen /Isolauri

3 hoặc ở trẻ nhũ nhi trong giai đoạn đầu đời và sự cần thiết phải nhập viện [13-15]. Tiếp xúc với vi khuẩn trong thời kỳ mang thai Những phát hiện mới, thách thức các lý thuyết trước đây về sự tồn tại trong tử cung vô khuẩn cho thấy rằng sự tiếp xúc vi sinh của con người có thể trên thực tế đã bắt đầu trước khi sinh [16]. Tích lũy bằng chứng hiện nay gợi ý rằng dấu vết của vi khuẩn, bao gồm DNA của vi sinh và các cấu trúc tế bào của vi khuẩn đường ruột, có thể phát hiện trong nhau thai, nước ối và màng thai, sự hiện diện của chúng được xác nhận trong thai kỳ không có dấu hiệu của viêm, vỡ ối hoặc chuyển dạ [16-19]. Hơn nữa, tiếp xúc với hệ vi sinh trong tử cung đã được chứng minh là gây ra những thay đổi ở biểu hiện gien miễn dịch bẩm sinh liên quan thụ thể toll-like (TLR) ở ruột thai nhi [19]. Ngoài các phát hiện trước đây, DNA của vi sinh cũng đã được biểu hiện đặc trưng trong phân su của trẻ sơ sinh đủ tháng khỏe mạnh, gợi ý một nguồn gốc trước khi sinh [20, 21]. Do đó, tiếp xúc với các cộng đồng vi khuẩn phức tạp của thế giới ngoài tử cung có thể đã được bắt đầu trong tử cung và do đó được xác định bằng những thay đổi hệ vi sinh đường ruột của người mẹ trong quá trình mang thai. Trên cơ sở đó, các yếu tố ảnh hưởng cũng như các khả năng để làm thay đổi thành phần hệ vi sinh của người mẹ trong thời kỳ mang thai đảm bảo cho những biểu hiện hơn nữa. Tác động của chế độ ăn uống Sau khi sinh, cách nuôi ăn và thời gian của các loại thực phẩm bổ sung khác nhau có tác động thêm lên thành phần và hoạt động của hệ vi sinh đường ruột ở trẻ nhũ nhi [10]. Sữa mẹ đã được chứng minh là một nguồn thực phẩm tuyệt vời và liên tục của các vi khuẩn có lợi và vi khuẩn cơ hội, bao gồm Staphylococci, Streptococci, vi khuẩn axit lactic và mẹ thì vô cùng quan trọng đối với sự hình thành khu trú vi sinh đường ruột ở trẻ nhũ nhi, bởi vì sự kích hoạt các tế bào huyết tương sản xuất IgA trong ruột trẻ sơ sinh được biết là phụ thuộc vào sự hình thành tập đoàn vi sinh đường ruột bởi sự lên men của oligosaccharides không tiêu hóa, cũng được tìm thấy trong sữa mẹ. Nó cũng được chứng minh -, teria là điển hình cho hệ vi sinh đường ruột của trẻ nhũ nhi bú sữa mẹ khỏe mạnh [22], trẻ bú sữa mẹ chứa nhiều gấp Mặt khác, trẻ bú sữa công thức có nhiều khả năng để nuôi dưỡng một hệ vi sinh đa dạng hơn bao gồm Enterobacteriaceae, Enterococcus và, như đã được chứng minh thời gian gần đây, cũng có Bacteroides [23-25]. Sữa của những người mẹ béo phì sẽ có thành phần vi khuẩn ít đa dạng hơn và khác với sữa của những người mẹ có cân nặng bình thường. Tuy nhiên, thành phần của sữa mẹ phụ thuộc vào tình trạng miễn dịch và chuyển hóa của người mẹ. Ngoài những thay đổi trong hệ vi sinh ở sữa người trong thời kỳ cho con bú, sữa từ những người mẹ béo phì có xu hướng chứa một cộng đồng vi khuẩn khác nhau và ít đa dạng hơn, so với sữa của các bà mẹ cân nặng bình thường [26]. Trong nghiên cứu đang được bàn đến, sữa từ người mẹ béo phì được phát hiện có chứa tổng số lượng vi khuẩn cao hơn, Staphylococcus và với sữa từ người mẹ có cân nặng bình thường trong 6 tháng đầu cho con bú [26]. Sự tăng cân quá mức trong thai kỳ có ảnh hưởng đến số lượng vi khuẩn trong sữa mẹ, tương tự như vậy với của béo phì tiền thai kỳ. Điều thú vị là, các phương thức sinh cũng ảnh hưởng đến sự đa dạng vi khuẩn trong sữa mẹ. Các mẫu sữa từ những người mẹ đã trãi qua sinh mổ lựa chọn chứ không phải sinh mổ khẩn cấp đã giảm số lượng Leuconostocaceae và tăng số lượng Carnobacteriaceae trong số những loại vi khuẩn khác nhau, so với những người sinh ngã âm đạo, cho thấy rằng đó không phải là hoạt động tự chính nó mà là sự vắng mặt của căng thẳng về sinh lý hay tín hiệu nội tiết tố có thể góp phần vào quá trình truyền vi sinh khác thường đến sữa mẹ [26]. Thật vậy, việc giải phóng các nội tiết tố gây căng thẳng kéo theo một chuỗi các cytokine tham gia vào các con đường đường viêm [27]. Hơn nữa, những tương tác phức tạp của các cytokine và vi sinh trong sữa mẹ đã được báo cáo, như yếu tố tăng trưởng β 2 và nồng độ thụ thể vi sinh CD14 bẩm sinh hòa tan trong sữa mẹ của những bà mẹ thừa cân đã có xu hướng thấp hơn so với các bà mẹ cân nặng bình thường [28]. Do đó, nó có thể gợi ý rằng những thay đổi trong rào cản đường ruột cho phép chuyển vi khuẩn từ ruột, trong số những vi khuẩn khác nhau, đến sữa mẹ, trong khi sự chuyển dạ và cho con bú sớm tiếp tục hỗ trợ sự di chuyển vi khuẩn. Các đường truyền của các vi khuẩn được phát hiện trong sữa mẹ vẫn chưa được xác định chắc chắn, mặc dù nhiều giả thuyết khác nhau đã được đưa ra. Tế bào đuôi gai đã được cho thấy thâm nhập vào các tế bào biểu mô ruột và bắt giữ vi khuẩn cơ hội từ lòng ruột, để đến hệ tuần hoàn và giữ lại các vi khuẩn sống trong vài ngày [29]. Gần đây, việc chuyển vi khuẩn đường ruột đến tuyến vú trong các tế bào đuôi gai đã được vạch ra [17, 30]. Tuy nhiên, thành phần sữa mẹ là một sự liên tục phức tạp và đa yếu tố, chịu ảnh hưởng không chỉ bởi hệ vi sinh đường ruột của mẹ và cách sinh, mà còn bởi bản thân đứa trẻ, và các thành phần điều hòa miễn dịch của sữa mẹ đã được chứng minh là đáp ứng với nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh [31]. Gut Microbiota and Obesity in Children 19

4 Vi khuẩn đường ruột LPS đáp ứng viêm Chế độ ăn: lượng, chất lượng Obesity Metabolic endotoxemia LPS đáp ứng viêm Những thay đổi chuyển hóa A xít báo bão hòa Vi khuẩn đường ruột Hình 1. Hệ vi sinh đường ruột lấp đầy khoảng trống giữa năng lượng tiêu thụ và tăng cân. Sự gia tăng năng lượng tiêu thụ làm thay đổi thành phần và tính đa dạng của hệ vi sinh đường ruột. Vi sinh sinh béo phì làm tăng thu hoạch và dự trữ năng lượng. Axit béo bão hòa (SAFAs) mang lại những thay đổi chuyển hóa ở các mô. Các rào cản đường ruột dẫn đến tiêu thụ lượng chất dinh dưỡng và làm giảm / tăng cường phản ứng viêm gây ra bởi vi sinh khác thường. LPS là một yếu tố trung gian gây viêm mạnh có liên quan nhân quả với béo phì và kháng insulin. Những mục tiêu cuối cùng trong nỗ lực đảo ngược bệnh béo phì là: số lượng và chất lượng tối ưu của chế độ ăn uống, cân bằng hệ vi sinh đường ruột và rào cản đường ruột còn nguyên vẹn hoạt động tốt. Tiếp xúc vi sinh sớm và nguy cơ bệnh Như đã mô tả trong bài viết bởi Walker về vấn đề này, những thay đổi trong sự phát triển thành phần hệ vi sinh đường ruột của trẻ sơ sinh đã được chứng minh có liên quan đến một số rối loạn và dẫn đến các bệnh tật sau này. Chức năng tốt nhất của hệ vi sinh đường ruột theo tài liệu, một phần không thể thiếu của rào cản ruột, là kiểm soát sự tiếp xúc kháng nguyên với các mô vật chủ, do đó làm giảm khả năng gây bệnh. Lệch lạc trong hệ vi sinh giai đoạn sớm đã được chứng minh có liên quan với tăng nguy cơ dị ứng, nhiễm trùng đường tiêu hóa và tình trạng viêm, viêm ruột hoại tử và nhiễm trùng khởi phát muộn ở trẻ sinh non, và cũng có liên quan với béo phì [32-36]. Hơn nữa, trẻ sinh ra do mổ lấy thai đã được chứng minh mang một nguy cơ gia tăng các bệnh viêm mạn tính như bệnh celiac, bệnh đái tháo đường týp 1, hen suyễn và béo phì, so với trẻ sinh ra bằng ngã âm đạo [37-39], cho thấy rằng cả hai rối loạn miễn dịch và rối loạn chuyển hóa có thể được thúc đẩy bởi dân số bất thường trong hệ vi sinh đường ruột. Tương tự như vậy, hiệu quả lợi ích sức khỏe của bú sữa mẹ đã làm trung gian ít nhất một phần thông qua điều hòa đáp ứng miễn dịch của trẻ nhũ nhi và thành phần vi sinh đường ruột. Điều này được minh họa trong việc giảm nguy cơ viêm ruột hoại tử và nhiễm trùng đường tiêu hóa và hô hấp ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ khi so với trẻ bú sữa bột, mà còn cải thiện sự phát triển nhận thức và giảm sự xuất hiện bệnh celiac, hen suyễn, tăng cholesterol máu, đái tháo đường týp 2 và bệnh béo phì trong cuộc sống sau này (tổng quan bởi Rautava và cộng sự [40]). Trên cơ sở này, vai trò của chất cấy truyền vi sinh sớm, tiếp tục được định hình bởi dinh dưỡng sớm, có thể có một tác động đáng kể đến sức khỏe sau này. Vi sinh đường ruột và sức khỏe liên quan chuyển hóa - Bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng Một số quỹ đạo bệnh chuyển hóa được thiết lập sớm trong cuộc sống.tập trung vào các mảng bám của các nước phương Tây, béo phì, các cơ chế điều tiết phức tạp của hệ vi sinh đường ruột đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu về chế biến dinh dưỡng, khai thác và sử dụng cũng như điều chỉnh miễn dịch và viêm [9]. Mặc dù các yếu tố di truyền có thể xác định xu hướng của một cá nhân để trở thành béo phì, nhưng môi trường và lối sống, bao gồm cả thói quen ăn uống, là những đóng góp lớn cho sự gia tăng bệnh béo phì. Thay đổi chế độ ăn uống không chỉ ảnh hưởng đến sự cân bằng năng lượng, mà còn liên tục điều chỉnh và sửa đổi thành phần vi sinh, ảnh hưởng đến khả năng tiếp cận các chất dinh dưỡng đối với cơ thể vật chủ, và do đó có khả năng làm tăng cân (Hình 1) [41]. Những quan sát ghi nhận rằng hệ vi sinh đường ruột có thể thích ứng với lượng năng lượng tiêu thụ quá mức, sự lựa chọn vi sinh sinh ra béo phì, mà điều này truyền thêm năng lượng dự trữ cho vật chủ được lưu trữ. Hơn nữa, các chủng đặc biệt có thể có lợi cho sự khởi đầu của một tình trạng viêm mức độ thấp và theo sau là rối loạn chuyển hóa liên quan béo phì [42, 43]. 20 Luoto /Collado /Salminen /Isolauri

5 Hình 2. Những cơ chế gợi ý cho mối liên quan giữa vi sinh đường ruột và béo phì. Vi sinh đường ruột có thể điều chỉnh dự trữ năng lượng trước hết là bằng cách tăng quá trình lên men của polysaccharides không tiêu hóa được trong khẩu phần ăn, bằng cách tăng hấp thụ monosaccharide, bằng cách sản xuất SCFAs và bằng cách tăng quá trình sinh mỡ (lipogenesis) ở gan. Một cơ chế khác được đề xuất là sự ngăn chận yếu tố tạo mỡ do đói gây ra (Fasting-induced adipocyte factor, FIAF) trong ruột, do đó làm tăng hoạt động lipoprotein lipase (LPL) trong tế bào mỡ. Thứ ba, sự ức chế oxy hóa acid béo phụ thuộc adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) có thể đóng góp vào sự phát triển thừa cân. Chế độ ăn nhiều mỡ làm thay đổi thành phần vi sinh đường ruột theo một cách phức tạp. Hiện tượng này có liên quan đến tăng tính thấm màng ruột, dẫn đến nồng độ LPS trong huyết tương cao hơn, ví dụ: nhiễm nội độc tố máu do chuyển hóa dẫn đến rối loạn chuyển hóa do viêm mức độ thấp đưa đến, chẳng hạn như kháng insulin, đái tháo đường, béo phì, thoái hóa mỡ, stress oxy hóa và xâm nhập đại thực bào mô mỡ. Chiết xuất năng lượng từ thức ăn không được tiêu hóa hấp thu của monosaccharides và SCFAs Tăng sinh mỡ trong gan biểu hiện FIAF Vi khuẩn gây béo phì hoạt động LPL trong tích lũy mỡ hoạt động AMPK oxy hóa axit béo chuyển hóa a xít béo và dự trữ năng lượng như chất béo nhiễm nội độc tố máu do chuyển hóa LPS Viêm Cytkines gây viêm nhạy cảm insulin Những cơ chế tiềm năng liên kết với vi sinh đường ruột Ảnh hưởng lên béo phì Một vài cơ chế đã được đề xuất để liên kết các vi sinh với béo phì (Hình 2). Rối loạn hệ vi sinh (Dysbiosis), sự nhiễu loạn thành phần hệ vi sinh đường ruột, có thể thúc đẩy sự hấp thụ monosaccharide ở ruột và khai thác năng lượng từ các thành phần thực phẩm không thể tiêu hóa (chủ yếu là carbohydrate) thông qua sản xuất axit béo chuỗi ngắn (SCFA) và tạo mỡ de novo ở gan [41, 44, 45]. Hơn nữa, rối loạn hệ vi sinh này có thể làm tăng axit béo lưu trữ trong các tế bào mỡ bằng cách ức chế các yếu tố mỡ do nhịn đói gây ra ở ruột, do đó làm tăng hoạt tính men lipase lipoprotein [41]. Một cơ chế khác được dự kiến là liên kết thành phần hệ vi sinh đường ruột cân bằng để bảo vệ chống lại bệnh béo phì do chế độ ăn uống gây ra có thể là, trước tiên, ức chế kích hoạt men protein kinase phụ thuộc năng lượng tế bào [46] và, thứ hai, mối liên hệ giữa các phân tử tín hiệu SCFA, kích hoạt thụ thể G-protein và dự trữ năng lượng [47]. Vai trò của vi sinh đường ruột trong viêm mức độ thấp liên quan thừa cân Ngoài ra, nó càng được nhận ra rằng béo phì là đặc trưng của sự kích hoạt mãn tính các con đường viêm [48]. Sự tang quá mức của các cytokine tiền viêm trong các tế bào mỡ kích hoạt các đợt truyền tín hiệu khác nhau, rất nhiều trong số đó là các chất ức chế quan trọng của hoạt động insulin. Một tính năng quan trọng của viêm là sự xâm nhập các mô bị viêm bởi các tế bào miễn dịch, đặc biệt là các đại thực bào, góp phần vào việc duy trì các phản ứng viêm. Một thành phần hệ vi sinh đường ruột khác thường có thể gây ra tình trạng viêm mức độ thấp, nhiễm nội độc tố chuyển hóa", bằng cách làm cho vật chủ chịu tiếp xúc hệ thống với các lipopolysaccharide (LPS), một glycolipid lớn có nguồn gốc từ màng ngoài của vi khuẩn Gram âm [49]. LPS được biết đến là một yếu tố kích hoạt mạnh đối với các phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh và liên kết nhân quả với béo phì, kháng insulin và tổng hợp de novo của triglycerides. Khi kết hợp với TLR-4 và các đồng thụ thể của nó, LPSs tạo nên một chuỗi các phản ứng cuối cùng dẫn đến sự giải phóng các phân tử tiền viêm can thiệp vào điều hòa glucose và chuyển hóa insulin. Những con đường truyền tín hiệu viêm này liên quan đến kháng insulin về mặt nguyên nhân, đó là một điều Gut Microbiota and Obesity in Children 21

6 điều kiện tiên quyết cho nhiều bệnh lý liên quan đến thừa cân, bao gồm cả bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu, và thuận lợi cho sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ dẫn đến viêm gan nhiễm mỡ, và thúc đẩy sự phát triển vỡ các mảng bám xơ vữa động mạch [50]. Điều thú vị, các axit béo trong khẩu phần, mà mức độ lưu hành của chúng trong tuần hoàn thường tăng trong bệnh béo phì, gây kháng insulin thông qua tín hiệu TLR-4, sự liên kết hệ thống miễn dịch bẩm sinh này với kháng insulin cũng đáp ứng với những thay đổi trong môi trường dinh dưỡng và phản ánh sự tương tác phức tạp giữa chế độ ăn uống, vi sinh và sự chuyển hóa ở vật chủ [51]. Bằng chứng thực nghiệm Những nghiên cứu thực nghiệm tiên phong đã cung cấp bằng chứng của hệ vi sinh đường ruột thuận lợi cho việc khai thác năng lượng từ thức ăn ăn vào và lưu trữ của nó trong mô mỡ vật chủ [41, 46, 52, 53]. Tính chất có thể chuyển nhượng của kiểu hình béo phì đã được chứng minh bởi sự hình thành tập đoàn các con chuột không mang mầm bệnh đối với vi sinh béo phì, dẫn đến một sự gia tăng lớn hơn đáng kể trong tổng lượng chất béo cơ thể so với sự hình thành tập đoàn chuột không mang mầm bệnh đối với vi sinh nạc [54]. Hơn nữa, một mối tương quan tích cực hóa của tình trạng viêm ở những con chuột béo phì đã được chứng minh [49]. Báo cáo gần đây cũng cho thấy sự hiện diện của vi khuẩn Akkermansia muciniphila tương quan nghịch với trọng lượng cơ thể, đã phục hồi lớp chất nhầy ở chuột ăn chế độ ăn giàu chất béo và hơn nữa, giảm khối lượng mỡ và nồng độ LPS, do đó cải thiện dữ liệu liên quan chuyển hóa [55]. Bằng chứng lâm sàng Những ấn phẩm nói trên đã được theo sau bởi các mô tả về sự thay đổi trong hệ vi sinh đường ruột ở người béo phì so với người cân nặng bình thường [53, 55]. Những nghiên cứu này đã báo cáo giảm lượng vi khuẩn thuộc họ Bacteroidetes ở người béo phì, cũng như làm giàu thêm các gien tham gia vào quá trình chuyển hóa carbohydrate và lipid của các vi sinh ở vật chủ béo phì [56]. Như vậy đến nay, một sự phong phú tương đối của các loại vi khuẩn đường ruột ở người béo phì và người nạc, ở người lớn và trẻ em, đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu, mặc dù kết quả đã không dẫn đến cùng một kết luận (được tổng quan bởi Angelakis và cộng sự [57]). Tuy nhiên, trong ánh sáng của những phát hiện gần đây nhất, những thay đổi nhỏ hơn Các nghiên cứu thử nghiệm ban đầu đã chứng minh rằng hê khuẩn đường ruột giúp tách năng lượng từ thực phẩm ăn vào và lưu trữ vào trong mô mỡ của ký chủ. trong cộng đồng vi sinh đường ruột, chứ không phải là những thay đổi xuất hiện ở mức độ họ vi sinh rộng rãi, có thể tham gia vào sự phát triển thừa cân. Như một sự liên tục, những thay đổi chế độ ăn uống cũng như một chương trình luyện tập để giảm cân đã được chứng minh làm thay đổi thành phần và hoạt động của hệ vi sinh đường ruột [58-60]. Đáng chú ý rằng trong nghiên cứu nói trên của Santacruz và cộng sự [59], đáp ứng của thanh thiếu niên thừa cân với một chương trình giảm cân do ăn kiêng và luyện tập được cho thấy là phụ thuộc vào hệ vi sinh đường ruột phổ biến trước khi điều trị. Tương tự như vậy, thành phần ban đầu của hệ vi sinh đường ruột được cho là một công cụ đóng góp vào nghiên cứu của Walker và cộng sự [60], ở đó một sự gia tăng đáng kể trong sự phong phú tương đối của các họ Ruminococcus bromii và Eubacterium rectale đã được chứng minh là kết quả của một chế độ ăn giàu tinh bột kháng. Trên cơ sở dữ liệu này, có thể hiểu rằng việc sửa đổi hệ vi sinh đường ruột bằng những cách can thiệp chuyên biệt ở chế độ ăn uống hoặc dùng thuốc có thể ảnh hưởng thuận lợi đến chuyển hóa ở vật chủ. Probiotics, các vi sinh sống mà khi dùng số lượng đủ sẽ mang lại lợi ích sức khỏe trên vật chủ, đã được chứng minh là gây ảnh hưởng đến chức năng hàng rào niêm mạc ruột và sự tương tác giữa vật chủ và vi khuẩn. Một số trong các chức năng này có thể liên quan đến sự phát triển thừa cân và do đó có thể dùng như là mục tiêu của cả công tác phòng ngừa và điều trị. Sự đóng góp của vi khuẩn chuyên biệt đường ruột cùng với các biện pháp can thiệp trong lối sống để duy trì trạng thái cân bằng vi sinh đã được nghiên cứu trong một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiền cứu, với các yếu tố đánh dấu chuyển hóa hoặc các yếu tố nguy cơ tim mạch khác nhau xem như là những kết quả. Các bằng chứng về tác động trực tiếp của sự điều hòa hệ vi sinh đường ruột lên phát triển cân nặng, tuy nhiên, cho đến nay rất ít. Kadooka và cộng sự [61] đã dùng probiotic Lactobacillus gasseri SBT2055 (LG2055) cho các đối tượng thừa cân và đã nhận thấy sự can thiệp này có tác dụng làm giảm đáng kể mô mỡ ở bụng, cân nặng cơ thể cũng như các chỉ số đo lường khác nhau phản ánh tình trạng béo phì. Một vài nghiên cứu cũng đã cung cấp bằng chứng lâm sàng về tác dụng có lợi của prebiotics trong quản lý cân nặng, được tổng quan lại bởi Delzenne và cộng sự [62]. Tương tự như vậy, vai trò tích cực của một thành phần hệ vi sinh đường ruột khác thường trong sinh bệnh học của béo phì và viêm mức độ thấp có thể là một lời giải thích giả định thêm cho việc giảm cân nhanh chóng, giảm béo phì và đặc biệt là cải thiện đáng kể quá trình chuyển hóa glucose sau phẫu thuật giảm béo [63, 64]. Gần đây, thử nghiệm cấy vi sinh phân đã thu hút sự quan 22 Luoto /Collado /Salminen /Isolauri

7 tâm khoa học lớn trong việc điều trị không chỉ cho nhiễm kích thích, mà còn cho bệnh béo phì [65]. Một nghiên cứu lâm sàng gần đây cho thấy, sự chuyển đổi vi sinh đường ruột từ những người nạc đã làm tăng độ nhạy cảm insulin cho những người có hội chứng chuyển hóa [66]. Khi cấy vi khuẩn đường ruột của người không béo phì vào ruột của người bị hội chứng chuyển hóa sẽ giúp làm tăng độ nhạy của cơ thể với insulin. Suy nghĩ hiện thời về tương tác chức năng giữa vi sinh đường ruột và sự phát triển bệnh béo phì ở trẻ em Cách tiếp cận truyền thống trong việc ngăn ngừa tăng cân và béo phì đã làm thay đổi những thói quen lối sống của một cá nhân hoặc một nhóm người béo phì hoặc có vẻ có nguy cơ trở nên béo phì. Những kết quả tích cực đã được mô tả trong các tài liệu [67], nhưng xem xét mức độ mà béo phì đang trở thành phổ biến hơn, cách tiếp cận này không hiệu quả. Có một nhu cầu phải hành động trước sự xuất hiện của bất kỳ dấu hiệu nào của béo phì. Để ngăn chặn vòng luẩn quẩn này, sự can thiệp sớm được kêu gọi [2,3]. Cái nhìn sâu sắc thú vị nhất cho đến nay là những điều kiện sống trong giai đoạn sớm xác định nguy cơ phát triển bệnh tật trong cuộc sống sau này, đó là "hiệu quả lập trình. Lý thuyết lập trình dự kiến cho sức khỏe được xác định bởi các sự kiện trong cuộc sống ban đầu ở tử cung và trong giai đoạn nhũ nhi sớm, qua đó mà môi trường dinh dưỡng vĩnh viễn làm thay đổi cấu trúc của cơ thể, sinh lý và chuyển hóa và dẫn đến bệnh tật trong cuộc sống trưởng thành [68]. Lập trình phát triển này được thúc đẩy bởi các yếu tố dinh dưỡng, nội tiết và chuyển hóa, cũng như thành phần các vi sinh, được tạo nên bởi các bà mẹ trong những thời kỳ quan trọng khi hệ thống đàn hồi và nhạy cảm với môi trường [69]. Mẹ chuyển thông tin môi trường đến thai nhi thông qua nhau thai hoặc đến con trẻ thông qua cho con bú. Thông tin định hình này có thể bao gồm tình trạng cân nặng của người mẹ (thiếu hoặc thừa dinh dưỡng), chế độ ăn uống không cân bằng hoặc thành phần vi sinh, và thành phần sữa mẹ. Cửa sổ cơ hội ở giai đoạn chu sinh Vì vậy cho nên, thai kỳ và nhũ nhi giai đoạn sớm đối với sự hiểu biết hiện tại là những giai đoạn quan trọng thú vị nhất, và là những mục tiêu cho sự can thiệp nhằm làm giảm nguy cơ phát triển thừa cân ở các thế hệ tương lai. Sự sửa đổi hệ vi sinh đường ruột bằng probiotics sớm trong cuộc sống như vậy đã thu hút được sự quan tâm, bởi vì có một thời kỳ quan trọng trong những tháng đầu đời mà điều này đã dành một cơ hội quan trọng cho việc giáo dục miễn dịch, trong khi việc thành lập hệ vi sinh đường ruột và sự trưởng thành của hệ thống miễn dịch thì chưa hoàn thành. Sự hình thành khu trú vi sinh ban đầu của đường tiêu hóa, liên kết với các yếu tố lối sống, có thể là công cụ đóng góp đối với sự phát triển cân nặng của trẻ nhũ nhi, trẻ sơ sinh do đó tạo thành một trong những quần thể có nhiều khả năng được hưởng lợi từ việc sử dụng probiotics. Theo quan điểm của các hiện tượng nêu trên cho rằng, việc giáo dục miễn dịch cho trẻ nhũ nhi có thể đã bắt đầu trong tử cung [40], việc sử dụng probiotics trong quá trình mang thai cũng đang được xem xét theo quan điểm tác động tích cực của một số chủng vi sinh trên một số điều kiện lâm sàng của cả phụ nữ mang thai và trẻ em. Ở phụ nữ mang thai thừa cân và béo phì, một vòng luẩn quẩn giữa các thế hệ của sự phát triển chuyển hóa không thuận lợi có thể được tạo ra nếu hệ vi sinh đường ruột khác thường liên quan với thừa cân hoặc tăng cân quá mức trong thai kỳ được chuyển giao đến trẻ nhũ nhi. Bằng chứng lâm sàng của các tác động lên bà mẹ Tình trạng dinh dưỡng lên sự phát triển vi sinh ở trẻ nhũ nhi Mối liên hệ giữa tình trạng dinh dưỡng của bà mẹ và thành phần vi sinh đường ruột trong thai kỳ đã được báo cáo bởi các nhóm dưới giám sát của Collado [70] và Santacruz [59]. Điều thú vị là cả hai nghiên cứu này đều ủng hộ quan điểm nhiều hơn và Staphylococcus aureus ít hơn có thể cung cấp sự bảo vệ chống lại phát triển thừa cân ở mẹ. Ngoài ra, thành phần vi sinh trong phân trẻ nhũ nhi đã được chứng minh có liên quan đến cân nặng của mẹ và tăng cân trong thai kỳ [71]. Mẹ tăng cân quá mức và BMI cao hơn trong thai kỳ trong dân số nghiên cứu thì có liên quan đến vấn đề giảm Clostridium và Staphylococcus. Vai trò công cụ của sự kích thích vi sinh trong thai kỳ đối với việc lập trình chuyển hóa sau này của con cháu có thể cũng phần nào giải thích những phát hiện trong nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu lớn, ở nghiên cứu này, hầu hết các mối liên hệ giữa việc tăng cân của người mẹ thừa cân béo phì trong thai kỳ và chỉ số BMI ở con cháu sau này đã chứng minh thuộc về cơ chế trong tử cung, khác hơn là những đặc điểm cùng gia đình (di truyền và môi trường sớm) [72 ]. Trong một nghiên cứu tiến cứu theo chiều dọc lớn, một sự kết hợp của độ phơi nhiễm sớm bao gồm kiểu sinh, BMI tiền thai kỳ của mẹ và kháng sinh ở giai đoạn nhũ nhi, đã cho thấy ảnh hưởng đến nguy cơ thừa cân ở trẻ em sau này [73]. Bằng chứng lâm sàng từ nghiên cứu Probiotic Chúng tôi đã thể hiện trong một nghiên cứu đối chứng giả dược lâm sàng, đó là sự kết hợp dùng probiotic chu sinh, đạt được sự cải thiện ổn định nồng độ glucose huyết tương và độ nhạy cãm insulin ở phụ nữ khỏe mạnh về mặt chuyển hóa trong suốt thai kỳ và 12 tháng sau sinh, khi đó một chế Gut Microbiota and Obesity in Children 23

8 độ ăn uống có lợi thế đã được kết hợp với probiotics [74]. Hơn nữa, các tác dụng có lợi đã được hiển thị để mở rộng đến trẻ sơ sinh và trẻ nhũ nhi. Điều thú vị là, tư vấn dinh dưỡng và sự can thiệp của probiotic đã được chứng minh là có tác dụng rõ rệt trên bệnh đái tháo đường thai kỳ, probiotics làm giảm nguy cơ bệnh, trong khi tư vấn chế độ ăn uống làm giảm nguy cơ phát triển quá mức của thai nhi đi kèm với bệnh [75]. Cùng một nghiên cứu can thiệp này đã cung cấp bằng chứng lâm sàng cho rằng, tiêu thụ probiotic làm giảm nguy cơ béo phì trung tâm (béo bụng) ở các bà mẹ trong thời kỳ hậu sản 6 tháng [76]. Xét rằng khu trú Bifidobacterial ở giai đoạn sớm có thể có tác động sâu rộng đến sự phát triển cân nặng trẻ nhũ nhi, điều cần lưu ý là sự tiêu thụ LGG của mẹ trong một nghiên cứu probiotic khác: kiểm soát giả dược, mù đôi trước và sau khi sinh, đã gây ra những thay đổi đặc biệt trong việc chuyển đổi và khu trú vi sinh ban đầu của Bifidobacteria so với với giả dược [77]. Vấn đề trong nghiên cứu này, các trẻ nhũ nhi có mẹ nhận probiotics đã cho thấy một sự gia tăng ở tính đa dạng của vi sinh Bifidobacterial, một tỷ lệ cao hơn của Bifidobacterium breve và một tỷ lệ thấp hơn của Bifidobacterium adolescentis trong năm đầu đời so với nhóm dùng giả dược. Hơn nữa, trong cùng nghiên cứu đoàn hệ này, sự khác nhau ở thành phần hệ vi sinh đường ruột giai đoạn sớm đã được hiển thị để dự đoán thừa cân ở trẻ em trong giai đoạn đầu đời, những trẻ em này trở nên thừa cân khi đến 7 tuổi đã có nồng độ Bifidobacteria thấp hơn và nồng độ S. aureus cao hơn vào lúc 6 và 12 tháng tuổi so với những trẻ vẫn còn cân nặng bình thường [36]. Cùng với sự quan sát này là một phát hiện trong đó can thiệp probiotic chu sinh với LGG đã làm thay đổi sự tăng cân quá mức đặc biệt là ở trẻ em, những trẻ sau đó trở nên thừa cân trong năm đầu đời, tác động này được rõ rệt nhất ở 4 tuổi [78]. Kết luận Nó được nhận định rằng rối loạn hệ vi sinh (dysbiosis) có thể là một yếu tố then chốt và thiếu kết nối trong cuộc chiến chống lại dịch béo phì. Tuy nhiên, trước khi từ ngữ dysbiosis có thể được đặc trưng, thành phần của một hệ vi sinh bình thường'' khỏe mạnh phải được xác định trong việc đánh giá sự phát triển thành phần của hệ vi sinh đường ruột ở trẻ nhũ nhi khỏe mạnh bú sữa mẹ là những trẻ vẫn còn cân nặng bình thường và khỏe mạnh lâu dài. Trên cơ sở các số liệu trình bày trong báo cáo này, các chiến lược cụ thể để sửa đổi hệ vi sinh đường ruột để tăng cường Bifidobacteria trong giai đoạn nhũ nhi và trẻ em có thể vì vậy mà nổi lên như là một biện pháp để giảm tỷ lệ phát triển thừa cân, và như một hệ quả tất yếu, hạn chế dịch bệnh của lối sống phương Tây. Những nghiên cứu cơ học hơn nữa, đặc biệt là ở người, thì cần thiết để hiểu rõ hơn cách thức mà hệ vi sinh đường ruột có thể tương tác với các đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong bối cảnh của bệnh béo phì và các rối loạn liên quan đến béo phì. Hơn nữa, thai kỳ và trẻ nhũ nhi giai đoạn sớm đối với sự hiểu biết hiện tại là các giai đoạn quan trọng thú vị nhất, và là mục tiêu cho sự can thiệp nhằm làm giảm nguy cơ phát triển thừa cân ở các thế hệ tương lai. Nói cách khác, bằng cách ảnh hưởng đến môi trường dinh dưỡng và vi sinh của người mẹ và thai nhi hiện tại của mình, sức khỏe của thế hệ tiếp theo có thể được sửa đổi. References 1 Branca F, Nikogosian H, Lobstein T (eds): The Challenge of Obesity in the WHO European Region and the Strategies for Response. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, Monasta L, Batty GD, Macaluso A, et al: Interventions for the prevention of overweight and obesity in preschool children: a systematic review of randomised controlled trials. Obes Rev 2011; 12:e107 e Monasta L, Batty GD, Cattaneo A, et al: Early-life determinants of overweight and obesity: a review of systematic reviews. Obes Rev 2010; 11: Ley RE, Hamady M, Lozupone C, et al: Evolution of mammals and their gut microbes. Science 2008; 320: Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al: Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011; 334: Kelly P: Nutrition, intestinal defence and the microbiome. Proc Nutr Soc 2010; 69: Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, et al: Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature 2011; 474: Brandtzaeg P: Development and basic mechanisms of human gut immunity. Nutr Rev 1998; 56:S5 S8. 9 Hooper LV, Gordon JI: Commensal hostbacterial relationships in the gut. Science 2001; 292: Jost T, Lacroix C, Braegger CP, Chassard C: New insights in gut microbiota establishment in healthy breast fed neonates. PLoS One 2012; 7:e Kurokawa K, Itoh T, Kuwahara T, et al: Comparative metagenomics revealed commonly enriched gene sets in human gut microbiomes. DNA Res 2007; 14: Luoto /Collado /Salminen /Isolauri

9 12 O Toole PW, Claesson MJ: Gut microbiota: changes throughout the lifespan from infancy to elderly. Int Dairy J 2010; 20: Mackie RI, Sghir A, Gaskins HR: Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr 1999; 69: 1035S 1045S. 14 Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, et al: Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol 2007; 5:e Koenig JE, Spor A, Scalfone N, et al: Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108(suppl 1): Satokari R, Grönroos T, Laitinen K, et al: Bifidobacterium and Lactobacillus DNA in the human placenta. Lett Appl Microbiol 2009; 48: Perez PF, Doré J, Leclerc M, et al: Bacterial imprinting of the neonatal immune system: lessons from maternal cells? Pediatrics 2007; 119:e724 e Jiménez E, Fernández L, Marín ML, et al: Isolation of commensal bacteria from umbilical cord blood of healthy neonates born by cesarean section. Curr Microbiol 2005; 51: Rautava S, Collado MC, Salminen S, Isolauri E: Probiotics modulate host-microbe interaction in the placenta and fetal gut: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neonatology 2012; 102: Jiménez E, Marín ML, Martín R, et al: Is meconium from healthy newborns actually sterile? Res Microbiol 2008; 159: Mshvildadze M, Neu J, Shuster J, et al: Intestinal microbial ecology in premature infants assessed with non-culture-based techniques. J Pediatr 2010; 156: Gueimonde M, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E: Breast-milk: a source of bifidobacteria for infant gut development and maturation? Neonatology 2007; 92: Jost T, Lacroix C, Braegger C, Chassard C: Assessment of bacterial diversity in breast milk using culture-dependent and cultureindependent approaches. Br J Nutr 2013, E- pub ahead of print. 24 Favier CF, Vaughan EE, De Vos WM, Akkermans AD: Molecular monitoring of succession of bacterial communities in human neonates. Appl Environ Microbiol 2002; 68: Roger LC, Costabile A, Holland DT, et al: Examination of faecal Bifidobacterium populations in breast- and formula-fed infants during the first 18 months of life. Microbiology 2010; 156: Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, et al: The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am J Clin Nutr 2012; 96: Malamitsi-Puchner A, Protonotariou E, Boutsikou T, et al: The influence of the mode of delivery on circulating cytokine concentrations in the perinatal period. Early Hum Dev 2005; 81: Collado MC, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E: Maternal weight and excessive weight gain during pregnancy modify the immunomodulatory potential of breast milk. Pediatr Res 2012; 72: Rescigno M, Urbano M, Valzasina B, et al: Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria. Nat Immunol 2001; 2: Donnet-Hughes A, Perez PF, Doré J, et al: Potential role of the intestinal microbiota of the mother in neonatal immune education. Proc Nutr Soc 2010; 69: Riskin A, Almog M, Peri R, et al: Changes in immunomodulatory constituents of human milk in response to active infection in the nursing infant. Pediatr Res 2012; 71: Kalliomäki M, Kirjavainen P, Eerola E, et al: Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Collado MC, Donat E, Ribes-Koninckx C, et al: Specific duodenal and faecal bacterial groups associated with paediatric coeliac disease. J Clin Pathol 2009; 62: Mai V, Young CM, Ukhanova M, et al: Fecal microbiota in premature infants prior to necrotizing enterocolitis. PLoS One 2011; 6:e Mai V, Torrazza RM, Ukhanova M, et al: Distortions in development of intestinal microbiota associated with late onset sepsis in preterm infants. PLoS One 2013; 8:e Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E: Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr 2008; 87: Neu J, Rushing J: Cesarean versus vaginal delivery: long-term infant outcomes and the hygiene hypothesis. Clin Perinatol 2011; 38: Goldani HA, Bettiol H, Barbieri MA, et al: Cesarean delivery is associated with an increased risk of obesity in adulthood in a Brazilian birth cohort study. Am J Clin Nutr 2011; 93: Barros FC, Matijasevich A, Hallal PC, et al: Cesarean section and risk of obesity in childhood, adolescence, and early adulthood: evidence from 3 Brazilian birth cohorts. Am J Clin Nutr 2012; 95: Rautava S, Luoto R, Salminen S, Isolauri E: Microbial contact during pregnancy, intestinal colonization and human disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9: Bäckhed F, Ding H, Wang T, et al: The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al: Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007; 56: Membrez M, Blancher F, Jaquet M, et al: Gut microbiota modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice. FASEB J 2008; 22: Schwiertz A, Taras D, Schäfer S, et al: Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Epidemiology 2009; 18: Velagapudi VR, Hezaveh R, Reigstad CS, et al: The gut microbiota modulates host energy and lipid metabolism in mice. J Lipid Res 2010; 51: Bäckhed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon JI: Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: Samuel BS, Shaito A, Motoike T, et al: Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: Hotamisligil GS: Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006; 444: Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al: Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007; 56: Saltiel AR, Kahn CR: Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature 2001; 414: Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, et al: TLR4 links innate immunity and fatty acid induced insulin resistance. J Clin Invest 2006; 116: Ley RE, Bäckhed F, Turnbaugh P, et al: Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI: Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al: An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: Everard A, Belzer C, Geurts L, et al: Crosstalk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al: A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009; 457: Angelakis E, Armougom F, Million M, Raoult D: The relationship between gut microbiota and weight gain in humans. Future Microbiol 2012; 7: Ley RE: Obesity and the human microbiome. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: Santacruz A, Collado MC, García-Valdés L, et al: Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br J Nutr 2010; 104: Gut Microbiota and Obesity in Children 25

10 60 Walker AW, Ince J, Duncan SH, et al: Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J 2011; 5: Kadooka Y, Sato M, Imaizumi K, et al: Regulation of abdominal adiposity by probiotics ( Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr 2010; 64: Delzenne NM, Neyrinck AM, Cani PD: Gut microbiota and metabolic disorders: how prebiotic can work? Br J Nutr 2013; 109(suppl 2):S81 S Liou AP, Paziuk M, Luevano JM Jr, et al: Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci Transl Med 2013; 5: 178ra Kong LC, Tap J, Aron-Wisnewsky J, et al: Gut microbiota after gastric bypass in human obesity: increased richness and associations of bacterial genera with adipose tissue genes. Am J Clin Nutr 2013; 98: Borody TJ, Paramsothy S, Agrawal G: Fecal microbiota transplantation: indications, methods, evidence, and future directions. Curr Gastroenterol Rep 2013; 15: Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al: Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012; 143: Chan RS, Woo J: Prevention of overweight and obesity: how effective is the current public health approach. Int J Environ Res Public Health 2010; 7: Barker DJ: The origins of the developmental origins theory. J Intern Med 2007; 261: Kaplan JL, Shi HN, Walker WA: The role of microbes in developmental immunologic programming. Pediatr Res 2011; 69: Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S: Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr 2008; 88: Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S: Effect of mother s weight on infant s microbiota acquisition, composition, and activity during early infancy: a prospective follow-up study initiated in early pregnancy. Am J Clin Nutr 2010; 92: Lawlor DA, Lichtenstein P, Fraser A, Långström N: Does maternal weight gain in pregnancy have long-term effects on offspring adiposity? A sibling study in a prospective cohort of 146,894 men from 136,050 families. Am J Clin Nutr 2011; 94: Ajslev TA, Andersen CS, Gamborg M, et al: Childhood overweight after establishment of the gut microbiota: the role of delivery mode, pre-pregnancy weight and early administration of antibiotics. Int J Obes (Lond) 2011; 35: Laitinen K, Poussa T, Isolauri E, et al: Probiotics and dietary counselling contribute to glucose regulation during and after pregnancy: a randomised controlled trial. Br J Nutr 2009; 101: Luoto R, Laitinen K, Nermes M, Isolauri E: Impact of maternal probiotic-supplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a doubleblind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2010; 103: Ilmonen J, Isolauri E, Poussa T, Laitinen K: Impact of dietary counselling and probiotic intervention on maternal anthropometric measurements during and after pregnancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin Nutr 2011; 30: Gueimonde M, Sakata S, Kalliomäki M, et al: Effect of maternal consumption of Lactobacillus GG on transfer and establishment of fecal bifidobacterial microbiota in neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: Luoto R, Kalliomäki M, Laitinen K, Isolauri E: The impact of perinatal probiotic intervention on the development of overweight and obesity: follow-up study from birth to 10 years. Int J Obes (Lond) 2010; 34: Luoto /Collado /Salminen /Isolauri